专利名称：多臂聚乙二醇衍生物及其与药物的结合物和凝胶的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇衍生物、其制备方法以及 其与药物分子的结合物和形成的凝胶材料。本发明还涉及包含所述新型具有不同类型活性 基团的多臂聚乙二醇衍生物及其形成的凝胶在制备药物制剂和医疗器械材料中的应用。
背景技术：
目前，聚乙二醇衍生物被广泛地用于与蛋白质、多肽以及其他治疗药物结合以延 长所述药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，PEG及其衍生物作为制 作药物制剂的载体已经在很多药品中得到了广泛的应用，而将PEG键合到药物分子的尝试 在最近十年里也得到了长足的发展，在许多批准药品中被广泛使用，如PEGasys ，它是一 种α-干扰素与聚乙二醇的结合物，表现出了更长的循环半衰期和更好的治疗效果。聚乙 二醇在人体内的代谢过程已相当清楚，是一种安全的、无副作用的合成高分子材料。在药物修饰方面，最新的研究方向是将一种靶向分子用聚乙二醇连接到药物分子 上，使得药物分子能在病灶附近富集，从而发挥最好的疗效。例如，把抗癌药物连接到单克 隆抗体上。最近，本公司的研究认为把两种不同的药用分子用聚乙二醇结合到一起，可以在 保持前述的提高药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性的同时，充分发挥两个分子的 协同作用。分子间的协同作用在中医理论中是相当重要的。当要把两个或两个以上的不同 分子用聚乙二醇连接时，需要一种具有异双官能团的聚乙二醇衍生物。目前，本公司生产多 种具有异双官能团的聚乙二醇衍生物。例如，MAL-PEG-NHS，丙烯酸-PEG-NHS，H0-PEG-C00H 等。但是，这些具有异双官能团的聚乙二醇衍生物都是直链的聚乙二醇衍生物。直链的异双官能团聚乙二醇衍生物在应有上有一定的局限性。用直链的异双官能 团聚乙二醇衍生物连接的两个分子的比例基本上是1 1。如果有一个分子需要比另一个 分子多，例如，一个分子的体内活性低，这就要求活性低的分子比活性高的分子连接多，这 对直链的异双官能团聚乙二醇衍生物就是挑战。同时，在药物承载方面，多臂聚乙二醇相比 直链聚乙二醇具有优势。直链的异双官能团聚乙二醇衍生物只能承载两个分子；而多臂聚 乙二醇具有多个端基，进而具有多个药物连接点、可以负载多个药物分子。目前，多臂聚乙 二醇广泛应用于多肽和小分子药物的PEG化修饰。但是，目前市场上的多臂聚乙二醇衍生 物都只具有同一种活性基团。如，4臂聚乙二醇丁二酸酯-NHS酯Garm-SS)。US 6046305 展示了一种通过聚合反应形成的只有一个活性基团的星型聚乙二醇衍生物。同是，这种星 型聚乙二醇衍生物的一个臂与其它臂通过非醚键，如酰胺键或酯键连接。这种连接方式上 是不同的，降低了衍生物的稳定性。本发明的目的在于克服现有技术中多臂聚乙二醇都只有单一活性基团的现状，提 供一种新型的、结构简单且稳定的具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇衍生物。这些新 型的具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇衍生物包括异双官能团多臂聚乙二醇衍生物 以及异三官能团多臂聚乙二醇衍生物。同时，本发明提供这些新型的具有不同类型活性基 团的多臂聚乙二醇衍生物的制备方法，以及所述多臂聚乙二醇的活性衍生物与药物分子的结合物和形成的凝胶及其凝胶的应用。
发明内容
本发明提供一种新型多臂聚乙二醇衍生物，所述的多臂聚乙二醇衍生物具有通式 I的结构
O—PEG——F4
I
CH2
F3-PEG—O-^-CH2—C—CH2-O^-PEG一F1I
CH2
O——PEG—F2其中 1、&、&、？4为1_￥型结构，并且？1、&、&、？4中至少有两个是不同的；X是连接基团，选自由以下基团组成的组= (CH2) ρ (CH2)帅、(CH2)iOCOO^ (CH2) iOCONH-、(CH2) iNHCOO-、(CH2) iNHCONH-、OC (CH2) {00-、(CH2) <00-禾口 (CH2)iCONH- ； i 为 0-10 的整数；Y是活性端基基团，选自由以下基团组成的组羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、醛 基、丙烯酸基和马来亚酰胺基；PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-, m的平均值为2-250的整数；1为彡1的整数。在一个优选的实施方案中，在本发明的多臂聚乙二醇衍生物中的F1为-X-C00H ； f2、F3、F4为-X-Y型结构，并且F2、F3、F4中至少有一个不是-X-C00H。所述的多臂聚乙二醇 活性衍生物具有通式II的结构
权利要求
1.一种如通式I所示的多臂聚乙二醇衍生物
2.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中，所述的1为>1且< 10的整数。
3.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中 F1 为-X-C00H ；F2, F3> F4为-X-Y型结构，并且F2、F3> F4中至少有一个不是-X-C00H。
4.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中 F1 禾口 F2 均为-X-C00H ；F3> F4为-X-Y型结构，并且F3、F4中至少有一个不是-X-C00H。
5.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为如 通式III所示的多臂聚乙二醇羟基-单乙酸
6.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为如 通式IIIA的结构多臂聚乙二醇羟基-多乙酸
7.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为如 通式IV所示的多臂聚乙二醇羟基-单NHS酯
8.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为如 通式IVA所示的多臂聚乙二醇羟基-多NHS酯
9.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为如 通式V所示的多臂聚乙二醇胺基-单乙酸
10.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为如通式VA所示的多臂聚乙二醇胺基-多乙酸
11.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为 如通式VI所示的多臂聚乙二醇马来亚酰胺-单NHS酯
12.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为 如通式VIA所示的多臂聚乙二醇马来亚酰胺-单NHS酯
13.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为如通式VII所示的多臂聚乙二醇丙烯酸-NHS酯
14.如权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述一种多臂聚乙二醇衍生物为 如通式VIIA所示的多臂聚乙二醇丙烯酸-NHS酯
15.如权利要求1-14之任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述的1为1、2或3。
16.如权利要求1-14之任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述多臂聚乙二醇的 分子量为400-80000，优选为1000-20000。
17.如权利要求1-16之任一项所述的多臂聚乙二醇活性衍生物与药物分子所形成的结合物。
18.如权利要求17所述的结合物，其中所述药物分子选自由以下药物分子组成的组 氨基酸、蛋白质、酶、核苷、糖类、有机酸、黄酮类、醌类、萜类、苯丙素酚类、留体、苷类、生物 碱及其组合。
19.如权利要求18所述的结合物，其中所述的药物分子是依诺替康。
20.如权利要求1至16之任一项所述的多臂聚乙二醇活性衍生物形成的凝胶。
全文摘要
本发明提供了一种由寡聚季戊四醇作为引发剂聚合环氧乙烷形成的新型的具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇(I)及其应用，其中PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值为2-250的整数；l为≥1的整数。本发明还提供了所述具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇的制备方法、包括连接在PEG上的连接基团X以及连接在X上的端基活性基团Y的多臂聚乙二醇活性衍生物，由所述多臂聚乙二醇活性衍生物形成的凝胶、由所述多臂聚乙二醇活性衍生物与药物分子形成的药物结合物及其在制备药物中的应用。
文档编号A61K47/48GK102108119SQ200910259749
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月25日 优先权日2009年12月25日
发明者林美娜, 赵宣 申请人:天津键凯科技有限公司