专利名称：一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种桂枝汤整合型新剂型，本发明还涉及一种桂枝汤整合型新剂型制 备技术及其生产方法。
背景技术：
我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不 仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造 成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因 之一。新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。针对我国国 情，口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要 做的工作。中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中 医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和 多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。复方药 效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能 在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某 些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新 成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对加速中药新药开发研究速度，提高中药复方和新 药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研 究开发中药新药增加了新途径和新来源。桂枝汤源于东汉张仲景《伤寒论》。桂枝汤是张仲景创制的著名方剂之一。方由芍 药桂枝大枣生姜甘草组成。主治外感风寒表虚证。究其病机，是风寒外感，卫强营弱，即 《伤寒论》第五十三条所说“以卫气不共营气谐和故尔。”风寒在表，当用辛温发散以解表， 但本方证属表虚，腠理不固，且卫强营弱，所以既用桂枝解肌发表，散外感风寒，又用芍药益 阴敛营。桂、芍相合，一治卫强，一治营弱，合则调和营卫，是相须为用。生姜辛温，既助桂枝 解肌，又能暖胃止呕。大枣甘平，既能益气补中，又能滋脾生津。姜、枣相合，还可以升腾脾 胃生发之气而调和营卫，所以并为佐药。炙甘草之用有二 一为佐药，益气和中，合桂枝以解 肌，合芍药以益阴；一为使药，调和诸药。所以本方虽只有五味药，但配伍严谨，散中有补，正 如柯琴在《伤寒论附翼》中赞桂枝汤“为仲景群方之魁，乃滋阴和阳，调和营卫，解肌发汗之 总方也。”本方可用于头痛发热，汗出恶风，鼻鸣干呕，苔白不渴，脉浮缓或浮弱者。本方不 单可用于外感风寒的表虚证，对病后、产后、体弱而致营卫不和。证见时发热自汗出，兼有微 恶风寒等，都可酌情使用。本方常用于感冒、流行性感冒、原因不明的低热、产后及病后的低 热、妊娠呕吐、多形红斑、冻疮、荨麻疹等属营卫不和者。各家论述《祝味菊医学五书评按》样稿之二 本方乃伤寒祖方之首选，为调和营 卫之主剂，其组合应以芍药为主药，桂枝为重要副药。盖适用本法之标准在皮肤蒸发机能亢进而自汗出者。故用芍药以调节其亢进之机转，而桂枝则不过补助心脏之作用而已，故麻黄 汤中亦用之，其非主药可知矣。它如甘草之和中助液、生姜暖胃、大枣培中，皆所以补偿其自 汗之消耗也。现代药理研究表明桂枝汤具有发汗解热，抗炎镇痛，抑制病毒，调节肠道和免疫 功能，对呼吸和心肌血流亦有一定作用。桂枝汤煎剂灌胃能增加正常大鼠足跖部的汗腺分 泌，抑制安痛定所致的汗腺分泌亢进，也能拮抗阿托品引起的汗腺分泌减少。能对抗小鼠皮 肤毛细血管通透性增高，抑制角叉菜胶性足肿胀的形成和发展，有量效关系。15.0g/kg腹 腔注射也能抑制小鼠甲醛性足肿胀。桂技汤能显著减少小鼠的自主活动，并可与巴比妥钠 协同，提高入睡率、延长睡眠时间，有镇静作用。桂枝汤给小鼠灌胃，能降低醋酸刺激腹膜所 致的扭体发生数；腹腔注射能提高小鼠对热刺激的拟疼痛阈值，有镇痛效果。桂枝汤灌服能 抑制大鼠醋酸性胃粘膜溃疡的形成，使病理动物胃粘膜、肝组织中的琥珀酸脱氨酶、ATP酶、 碳酸酐酶活性恢复接近正常。能对抗消炎痛所引起的胃H+，K+_ATP酶活性的抑制。以桂枝 汤煎剂灌胃小鼠，能延长氨水诱致的咳嗽时间、提高气管内酚红排泄量；灌胃豚鼠，能延长 组织胺诱致哮喘发生的潜伏期，有镇咳、平喘、祛痰作用。以桂枝汤煎剂15g/kg灌胃正常家 兔，药后20分钟即能明显增加心肌血流量，作用持续2小时。桂枝汤对免疫功能的调节是 随着机体的机能状态、给药过程和不同的免疫指标有所不同。桂枝汤煎剂灌胃对免疫功能 已呈抑制的病毒感染小鼠，可提高其巨噬细胞吞噬功能、血清凝集素、溶血素效价和外周血 中T细胞百分率，使之恢复到正常；对免疫功能已增强的左旋咪唑处理小鼠，则可降低血清 凝集素、溶血素效价和外周血中T细胞百分率，使之接近和恢复到正常水平。桂技汤煎剂口 饲小鼠，能明显减轻流感病毒引起的肺部炎症，降低肺实变；用特异性免疫荧光测定感染动 物肺组织中增殖的病毒颗粒，给药组的病毒数量显著减少。组方配伍研究在小鼠上，以抑 制流感病毒性肺炎、角叉菜胶性足肿胀、炭末廓清功能为指标所作的正交设计实验结果说 明全方抑制病毒性肺炎、增强RES功能的作用显著强于组成药味的各种组合，全方减去任 何一个药味都会影响疗效。方中各组成药味在全方中所起的作用不同，桂枝在抗炎作用上 是主要的，芍药在抑制病毒性肺炎、大枣在提高RES功能上是主要的。方中各组成药味间有 的有协同、有的有拮抗，如桂枝伍芍药，抗炎作用增强；桂枝伍生姜，抗炎和提高RES功能增 强；芍药伍甘草，增强了抗病毒性肺炎、抗炎和提高吞噬活性等功能；芍药伍大枣，抑制肺 病变的作用增强，而对RES活性的提高有拮抗；甘草伍大枣，抗炎和提高RES的功能增强。 药物动力学研究以相当于临床等效剂量在大、小鼠上以解热、发汗和抗炎的药效法估测桂 枝汤的效应消除半衰期分别为2. 96,2. 62和2. 76小时，估测其效应维持时间分别为10. 62、 8. 95、15. 72 小时。本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “桂枝汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的 产业化报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本 发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅 读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采 用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液 等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、 磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上 方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发 “纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见 公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。进一步来看，本发明是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注 重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力 学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注 重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的 微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物 药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。这些必将 推动我国中药产业的发展。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种桂枝汤整合型 新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该纳米中药有效成分的 原料及重量配比一桂枝9份、芍药9份、炙甘草6份、生姜9份、大枣4份。其中，所述的各中药富含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。所述的中药不仅 是所述用量范围的上述各味中药，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是 使其疗效更好的药物。上述的一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体制 备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳 米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬 液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多种进行混合。所述的原料 药不仅是所述范围内的上述原料药，也包括在其基础上制备添加其他不影响其所治疾病， 而只是使其疗效更好的原料药。进一步地，上述的一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新剂 型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和淀粉及其衍 生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤 维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、 三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油 酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固醇等)、聚乙 二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。所述的药物辅 料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而 只是使其疗效更好的药物辅料。更进一步地，上述的一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中最终 可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊齐U、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。再进一步地，上述的一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所说 的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药动、毒理等指标，采用 药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩 液和不同的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行混合。一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超 音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的桂枝、芍药用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取 物以备用。步骤三取60%的炙甘草微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备 分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率』8ΚΗζ-120ΚΗζ、粉碎提取时间为 10-100分钟，得中药提取物以备用。步骤四取60%的生姜、大枣微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨 4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3 次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、 药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶 分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物 原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部 分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分 别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、 乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、 纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂 质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微 米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎 浓缩液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合 物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原 料药中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机 分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它 类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱 等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
上述的一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、步 骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据需 要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方 法和技术。进一步地，上述的一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步 骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，所述的不仅指上述的制备技术和方法， 根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法 和技术。更进一步地，上述的一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述 步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，所述的不仅指上述的制 备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先 进的制备方法和技术。再进一步地，上述的一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关 键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和缓控 释性。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “桂枝汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的 产业化报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本 发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅 读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采 用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液 等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、 磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄 等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上 方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发 “纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见 公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自 优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结 合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质 单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所 起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所 用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体 剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、 中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药纳米粒径大部分 为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体 酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10 纳米一一10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时 间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收 系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药 物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍 理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为西用，西为中用提出了一个 切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。必将 为传统中医提升科技含量和中医改革起着重要的示范作用。也必将推动我国中药产业的发 展。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这 些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技 术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于制成有效成 分的原料组成按重量配比为——桂枝9份、芍药9份、炙甘草6份、生姜9份、大枣4份。进一步来看，本发明的桂枝汤整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用 1、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强桂枝汤治疗效果和不明有效物质群之治疗 作用；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效 部位等，以此来证实和加强桂枝汤的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药 浸膏、水煎浓缩液，以此来加强桂枝汤中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的 暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍 使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药 物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方 法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后 采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60%的桂枝、芍药微米粉 用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶 性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60%的炙甘草微米粉，采用 自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频 率J8KHz-120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取物以备用。取60%的生姜、大 枣微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小时，得到粒径分布为50-1000 纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎 煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药萃取 物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要 求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物 单体、有效部位、有效物质等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版 《中国药典》中制剂部分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导 原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋 挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微 球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布 在10纳米-10微米之间。按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏 或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米 聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊 等原料药中的一种或多种进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用 全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂 标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封 口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一 瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——桂枝9份、芍药9份、炙甘草6份、生姜9份、大枣4份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例进 行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自 动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等 内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——桂枝9份、芍药9份、炙甘草6份、生姜9份、大枣4份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液按 5:1:1:2: 1比例进行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分软胶囊剂标准，不添 加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、 封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——桂枝9份、芍药9份、炙甘草6份、生姜9份、大枣4份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行 混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具 灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，含药量为1. 2-5克，每片药膜贴12-72小 时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出桂 枝汤纳米中药复方中西医理论相结合的关键点，纳米中药的复方配伍能改变有效成分或部 位制剂的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正 相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、太极、佛教、道教、黄帝内经等 经典著作中的精华，是朴素哲学思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思 想。中医历来就有医易同源、道医同源之说。这正是本发明的理论基础。本发明中药物 单体、有效部位、纳米粒载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念思想、中药浸膏、水煎 浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡 态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者相合，才真正体现出了中西医结合之整体 观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型 新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片 纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并 举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜 剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。本发明制备出的各种中药纳米粒径大 部分为50 1000纳米的颗粒。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体 协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传 统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为西用，西 为中用提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和中西医结 合理论突破。必将为传统中医提升科技含量和中医改革起着重要的示范作用。本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “桂枝汤整合型新剂型”领域的空白，通过检索，在国内外文献中未见类似或相同的公开报 道，证明本发明综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。
权利要求
1.一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于该新制剂有效成分 的原料及重量配比——桂枝9份、芍药9份、炙甘草6份、生姜9份、大枣4份。其中，所述各中药富含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。该权利要求所述的保 护范围不仅是所述用量范围的上述各味中药，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾 病，而只是使其疗效更好的药物。
2.根据权利要求1所述的一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在 于将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米 脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液 体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多种 进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述原料药，也包括在其基础 上制备添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的原料药。
3.根据权利要求1、2所述的一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征 在于本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和 淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维 素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态 聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油 酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固醇 等)、聚乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。该 权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他 不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。
4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生 产方法，其特征在于最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗 粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、 控释片剂。
5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种桂枝汤整合型新剂型制备技术 及其生产方法，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药 理、药效、药动、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、 有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、载体联合使用。并可根据需要将其 一种或多种进行混合。
6. 一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的桂枝、芍药微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取 物以备用。步骤三取60%的炙甘草微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备分 别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取时间为 10-100分钟，得中药提取物以备用。步骤四取60%的生姜、大枣微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个 小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎 液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理 的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分 子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原 料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标 准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用 高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交 联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂 质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、 纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩 液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶 束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药 中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别 灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型 的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内 外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在 于所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范 围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方法和技术。
8.根据权利要求7所述的一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在 于所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，该权利要求所述的保护范围 不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更 经济、更新、更先进的制备方法和技术。
9.根据权利要求8所述的一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在 于所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，该权利要求所 述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其 他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。
10.根据权利要求9所述的一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征 在于其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶 向性和缓控释性。
全文摘要
本发明涉及一种桂枝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为桂枝9份、芍药9份、炙甘草6份、生姜9份、大枣4份。其生产过程包括醇水提取、超声波粉碎提取、微波萃取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、高压乳匀、纳米研磨、纳米粒制备等。本发明注重纳米中药多协同、多靶向作用等优点。工业规模化生产后，可大幅减少生产成本，提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。制成膜剂后也可在人体皮肤贴敷、透皮吸收治疗。
文档编号A61P31/16GK102100890SQ20091026317
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者杨洪舒 申请人:杨洪舒, 苏州知微堂生物科技有限公司