专利名称：黄体酮制剂组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体地，涉及一种溶出度高的黄体酮制剂组合物及其制备 方法。
背景技术：
黄体酮(英文名称为progesterone，化学名称为孕留_4_烯_3、20_ 二酮)是天然 孕激素，具有孕激素的一般作用，广泛用于治疗先兆性流产、习惯性流产、人工授精、不孕、 经前期紧张综合症、无排卵型功血、无排卵型闭经、子宫内膜过度增生、子宫内膜腺癌、子宫 内膜异位症和更年期综合症等孕激素或黄体功能不足所致的疾病或症状。黄体酮易溶于非极性溶剂，在水中几乎不溶。现有的黄体酮制剂有片剂和胶囊，但 因口服后在胃中吸收极差，且易被肝脏迅速代谢而失活，在临床上基本无法使用，所以，临 床上以使用油性注射剂为主。但是，因为油性注射液不易被吸收，注射后易引起注射液淤积 于局部肌肉，形成肿块，无形中加重了患者的痛苦。专利号为US4196188的美国专利提出了一种黄体酮口服胶丸(简称UTR0GESTAN)， 可以代替上述注射剂，比上述黄体酮制剂的生物利用度高，我国市场上也有类似剂型的黄 体酮口服胶丸。上述胶丸中的黄体酮微粉是悬浮在油溶液中的，患者每天需服用200mg的 黄体酮口服胶丸，才能起到有效的治疗作用，其中不能被患者吸收的多余黄体酮主要由肝 脏代谢，对肝脏的损害较大；同时，代谢产物在患者体内易产生许多不良反应，所以，这种口 服胶丸在临床应用上仍然受到一定限制。在实现本发明过程中，发明人发现上述含有黄体酮的药物至少存在如下问题(1)服用剂量大对于专利号为US4196188的黄体酮口服胶丸，患者每天需服用 200mg的黄体酮口服胶丸才能起到有效的治疗作用，服用剂量较大；而不能被患者吸收的 黄体酮则通过肝脏迅速代谢而失活；(2)溶出度低现有的片剂和胶囊型的黄体酮制剂口服后在患者肠胃中的吸收极 差；(3)生物利用度低现有的黄体酮制剂在患者体内的溶出度低，影响吸收，患者每 天需服用的200mg的黄体酮口服胶丸，仅相当注射液的20mg，其余不能被患者吸收的黄体 酮通过肝脏迅速代谢而失活，可见上述黄体酮制剂或黄体酮口服胶丸中黄体酮的利用率较 低；(4)不良反应多上述黄体酮制剂或黄体酮口服胶丸中不能被患者吸收的多余黄 体酮通过肝脏迅速代谢，对肝脏损害较大。药物不良反应主要表现为头晕和乳胀，头晕发生 率均为10. 3 %，乳胀发生率为17. 2%。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中服用剂量大、溶出度低、生物利用度低和不良反 应多的缺陷，提出一种溶出度高的黄体酮制剂组合物及其制备方法，以实现服用剂量小、溶出度高、生物利用度高和不良反应少。为实现上述目的，本发明提供一种黄体酮制剂组合物，由内含具有药理活性组份 的液体增溶剂内容物和外包裹材料组成，其特征在于内含具有药理活性组份的液体增溶 剂内容物是由黄体酮及辅料制成的黄体酮油溶液；所述辅料为非极性溶剂和增溶剂，所述 非极性溶剂为植物油或/和动物油，所述增溶剂为卵磷脂或/和蜂蜡；以每1000粒制剂组合物计，含黄体酮2_30g，增溶剂为0_180g，非极性溶剂为 75-1000g。优选以每1000粒制剂组合物计，含黄体酮5_20g，增溶剂为0_100g，非极性溶剂 为 80-800g。优选以每1000粒制剂组合物计，含有黄体酮5g，增溶剂为0_50g，非极性溶剂为 80-200g。优选以每1000粒制剂组合物计，含有黄体酮10g，增溶剂为0_80g，非极性溶剂为 100-500g。优选每1000粒制剂组合物计，含有黄体酮20g，增溶剂为0-100g，非极性溶剂为 400-800g。所述植物油为植物油为花生油、大豆油、菜籽油、玉米油、橄榄油、葵花籽油、芝麻 油、亚麻籽油、棉籽油、米糠油、椰子油、油茶籽油、低芥酸菜籽油、花椒油、辣椒油等中的一 种或几种。所述动物油为猪油、牛油、羊油、鸡油、鸭油等动物脂肪油中的一种或几种。所述卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。所述黄体酮微粉中90%的黄体酮微粉的粒径小于ΙΟμπι。其制剂剂型为软胶囊、液体胶囊或滴丸，其外包裹为明胶、或明胶与甘油、或其它 临床上可接受的胶囊外包裹材料。上述黄体酮制剂组合物的制备方法，包括按比例称取内容物各组分，将其混合搅 勻，得到黄体酮油溶液，将黄体酮油溶液平均填充于软胶囊或硬胶囊或滴丸中。所述混合搅勻时采用超声辅助溶解。一般情况下，增加药物的水溶性便可增加其吸收度，但对于脂溶性药物而言，脂溶 扩散是药物转运的最主要方式，脂溶性药物可以直接溶解到脂质中并通过细胞膜，所以其 转运速度主要与药物的脂溶性有关，脂溶性越大，愈易扩散，愈易被毛细血管的类脂质膜吸 收；脂溶性药物制剂的脂肪含量影响其吸收程度，黄体酮是脂溶性药物，在非极性溶剂中溶 解度较高。本发明中的黄体酮组合物，采用卵磷脂或蜂蜡与植物油或动物油作为黄体酮的 非极性溶剂，通过大量的试验证明，通过调整三者的比例，当黄体酮组合物呈现油溶液状态 时，其生物利用度更高。由于含有用于溶解黄体酮微粉的非极性溶剂即植物油或动物油，和 用于增加黄体酮微粉的溶解度的增溶剂即卵磷脂或蜂蜡，从而可以提高本发明黄体酮组合 物中黄体酮在患者体内的溶出度和生物利用度，可以提高黄体酮在胃肠道的溶出度和在患 者体内的吸收度，从而有利于提高制剂的生物利用度，提高患者对黄体酮的吸收度和减少 肝脏代谢多余黄体酮的负担，从而可以实现服用剂量小、溶出度高、生物利用度高和不良反 应少的优点。通过实验证明，本发明胶丸溶出度高于市售产品的10倍以上，人体实验表明，本发明IOmg/粒与市售的IOOmg/粒的胶丸具有生物等效性，大大减少了用药量，同时减轻了 肝脏的代谢负担，减少了肝脏代谢产物对患者的不良危害。
具体实施例方式以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用 于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。黄体酮微粉(市售，粒径小于ΙΟμπι微粉占90%以上)大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、蜂蜡植物油(花生油、大豆油、菜籽油、玉米油、橄榄油、葵花籽油、芝麻油、亚麻籽油、 棉籽油、米糠油、椰子油、油茶籽油、低芥酸菜籽油、花椒油、辣椒油)市售动物油(猪油、牛油、羊油、鸡油、鸭油)市售本发明的基本思想每1000粒组合物计，称取具有药理活性的黄体酮2_30g，加 药用辅料卵磷脂或蜂蜡0-180g，其余为植物油或动物油或两者以上的非极性溶剂的混合物 75-1000g,再进行超声溶解，得到黄体酮油溶液，将该黄体酮油溶液平均填充于软胶囊中， 制得本发明黄体酮胶丸。在实施例中，黄体酮微粉具有药理活性，易溶于非极性溶剂，难溶 于水；植物油是非极性溶剂，用于溶解黄体酮微粉；卵磷脂或蜂蜡可以用作增溶剂或表面 活性剂，用于增加黄体酮微粒在植物油中的溶解度。实施例1称取黄体酮微粉2g、大豆卵磷脂8g和大豆油92g，将称取的黄体酮微粉、大豆卵磷 脂和大豆油混合摇勻，进行超声溶解，得到黄体酮油溶液；使用软模式胶囊制造机，将得到 的黄体酮油溶液平均填充于1000粒软胶囊中，制得黄体酮胶丸。实施例2称取黄体酮微粒5g、蜂蜡30g和菜籽油IlOg和花椒油60g，将称取的黄体酮微粒、 大豆卵磷脂和菜籽油混合摇勻，进行超声溶解，得到黄体酮油溶液；使用软模式胶囊制造 机，将得到的黄体酮油溶液平均填充于1000粒软胶囊中，制得黄体酮胶丸。实施例3称取黄体酮微粉10g、蛋黄卵磷脂IOOg和玉米油400g，将称取的黄体酮微粉、蛋黄 卵磷脂和玉米油混合摇勻，进行超声溶解，得到黄体酮油溶液；使用软模式胶囊制造机，将 得到的黄体酮油溶液平均填充于1000粒软胶囊中，制得黄体酮胶丸。实施例4称取黄体酮微粉20g、和猪油700g，将称取的黄体酮微粉、猪油混合摇勻，进行超 声溶解，得到黄体酮油溶液；使用软模式胶囊制造机，将得到的黄体酮油溶液平均填充于 1000粒软胶囊中，制得黄体酮胶丸。实施例5称取黄体酮微粉5g、蛋黄卵磷脂5g、花生油30g和葵花籽油65g，将称取的黄体酮 微粉、蛋黄卵磷脂、花生油和大豆油混合摇勻，进行超声溶解，得到黄体酮油溶液；使用软模 式胶囊制造机，将得到的黄体酮油溶液平均填充于1000粒软胶囊中，制得本黄体酮胶丸。实施例6称取黄体酮微粉2g、蜂蜡IOg和鸡油90g，将称取的黄体酮微粉、蜂蜡和葵花籽油混合摇勻，进行超声溶解，得到黄体酮油溶液；使用软模式胶囊制造机，将得到的黄体酮油 溶液平均填充于1000粒软胶囊中，制得黄体酮胶丸。实施例7称取黄体酮微粉30g、蜂蜡150g和芝麻油850g，将称取的黄体酮微粉、蜂蜡和芝麻 油混合摇勻，进行超声溶解，得到黄体酮油溶液；使用软模式胶囊制造机，将得到的黄体酮 油溶液平均填充于1000粒软胶囊中，制得黄体酮胶丸。实施例8称取黄体酮微粉4g、蜂蜡40g和牛油80g和羊油80g，将称取的黄体酮微粉、蜂蜡 和玉米油混合摇勻，进行超声溶解，得到黄体酮油溶液；使用软模式胶囊制造机，将得到的 黄体酮油溶液平均填充于1000粒软胶囊中，制得黄体酮胶丸。在上述各实施例中，花生油、大豆油、菜籽油和玉米油等植物油中的至少一种或是 猪油、牛油、羊油等动物油中的至少一种，可以用来溶解黄体酮微粉，大豆卵磷脂、蛋黄卵磷 脂或蜂蜡可以用作黄体酮微粉在上述植物油中溶解的增溶剂，也可以用来做本发明黄体酮 组合物的表面活性剂。综上所述，本发明各实施例将黄体酮微粉、卵磷脂或蜂蜡、和植物油或动物油按比 例混合摇勻，进行超声溶解，得到黄体酮油溶液，将黄体酮油溶液填充于软胶囊中，制得的 黄体酮胶丸；其中，非极性溶剂用于溶解黄体酮微粉，增溶剂用于增加黄体酮的溶解度，可 以提高黄体酮胶丸中黄体酮在患者体内的溶出度和生物利用度，以提高患者对黄体酮的吸 收度，减少肝脏代谢多余黄体酮的负担；从而可以克服现有技术中服用剂量大、溶出度低、 生物利用度低和不良反应多等缺陷，以实现服用剂量小、溶出度高、生物利用度高和不良反 应少。最后应说明的是以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明， 尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可 以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。 凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的 保护范围之内。下面通过实验对本发明的黄体酮胶丸的药物性能进行测试。市售黄体酮胶丸，商品名琪宁，生产厂家浙江爱生药业有限公司，批号20080301规格IOOmg/粒实验例1 对本发明黄体酮胶丸的稳定性进行考察将本发明上述实施例中分别制得的黄体酮胶丸裸露于光照为3500LX，温度分别为 室温、40°C和25°C，湿度分别为RH92. 5%和RH75%的条件下各10天。再与密封保存的本发 明的黄体酮胶丸分别从性状、内容物色泽、碎裂性、崩解时限、含量测定及色谱检查降解物 等方面进行对比，对比结果表明，经光照和不同温度、湿度条件下裸露的本发明的黄体酮胶 丸各性状基本稳定。另外，将本发明的黄体酮胶丸密封包装，在温度为40°C、湿度为RH75%的条件下 加速转运六个月，同时在室温条件下储藏24个月，并定期按照预设的质温标准考察指标对 样品进行观察测定，发现样品各性状基本稳定。
实验例2 将本发明的黄体酮胶丸(实施例1、2、4、5、7，每粒规格分别为ang、5mg、 20mg、5mg、30mg)在人工胃液中的溶出度与市售黄体酮胶丸在人工胃液的溶出度进行对比
考察将本发明的黄体酮胶丸与市售黄体酮胶丸分别按《中国药典2005年版二部附录 X溶出度测定法第二法》进行溶出度对比试验各量取经脱气处理的人工胃液900ml，注入 序号依次为1-6的容器内，可以通过加温的方式使人工胃液保持在37士0. 5°C ；再分别称取 本发明的黄体酮胶丸内容物和市售黄体酮胶丸(琪宁)内容物各0.5g作为供试液，精密称 定，分别注入对应的6个操作容器内，立即启动旋转容器并开始计时，转速为50转/分钟， 分别在30、60、90、120、150、180分钟时，从6个容器中各吸取20ml溶液，并立即补入等量 的空白溶液即同等性状的人工胃液，分别将吸取的溶出液经0. 45 μ m微孔滤膜过滤，再取 续滤液照紫外分光光度法测定，在Mlnm波长处测定吸收度，按黄体酮的吸收系数为540计 算，算出每次的溶出百分率。结果见下表。这里，本发明黄体酮胶丸(实施例1、2、4、5、7，每 粒规格分别为ang、5mg、20mg、5mg、30mg)中黄体酮的重量百分比为分别为1. 96%,2. 44%, 2. 78%,4. 76%,2.91%,市售黄体酮胶丸中黄体酮的重量百分比为37 %，所以，0. 5g的本 发明的黄体酮胶丸中含黄体酮分别为9. 8mg、12. 2mg, 13. 9mg、23. 8mg、14. 55mg，0. 5g的市 售黄体酮胶丸中含黄体酮185mg。表一每粒含黄体酮2mg的黄体酮胶丸各时段在人工胃液中的溶出百分率(％ )
权利要求
1.一种黄体酮制剂组合物，由内含具有药理活性组份的液体增溶剂内容物和外包裹材 料组成，其特征在于内含具有药理活性组份的液体增溶剂内容物是由黄体酮及辅料制成 的黄体酮油溶液；所述辅料为非极性溶剂和增溶剂，所述非极性溶剂为植物油或/和动物 油，所述增溶剂为卵磷脂或/和蜂蜡；以每1000粒制剂组合物计，含黄体酮2-30g，增溶剂为0-180g，非极性溶剂为 75-1000g。
2.根据权利要求1所述的黄体酮制剂组合物，其特征在于以每1000粒制剂组合物 计，含黄体酮5-20g，增溶剂为0-100g，非极性溶剂为80-800g。
3.根据按权利要求2所述的黄体酮制剂组合物，其特征在于以每1000粒制剂组合物 计，含有黄体酮5g，增溶剂为0-50g，非极性溶剂为80-200g。
4.根据权利要求2所述的黄体酮制剂组合物，其特征在于以每1000粒制剂组合物 计，含有黄体酮10g，增溶剂为0-80g，非极性溶剂为100-500g。
5.根据权利要求2所述的黄体酮制剂组合物，其特征在于以每1000粒制剂组合物 计，含有黄体酮20g，增溶剂为0-100g，非极性溶剂为400-800g。
6.根据权利要求1所述的黄体酮制剂组合物，所述植物油为花生油、大豆油、菜籽油、 玉米油、橄榄油、葵花籽油、芝麻油、亚麻籽油、棉籽油、米糠油、椰子油、油茶籽油、低芥酸菜 籽油、花椒油、辣椒油等中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的黄体酮制剂组合物，所述动物油为猪油、牛油、羊油、鸡油、鸭 油等动物脂肪油中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的黄体酮制剂组合物，所述卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
9.根据权利要求1所述的黄体酮制剂组合物，所述黄体酮微粉中90%的黄体酮微粉的 粒径小于10 μ m。
10.根据权利要求1所述的黄体酮制剂组合物，其制剂剂型为软胶囊、液体胶囊或滴 丸，其外包裹材料为明胶、或明胶与甘油、或其它临床上可接受的胶囊外包裹材料。
11.权利要求10所述黄体酮制剂组合物的制备方法，包括按比例称取内容物各组分， 将其混合搅勻，得到黄体酮油溶液，将黄体酮油溶液平均填充于软胶囊或硬胶囊或滴丸中。
12.权利要求11所述的制备方法，所述混合搅勻时采用超声辅助溶解。
全文摘要
本发明公开了“黄体酮制剂组合物及其制备方法”，属于化学药制剂领域。一种黄体酮制剂组合物，包括由黄体酮、非极性溶剂和增溶剂制成的黄体酮油溶液内容物，所述非极性溶剂为植物油或/和动物油，所述增溶剂为卵磷脂或/和蜂蜡；以每1000粒制剂组合物计，含黄体酮2-30g，增溶剂为0-180g，非极性溶剂为75-1000g。本发明所研制的这种黄体酮制剂组合物可供口服使用，其溶出度、生物利用度是市售黄体酮胶丸10倍，具有服用剂量小，生物利用度高，不良反应少等优点，可用于先兆流产和习惯性流产、人工授精、不孕、经前期紧张综合症、无排卵型功血和无排卵型闭经、内异、更年期综合症等孕激素或黄体功能不足引起的各种疾病或症状。
文档编号A61P15/06GK102091054SQ20091024969
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月14日 优先权日2009年12月14日
发明者吴海英, 邓金明 申请人:吴海英, 浙江爱生药业有限公司, 邓金明