专利名称：：活性可控降解多组分骨修复/重建复合材料及制备方法
技术领域：
：本发明涉及的是可用于骨组织修复和/或重建的医用复合材料及其制备方法。
背景技术：
：在骨修复和骨重建领域中，钙的磷酸盐和钙的硫酸盐因具有良好的生物活性和生物相容性，分别都是已被广泛应用的材料。硫酸钙等硫酸盐具有吸收快、成骨效果好的特点，但本身有较大的溶解度，通常25t:时每100ml水中可溶解O.016克，在骨修复中单纯使用钙的硫酸盐降解速度太快，无法提供足够的支撑强度，与骨的形成和重建速度不能匹配。且钙的硫酸盐在降解过程中可形成局部微酸性的生物环境，不利于新骨的形成。磷酸钙等磷酸盐具有优良的生物学性能和骨传导作用。植入机体后，能在短期内与机体组织形成骨性结合。在植入体内初期，有较好的机械强度。但随着机体新陈代谢过程不断吸收，其强度下降，韧性差的特点，导致其无法用于承力部位的修复。单纯使用钙的硫酸盐或钙的磷酸盐作为骨修复材料所体现出来的局限性，以及难以加工塑性的缺点，大大限制了两者在医用领域的使用。目前的研究目标，大多集中在开发能够适应于体内环境的、具有可控制降解速度的生物活性仿生生物材料，以满足组织修复、重建和塑型需要。如，公开号CN101385869A的中国专利文件提供了一种多组分氨基酸共聚物，是一种具有良好的力学性能、生物相容性、生物活性以及亲水性能的仿生生物医用/组织工程材料。该材料可通过适当调整和改变共聚物材料的组成比例和/或聚合反应时间，实现力学性能和/或降解速率的调节。其降解产物通常为接近中性的寡肽或氨基酸小分子，可进一步代谢降解为二氧化碳和水排出，安全性高，无毒、无剌激、无过敏，材料和组织之间无任何不良反应。CN101342383A的中国专利文献提供了一种含陶瓷成分的共聚物复合骨修复材料及制备方法，涉及的是多组分氨基酸共聚物/钙的磷酸盐的复合材料；CN101560320中国专利文献提供了一种氨基酸共聚物_硫酸钙复合材料及制备方法等。在骨愈合过程中，这些复合材料能够针对修复/重建部位、患者年龄等满足不同的需要，保持足够的强度与硬度，其力学性能随组织的修复和重建逐步降低、降解成分逐步被吸收代谢而不对组织产生剌激、炎症等副作用，但仍有令人不够满意之处。例如，相对多组分氨基酸共聚物/钙的硫酸盐复合材料而言，在保证氨基酸共聚物分子量与无机物含量一致的情况下，多组分氨基酸共聚物/钙的磷酸盐复合材料的降解速度慢于氨基酸共聚物/钙的硫酸盐复合材料。在保证无机物含量的情况下，只能通过降低氨基酸共聚物分子量实现降解速率的加快，但同时，分子量的降低导致该复合材料力学强度的降低，使之用途与范围受到一定的限制。另一方面，多组分氨基酸共聚物/钙的硫酸盐复合材料中，没有磷元素，在生物相容性方面又不及多组分氨基酸共聚物/钙的磷酸盐复合材料。此外，为尽可能提高复合材料的生物相容性和活性，通常情况下需要尽量提高材料中的无机物含量。但随着无机物含量的提高，复合材料的力学性能也将受到很大影响，甚至不能满足骨修复过程中生物力学性能要求。
发明内容针对上述情况，本发明将提供一种新的活性可控降解多组分骨修复/重建复合材料，特别是能够在保证高无机填料比例的同时提高材料力学性能的骨修复/重建复合材料。在此基础上，本发明还将进一步提供该骨修复/重建复合材料的制备方法。本发明的活性可控降解多组分骨修复/重建复合材料，同样是由e_氨基己酸与其它氨基酸聚合而成的多组分氨基酸共聚物和无机钙盐成分共同组成。其中所说的无机钙盐成分为复合材料总质量的30%65%，并且是由粒径为80200目的钙的磷酸盐和钙的硫酸盐共同组成，其余为多组分氨基酸共聚物。所说的多组分氨基酸共聚物是由e-氨基己酸与至少一种其它氨基酸聚合而成，所说的其它氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸和精氨酸，具体方式可以参照本申请人曾在前述公开号分别为CN101385869A、CN101342383A和CN101560320等中国专利文献中提供的相关内容。作为一种优选方式，所说氨基酸共聚物中e-氨基己酸的摩尔比例为所说共聚物的40%90%，其余是各独自比例为共聚物^0.5%的所说其它氨基酸。本发明上述的复合材料中，由于同时含有钙的磷酸盐和钙的硫酸盐两种不同性质且可具有互补性的无机钙盐，因此通过调节其在所说复合材料中的含量和/或其各自在无机钙盐总量中的比例，可以在更宽的范围内有效改善、保证和适应其在不同使用需要情况下的力学性能。在所说的无机钙盐成分中，使钙的磷酸盐和钙的硫酸盐分别都为所说复合材料总质量的10%50%，都可以使所说的复合材料在能保证足够力学性能的前提下，又能有更大的调节和适应范围。在上述的无机钙盐成分中，所说钙的硫酸盐一般可以选择常用的无水硫酸钙、半水硫酸钙或二水硫酸钙中的至少一种。所说钙的磷酸盐也可以选择已有报道和常用为磷酸三钙或类骨磷灰石中的至少一种。在本发明由多组分氨基酸共聚物、f丐的磷酸盐和f丐的硫酸盐共同组成的上述三元形式复合材料中，除所说的可通过调节无机钙盐成分的含量和/或两种钙盐各自的含量比例，以满足不同的力学性能需要外，其中钙的硫酸盐在人体液作用下可以溶解并释放出钙离子，促进骨骼生长和愈合，钙的磷酸盐提供的磷酸根离子，不仅能进一步提升材料的生物相容性，使材料具有优良的骨传导性，还能改善钙的硫酸盐类复合材料降解过程中PH较低形成的不利于骨生长的弱酸性环境的问题。同时，钙的硫酸盐降解较快，而钙的磷酸盐降解较慢，在保证该复合材料良好力学强度、加工性能的同时，钙的磷酸盐和硫酸盐的结合还能更好的实现对降解性能的调控，使其植入生物体后在机体组织的作用下，可按照预先设计的降解速度周期逐步降解，并减小降解后对局部组织pH的不良剌激和影响。本发明上述活性可控降解多组分骨修复/重建复合材料的基本制备方法，是可将用于聚合形成所说多组分氨基酸共聚物的氨基酸单体及所说钙的磷酸盐和/或钙的硫酸盐无机钙盐成分总量的540%，在常用的氮气等惰性气体的保护下于200°C25(TC原位聚合复合得到中间体，粉碎后与入剩余量的所说钙的硫酸盐和/或钙的磷酸盐无机钙盐成分充分混合，经目前已有报道和/或使用的单螺杆挤塑机或双螺杆挤塑机等常用形式的螺杆挤塑设备，的于100°C18(TC挤塑得到所说的复合材料。为有利于各制备原料的充分均匀混合，保证和提高反应的充分进行和反应质量，制备中间体时可以用少量的水使所说的无机钙盐成分与氨基酸单体充分混合均匀，然后在惰性气体的保护下先于150°C17(TC脱去水分，再继续进行所说的原位聚合复合反应得到所说的中间体。由于在进行原位聚合复合反应先进行脱水是必须的，因此混合物料时的用水量并不重要，只要能实现和有利于充分混合即可。试验显示，上述制备过程中所说的原位聚合复合反应，以在20025(TC范围内采用分两段方式进行为佳。即先在200°C22(TC反应，然后再升温于230°C25(TC进行反应。试验表明，一般情况下，两阶段的反应时间分别控制在0.55小时都可以顺利完成，收率一般都可达95%以上。各阶段制备过程中一般还可通过反应物料粘度的改变，和/或颜色变深等情况，掌握和控制各步聚合反应的进程。为有利于本发明所说复合材料中的各物料成分能有更好的均匀分散性和理想的复合效果，上述用于挤塑的所说中间体的粉碎粒度以控制为510目为好。试验结果表明，由上述方式制备得到的本发明所说复合材料的纯度高，均匀性好，不含杂质，无机相中钙的硫酸盐、钙的磷酸盐的含量与计算配料比吻合度高，反应重复性好，产率稳定。而且通过调节氨基酸单体种类和比例、中间体材料的聚合复合时间以及最终的复合材料中钙的硫酸盐和钙的磷酸盐的含量及比例等多种方式和因素，都可以实现对最终复合材料产物降解速率的调节以及降解过程中PH的控制。由此可以理解，本发明上述形式的复合材料是一种能具有更为理想效果的可控制降解速度、良好生物活性及相容性的仿生生物医用和组织工程材料，弥补了目前同类修复/重建材料所存在的不足，增大了同类修复/重建材料的应用范围。以下结合实施例的具体实施方式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。具体实施例方式实施例120将表1中实施例120第1步聚合复合反应的各氨基酸成分及无机钙盐总含量为540%的硫酸钙盐类的成分和/或磷酸钙盐类的成分分别加入反应釜中，加水1015L，15(TC17(TC下搅拌脱水(观察反应物的氨基酸开始熔融，即表明脱水处理阶段已经完成)。按表1中所列时间和温度进行原位聚合复合反应。将第1步得到的中间体材料粉碎成粒度为5-10目的颗粒，继续按表2中方式加入剩余量的无机钙盐原料混合均匀后，由TSE-30A/420-36-11型(或其它适当形式)双螺杆挤塑机，于100-18(TC条件下挤塑得到本发明的活性可控降解氨基酸共聚物/钙的磷酸盐/钙的硫酸盐多组分骨修复/重建复合材料，其中挤塑机的螺杆转速和加料速度为3050Hz。各实施例复合材料产物的降解后的pH指标及在模拟体液中浸泡12w后降解的失重率如表3中所示。对比例155将表3中对比例15第1步聚合复合反应的各氨基酸成分及无机盐总含量为540%的钙的硫酸盐或钙的磷酸盐加入反应釜中，加水1015L，150°C17(TC下脱水(观察反应物的氨基酸开始熔融即表明脱水处理阶段已经完成)。按表中所列时间与温度进行预聚合和聚合复合反应。将第1步得到的中间体材料粉碎成粒度为5-10目的颗粒，继续按表4中方式加入剩余量的无机钙盐原料，混合均匀后，由上述同样的挤塑机和同样条件下挤塑得到相应的对比用氨基酸共聚物/钙的磷酸盐二元复合材料或活性可控降解氨基酸共聚物/钙的硫酸盐二元复合材料。各对比例复合材料产物的降解后的PH指标及在模拟体液中浸泡12w后降解的失重率如表3中所示。对比例6将二水硫酸钙圆柱状样品，在模拟体液浸泡12w，其失重率为80%，浸泡液的pH值最低为6.38。性能比较结果如表3所示。对比例7将磷酸三钙塑形后，在模拟体液浸泡12w，其失重率为8%，浸泡液的pH值最低为7.3。性能比较结果如表3所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>权利要求活性可控降解多组分骨修复/重建复合材料，由ε-氨基己酸与其它氨基酸聚合而成的多组分氨基酸共聚物和无机钙盐成分共同组成，其特征是无机钙盐成分为复合材料总质量的30％～65％，由粒径为80～200目的钙的磷酸盐和钙的硫酸盐共同组成，多组分氨基酸共聚物由ε-氨基己酸与至少一种其它氨基酸聚合而成，所说的其它氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸和精氨酸。2.如权利要求1所述的活性可控降解多组分骨修复/重建复合材料，其特征是所说的氨基酸共聚物中e_氨基己酸的摩尔比例为所说共聚物的40%90%，其余是各独自比例为共聚物^0.5%的所说其它氨基酸。如权利要求1所述的活性可控降解多组分骨修复/重建复合材料，其特征是所说的无机钙盐成分中钙的磷酸盐和钙的硫酸盐分别为所说复合材料总质量的10%50%。3.如权利要求1至3之一所述的活性可控降解多组分骨修复/重建复合材料，其特征在于所说钙的硫酸盐为无水硫酸钙、半水硫酸钙或二水硫酸钙中的至少一种。4.如权利要求1至3之一所述的活性可控降解多组分骨修复/重建复合材料，其特征在于所说钙的磷酸盐为磷酸三钙或类骨磷灰石中的至少一种。5.制备权利要求1至5之一所述活性可控降解多组分骨修复/重建复合材料的方法，其特征是将用于聚合形成所说多组分氨基酸共聚物的氨基酸单体及所说钙的磷酸盐和/或钙的硫酸盐无机钙盐成分总量的540%，在惰性气体的保护下于200°C25(TC原位聚合复合得到中间体，粉碎后与入剩余量的所说钙的硫酸盐和/或钙的磷酸盐无机钙盐成分充分混合，经螺杆挤塑机于10(TC18(TC挤塑得到所说的复合材料。6.如权利要求6所述的制备方法，其特征是制备中间体时用水使所说的无机钙盐成分与氨基酸单体充分混合均匀，先在惰性气体的保护下于15017(TC脱去水分，然后再继续进行所说的原位聚合复合反应得到所说的中间体。7.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征是所说的原位聚合复合反应在20025(TC范围内分两段进行，先在200°C22(TC反应时间0.55个小时，然后在230°C25(TC反应0.55小时。8.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征是用于挤塑的所说中间体的粉碎粒度为510目。全文摘要活性可控降解多组分骨修复/重建复合材料，由ε-氨基己酸与其它氨基酸聚合而成的多组分氨基酸共聚物，与粒径为80～200目的钙的磷酸盐和钙的硫酸盐的无机钙盐成分共同组成，无机钙盐成分为复合材料总质量的30～65％。制备时，在惰性气体保护下先由氨基酸单体与部分无机钙盐成分在200℃～250℃原位聚合复合得到中间体，粉碎后与剩余量的所说钙的硫酸盐和/或钙的磷酸盐无机钙盐成分充分混合，经挤塑得到所说的复合材料。该材料具有良好的生物活性和相容性，降解产物无毒、无刺激性。通过调节钙的硫酸盐与钙的磷酸盐的比例，能有效地实现对降解速率以及降解过程中pH的控制。文档编号A61L27/54GK101716377SQ20091026346公开日2010年6月2日申请日期2009年12月17日优先权日2009年12月17日发明者严永刚,史芳,吕国玉,屠重祺,曹侠,李鸿,杨爱萍,裴福兴申请人:四川国纳科技有限公司