专利名称：阿替洛尔和氨氯地平的双层片剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种包含阿替洛尔和氨氯地平的双层片剂，该片 剂有更好的稳定性，可以用于治疗高血压。
背景技术：
心血管疾病是严重影响人类健康的最重要疾病之一。高血压是最常见的心血管 病，是全球范围内的重大公共卫生问题。治疗高血压联合用药比单一药物治疗具有如下优 点(1)通过使用两种作用机制不同的药物能更容易控制血压，减少并发症；(2)两种低剂 量的药物联合应用可以避免发生副作用；C3)固定小剂量复合制剂可以改善依从性。中国专利申请公开CN1785185A(申请号200410096834. 3，
公开日2006年6月 14日)披露含有阿替洛尔和氨氯地平的新型的复方降高血压制剂，该降压制剂含有氨氯地 平、阿替洛尔，所述的氨氯地平包含苯磺酸盐、马来酸盐以及药学上可以接受的其它盐类， 或者混合物。每制剂单位含苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)0. 5 5mg，阿替洛尔在5 25mg范围内，两者的最佳含量(以氨氯地平计)比例为氨氯地平阿替洛尔=1 10。该新 型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，在最佳剂量范围内，通过多靶点协同降压作 用，不仅具有单独使用氨氯地平的同等降压效果，而且降低了氨氯地平的服用剂量2. 5 5 倍，减少了副作用，改善了患者的顺应性。另据报道，阿替洛尔和氨氯地平联合治疗其它心 血管疾病例如冠心病、心绞痛等也是有效的，例如，参见陈敏，等.氨氯地平与阿替洛尔联 合治疗冠心病心绞痛50例临床观察.衡阳医学院学报，2000年第观卷第4期。在阿替洛尔和氨氯地平合用于复方制剂中时，单位剂型中二者的剂量通常为阿替 洛尔5 25mg、氨氯地平(以碱基计，下同)0. 5 5mg，特别是例如为阿替洛尔10mg、氨氯 地平Img。中国专利申请公开CN1785185A中在实施实例部分提及将阿替洛尔和氨氯地平制 备成包含此二种活性成分的片剂或胶囊剂。然而，本发明人现已发现，上述片剂或胶囊剂经 常会出现稳定性不能满足常规药品贮藏要求的问题。克服该问题的一种有效方法是采用双 层片设计，将不同的活性成分分别压制在双层片的不同层。然而本发明人进一步发现，将阿 替洛尔和氨氯地平设计成双层片的形式又会出现新的问题，即出现一种甚至两种活性成分 溶出度不均和/或溶出度不合格的问题。因此，目前仍然需要有能克服上述稳定性和溶出度等问题的包含阿替洛尔和氨氯 地平的复方药物制剂特别是双层片剂。
发明内容
本发明目的是提供一种在稳定性和溶出性能等方面满足药用要求的包含阿替洛 尔和氨氯地平的复方药物制剂。本发明人令人惊奇地发现，将阿替洛尔和氨氯地平制备成 复方双层片剂，使两种活性成分分布于不同的层中，同时在其中之一或两个片层中加入一 定量的赋形剂或辅料，可以完全克服上述稳定性和溶出度等问题。本发明基于上述发现而得以完成。为此，本发明第一方面提供了一种双层片剂，其包括第一片层，其中包含作为活性成分的阿替洛尔，以及药学可接受的赋形剂或辅料， 和第二片层，其中包含作为活性成分的氨氯地平或其药学可接受的盐，以及药学可 接受的赋形剂或辅料。根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中每片中包含的所述阿替洛尔的 含量为5 25mg，优选5 20mg，优选5 15mg，例如约5mg、约8mg、约10mg、约12mg、约 15mg、约 20mg。根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中每片中包含的所述氨氯地平或 其药学可接受的盐的含量为0. 2 5mg(以碱基氨氯地平计，下同)，优选0. 5 5mg，优选 0. 5 4mg，优选 0. 5 3mg，优选 0. 5 2. 5mg，例如约 0. 5mg、约 0. 8mg、约 1. Omg、约 1. 2mg, 约 1. 5mg、约 2mg、约 2. 5mg、约 3mg。根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中每片中包含的所述阿替洛尔与 氨氯地平或其药学可接受的盐的含量比为10 0.5至10 2.5。在一个实施方案中二 者的含量比为约10 0.5，在另一个实施方案中二者的含量比为约10 0.8，在另一个实 施方案中二者的含量比为约10 1，在另一个实施方案中二者的含量比为约10 1.5， 在另一个实施方案中二者的含量比为约10 2，在另一个实施方案中二者的含量比为约 10 2.5。在一个优选实施方案中二者的含量比为约10 1。根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中每片中包含的所述阿替洛尔与 氨氯地平或其药学可接受的盐的含量分别为IOmg和lmg。在一个实施方案中二者的含量分 别为15mg和1. 5mg，在另一个实施方案中二者的含量分别为20mg和ang。一个特别优选的 实施方案是，两种活性成分的含量分别为IOmg和lmg。根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，所述第一片层和第二片层各自独立 地是通过选自以下的方式获得的粉末直接压片、和湿法制粒压片。在一个优选的实施方案 中，所述第一片层和第二片层是通过湿法制粒压片的方式获得的。根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中，所述第一片层和/或第二片 层中的药学可接受的赋形剂或辅料是各自独立地选自以下的一类或多类(意即，赋形剂类 型)中的一种或多种(意即，一类赋形剂中的一种具体品种，包括其不同的级别)稀释剂、 崩解剂、润滑剂和/或助流剂、任选的粘合剂。根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中所述的稀释剂为选自以下的一 种或多种磷酸氢钙、微晶纤维素、硅酸化微晶纤维素、各种形式的微晶纤维素例如微晶纤 维素PH 101和微晶纤维素PH 102、无水乳糖、水合乳糖、磷酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、甘 露醇、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、海藻糖、木糖醇、玉米淀粉、高岭土、膨润土等等，和它们的混合 物。在一个实施方案中，所述稀释剂在第一片层或第二片层中所占的重量百分数各自独立 地为5%和95%之间，优选为10%和95%之间，优选为15%和85%之间，例如为20%和 80%之间。在一个优选的实施方案中，在第一片层和/或第二片层中各自独立地包含磷酸 氢钙、微晶纤维素。在一个优选的实施方案中，在第一片层和/或第二片层中各自独立地包 含磷酸氢钙，其量占所在层重量的35 95% (w/w)，优选40 90%，优选45 85%。在一个优选的实施方案中，在第一片层和/或第二片层中各自独立地包含微晶纤维素，其量 占所在层重量的3 40 % (w/w)，优选3 30 %，优选4 25 %，优选5 25 %。在一个优 选的实施方案中，在第一片层和/或第二片层中各自独立地包含磷酸氢钙和微晶纤维素， 其中磷酸氢钙占所在层重量的35 95% (w/w)、优选40 90%、优选45 85%，微晶纤 维素占所在层重量的3 40% (w/w)、优选3 30%、优选4 25%、优选5 25%。根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中所述的崩解剂为选自以下的一 种或多种羧甲基淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、十二烷基硫酸钠 等等，和它们的混合物。在一个实施方案中，所述崩解剂在第一片层或第二片层中所占的重 量百分数各自独立地为0. 2%和10%之间，优选为0. 5%和8%之间，优选为0. 6%和8%之 间，优选为0.6%和5%之间，例如约0.5%、约0.6%、约0.8%、约1%、约1.2%、约1.5%、 约1. 8%、约2%、约3%、约4%、约5%。在一个优选的实施方案中，在第一片层和/或第 二片层中各自独立地包含羧甲基淀粉钠。在一个优选的实施方案中，在第一片层和/或第 二片层中各自独立地包含羧甲基淀粉钠，并且该羧甲基淀粉钠占其所在片层重量的0.2% 和10%之间，优选为0. 5%和8%之间，优选为0. 6%和8%之间，优选为0. 6%和5%之间， 例如约 0.5%、约 0.6%、约 0.8%、约 1%、约 1.2%、约 1.5%、约 1. 8%、约 2%、约 3%、约 4%、约5%。在一个优选的实施方案中，在第一片层包含羧甲基淀粉钠，并且该羧甲基淀粉 钠占其所在片层重量的 10%，优选2% 8%，优选2% 5%。在一个特别优选的实 施方案中，在第一片层包含羧甲基淀粉钠，并且该羧甲基淀粉钠占其所在片层重量的2 % 5 %。在一个优选的实施方案中，在第二片层包含羧甲基淀粉钠，并且该羧甲基淀粉钠占其 所在片层重量的0. 2% 10%，优选0. 2% 8%，优选0. 5% 5%，优选0.6% 3%，优 选0.6% 2%。在一个特别优选的实施方案中，在第二片层包含羧甲基淀粉钠，并且该羧 甲基淀粉钠占其所在片层重量的0. 6% 2%。根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中所述的润滑剂和/或助流剂为 选自以下的一种或多种硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、分子量 ^ 6000的聚乙二醇、滑石粉、苯甲酸钠、泊洛沙姆、二氧化硅、玉米淀粉、滑石粉、三硅酸镁 等等，和它们的混合物。在一个实施方案中，所述润滑剂和/或助流剂在第一片层或第二片 层中所占的重量百分数各自独立地为0. 10%，优选为0. 1 8%，优选为0. 1 5%， 优选为0. 2 2 %，优选为0. 3 1 %，优选为0. 3 0. 8 %。在一个优选的实施方案中， 在第一片层和/或第二片层中各自独立地包含硬脂酸镁。在一个优选的实施方案中，在第 一片层和/或第二片层中各自独立地包含硬脂酸镁，并且该硬脂酸镁占其所在片层重量的 0. 10%，优选为0. 1 8%，优选为0. 1 5%，优选为0. 2 2%，优选为0.3 1%， 优选为0. 3 0. 8 %，例如约0. 2 %、约0. 3 %、约0. 4 %、约0. 5 %、约0. 6 %、约0. 7 %、约 0. 8%、约1%、约1.2%、约1.5%、约1.8%、约2%、约3%。在一个特别优选的实施方案中， 在第一片层和/或第二片层中各自独立地包含硬脂酸镁，并且该硬脂酸镁占其所在片层重 量的 0. 3 0. 8%，例如约 0. 3%、约 0. 4%、约 0. 5%、约 0. 6%、约 0. 7%、约 0. 8%。根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中包含任选的粘合剂，所述粘合 剂为选自以下的一种或多种聚维酮k-30、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、预胶化淀 粉、玉米淀粉糊等等，和它们的混合物。在一个实施方案中，所述粘合剂在第一片层或第 二片层中所占的重量百分数各自独立地为0. 05 % 10 %，优选为0. 05 % 8 %，优选为0. 05% 5%，优选为0. 1% 2%，优选为0. 1%，例如约0. 1 %、约0. 2%、约0. 3%、 约0. 5%、约0. 8%、约1%。在一个优选的实施方案中，在第一片层和/或第二片层中的粘 合剂各自独立地为聚维酮k-30(亦可表示为PVPkJ，优选其为水溶液或醇水溶液(例如以 20 90% ν/ν乙醇水溶液配制，优选以30 80% ν/ν乙醇水溶液配制)，溶液浓度可以为 20 90% ν/ν (优选为30 80% ν/ν，优选为40 70% ν/ν，例如约40% ν/ν、约50% ν/ ν、约60% ν/ν、约70% ν/ν)，其量可以根据上述范围确定。本领域技术人员清楚，作为在湿 法制粒方法中用于制软材而使用的粘合剂，其量优选根据本领域技术普通人员的经验和实 际生产情况确定，因此在一个优选的实施方案中，所述的粘合剂是以适量的量加入的。根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其可进一步包含保护包衣，保护该 双层片剂免受光和水分影响。所述包衣是通过涂覆-成型聚合物来形成的，所述聚合物选 自纤维素衍生物和丙烯酸类聚合物。当使用纤维素衍生物时，选自羟丙基甲基纤维素、羟丙 基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和它们的混合物。当使用丙烯酸类聚合物时，非限制 性的实例是碱性丁基化异丁烯酸共聚物。使用羟丙基甲基纤维素作为包衣材料是特别优选 的。在包衣材料中，还可以任选地包含一种或多种润滑剂例如滑石粉、一种或多种增塑剂例 如吐温80、和一种或多种遮光剂例如二氧化钛。所述衣层占双层片素片重量的百分数是本 领域技术人员公知的，在一个实施方案中，衣膜增重量为素片重量的1 5% (w/w)，优选 2 — 4% (w/w)或 2 3% (w/w) ο根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中氨氯地平的药学可接受的盐包 括苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、药学上可接受的其他盐类或其混合物，优选为苯磺酸 氨氯地平。根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其包括(i)包含活性成分阿替洛尔的第一片层，其中包含
权利要求
1.一种双层片剂，其包括第一片层，其中包含作为活性成分的阿替洛尔，以及药学可接受的赋形剂或辅料，和第二片层，其中包含作为活性成分的氨氯地平或其药学可接受的盐，以及药学可接受 的赋形剂或辅料。
2.根据权利要求1的双层片剂，其中每片中包含的所述阿替洛尔的含量为5 25mg， 优选5 20mg，优选5 15mg，例如约5mg、约8mg、约10mg、约12mg、约15mg、约20mg。
3.根据权利要求1的双层片剂，其中每片中包含的所述氨氯地平或其药学可接受的盐 的含量为0. 2 5mg(以碱基氨氯地平计)，优选0. 5 5mg，优选0. 5 ％ig，优选0. 5 3mg,优选 0. 5 2. 5mg,例如约 0. 5mg、约 0. 8mg、约 1. Omg,约 1. 2mg、约 1. 5mg、约 2mg、约 2. 5mg、约 3mg。
4.根据权利要求1的双层片剂，其中每片中包含的所述阿替洛尔与氨氯地平或其药学 可接受的盐的含量比为10 0.5至10 2. 5，例如为约10 0.5、约10 0. 8、约10 1、 约 10 1.5、约 10 2、或约 10 2.5。
5.根据权利要求1至4任一项的双层片剂，其中，所述第一片层和/或第二片层中的药 学可接受的赋形剂或辅料是各自独立地选自以下的一类或多类中的一种或多种稀释剂、 崩解剂、润滑剂和/或助流剂、任选的粘合剂。
6.根据权利要求5的双层片剂，其特征在于以下一项或多项所述的稀释剂为选自以下的一种或多种磷酸氢钙、微晶纤维素、硅酸化微晶纤维素、 各种形式的微晶纤维素例如微晶纤维素PHlOl和微晶纤维素PH 102、无水乳糖、水合乳糖、 磷酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、海藻糖、木糖醇、玉米淀粉、高 岭土、膨润土等等，和它们的混合物；所述的崩解剂为选自以下的一种或多种羧甲基淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲纤维素 钠、淀粉羟基乙酸钠、十二烷基硫酸钠等等，和它们的混合物；所述的润滑剂和/或助流剂为选自以下的一种或多种硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬 脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、分子量> 6000的聚乙二醇、滑石粉、苯甲酸钠、泊洛沙姆、二氧 化硅、玉米淀粉、滑石粉、三硅酸镁等等，和它们的混合物；所述粘合剂为选自以下的一种或多种聚维酮k-30、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维 素、预胶化淀粉、玉米淀粉糊等等，和它们的混合物。
7.根据权利要求1至6任一项的双层片剂，其中氨氯地平的药学可接受的盐包括苯磺 酸氨氯地平、马来酸氨氯地平以及药学上可以接受的其它盐类，或者混合物，优选为苯磺酸 氨氯地平。
8.根据权利要求1至7任一项的双层片剂，其包括(i)包含活性成分阿替洛尔的第一片层，其中包含
9.根据权利要求1至8任一项的双层片剂，其是通过双层压片机压制而成，并且包含活 性成分阿替洛尔的所述第一片层是在压片过程中先行压制，包含活性成分氨氯地平或其药 学可接受的盐的所述第二片层随后压制，从而该双层片片在压片机冲模中时，第一片层处 于下层，第二片层处于上层。
10.制备权利要求1至9任一项所述双层片剂的方法，其为湿法制粒压片法，并且包括 以下步骤(i)将所述第一片层的活性成分、稀释剂、处方部分量或处方全量的崩解剂、处方部分 量或处方全量的润滑剂和/或助流剂混合均勻；( )将粘合剂配成溶液，对步骤(i)的混合物湿法制粒，干燥，整粒，加入处方余量的 崩解剂，加入处方余量的的润滑剂和/或助流剂，混合均勻；(i-a)将所述第二片层的活性成分、稀释剂、处方部分量或处方全量的崩解剂、处方部 分量或处方全量的润滑剂和/或助流剂混合均勻；(ii-a)将粘合剂配成溶液，对步骤(i-a)的混合物湿法制粒，干燥，整粒，加入处方余 量的崩解剂，加入处方余量的的润滑剂和/或助流剂，混合均勻；(iii)将步骤(ii)所得第一片层混合颗粒置于双层压片机的第一层加料斗中，将步骤 (ii-a)所得第二片层混合颗粒置于双层压片机的第二层加料斗中，压制双层片；和任选的(iv)对步骤(iii)所得双层片进行包衣，衣膜增重量为素片总重量的1 5%(w/w), 优选 2 4% (w/w)或 2 3% (w/w)。
全文摘要
本发明涉及一种阿替洛尔和氨氯地平的双层片剂。具体地，本发明涉及一种双层片剂，其包括第一片层，其中包含作为活性成分的阿替洛尔，以及药学可接受的赋形剂或辅料，和第二片层，其中包含作为活性成分的氨氯地平或其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂或辅料。本发明还提供了所述双层片剂的制备方法。本发明的双层片剂不但具有良好的稳定性，而且具有良好的溶出度。
文档编号A61K9/20GK102085201SQ20091025022
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月8日 优先权日2009年12月8日
发明者吴曼林, 吴涛, 吴翠栓, 营亚萍, 邱彤, 黄晶晶 申请人:北京双鹤药业股份有限公司