一种利福昔明药物组合物分散片及其制备方法

专利名称：：一种利福昔明药物组合物分散片及其制备方法
技术领域：
：本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种利福昔明药物组合物分散片及其制备方法。
背景技术：
：腹泻是一种常见症状，严重威胁人类健康，被认为是五大临床常见症状之一，是导致五岁以下儿童死亡的五大杀手之一。腹泻对人类的影响主要是限制活动，妨碍社会交流，使许多人不能正常工作，严重影响着人们的生活质量。腹泻是全世界人们必须面对的严峻问题，它的发病率和死亡率很高。据统计，全世界每年至少有10亿人感染腹泻，每一小时就有100，000人发病。据世界卫生组织(WHO)报道，每天有10，000以上的人因腹泻而死亡，每IO秒钟就有一人死亡。据WH0调査，每年有12亿五岁以下的儿童感染腹泻，有4百万儿童死于腹泻，尤其是发展中国家，5岁以下的儿童中，腹泻不仅相当普遍，而且是导致死亡的重要原因。在发达国家平均每人每年患l-3次腹泻病，在热带发展中国家贫穷地区的儿童平均每人每年患5-18次腹泻病。其中尤以感染性腹泻最多见。在我国感染性腹泻的发病率居所有传染病之首。我国1988年20个省(自治区)调査126956人，0-4岁组儿童腹泻病年发病率为1.9次/人/年，5岁及5岁以上组发病率为0.6次/人/年，总发病率为O.7次/人/年。2000年的统计资料表明全国每年约有8.36亿人次发生腹泻。腹泻给人民群众身体健康和社会经济发展造成的损失不言而喻。儿童腹泻明显地影响家庭财政收入，同时也给社会经济带来巨大冲击。在一些发展中国家，1/3以上的儿科住院床位被腹泻儿童占着。老年人由于各器官功能衰退，免疫力下降，亦是感染性腹泻的高危人群。近年来，由于世界各国旅游业的迅猛发展，到各地旅行的人数不断增加，随之而来的旅行者感染性腹泻已不容忽视。以上触目惊心的数字表明腹泻的发病率高，受害人群广，进而研制开发有效且安全的抗感染性腹泻药物已成为现今医药界有志之士的当务之急。利福昔明是一种肠道抗生素，是一种利福霉素的衍生物。最大特点为口服后在胃肠道内不被吸收，抗菌作用强，抗菌谱广。与氨基糖甙类抗生素相比，本品对革兰氏阳性需氧菌中金黄色化脓性葡萄球菌，对表皮葡萄球菌和肠球菌，对革兰氏阳性厌氧菌中的艰难梭状杆菌有高度活性，而氨基糖甙类抗生素抗上述菌种的活性很低或极低。利福昔明对拟杆菌亦具有高度活性，而氨基糖甙类则无。利福昔明的不良反应远远低于氨基糖甙类，它不损伤听觉功能，不引起肾脏功能不全，且可避免二重感染。与环丙沙星等喹诺酮类抗生素相比，虽然疗效相似或略高于后者，但前者抗菌谱较后者高(对链球菌较后者敏感)，安全性也较后者大(前者不产生中枢神经系统副作用)。因而，利福昔明是一种高效低毒的肠道抗生素。利福昔明由意大利AlfaWassermann公司研制开发，1987年作为抗感染性腹泻药以商品名Normix在意大利上市。在国外有着15年临床应用的历史，至今仍广泛使用。目前，已在意大利、德国、瑞士、英国、韩国等十几个国家注册。利福昔明在意大利已取得专利权，专利号为1154655。该药在治疗由隐孢子虫病引起的腹泻中的用途已在我国获得专利，专利号为CN1214244。市场上利福昔明的量不能满足广大患者的需求，而且由于其不溶于水，生物利用度低，现有技术中已研制出了具有服用方便、药物溶出快、疗效高等特点的分散片。如"利福昔明分散片的研制及质量控制"(参见《数理医药学杂志》，2007年第20巻第6期)探讨了制备利福昔明分散片的处方及工艺。该处方中，针对利福昔明不溶于水的特点增加了辅料十二烷基硫酸钠作为助溶剂，以增加其溶解性。本发明人经过大量的研究发现经过处方种类及其用量的筛选，研制出了不需要添加助溶剂而且其效果同样良好的分散片，且该分散片具有更好的分散性能和更高的溶出性。
发明内容本发明的第一目的在于提供一种利福昔明药物组合物分散片，该药物组合物分散片不用添加十二烷基硫酸钠等作为助溶剂，其溶解效果同样良好，且该分散片具有更好的分散性能和更高的溶出性。本发明的第二目的在于提供上述利福昔明药物组合物分散片的制备方法，该处方和制备工艺可行，适合于大规模生产，所制备的利福昔明分散片不用添加十二烷基硫酸钠等作为助溶剂其溶解效果同样良好，且该分散片具有更好的分散性能和更高的溶出性。为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案一种利福昔明药物组合物分散片，其中所述的药物组合物分散片的组成如下利福昔明100-200重量份乳糖50-100重量份微晶纤维素70-140重量份低取代羟丙基纤维素20-40重量份安赛蜜5-10重量份羧甲基淀粉钠10-40重量份硬酯酸镁l-2重量份。根据前述的利福昔明药物组合物分散片，其中所述的药物组合物分散片的组成中羧甲基淀粉钠为20-40重量份。为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案一种本发明所述的利福昔明药物组合物分散片的制备方法，其中该方法包括如下步骤所述的方法包括将原料利福昔明及辅料乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、安赛蜜和羧甲基淀粉钠分别粉碎、过筛，制湿颗粒，制干颗粒，压片和包装。根据前述的制备方法，其中所述的利福昔明过100目筛，所述的乳糖、安赛蜜和羧甲基淀粉钠分别过120目筛，微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素过80目筛。根据前述的制备方法，其中所述的制湿颗粒还包括混合。根据前述的制备方法，其中所述的混合为先干混再湿混。根据前述的制备方法，其中所述的制湿颗粒为称取处方量的利福昔明、乳糖、微晶纤维素、安赛蜜和低取代羟丙基纤维素，置入高速混合制粒机中，密封高速干混5-15分钟，然后加入乙醇适量湿混l-5分钟，湿混后，湿混切割l-3分钟，放出颗粒，得到湿颗粒。根据前述的制备方法，其中所述的方法包括如下步骤1)备料将利福昔明粉碎，过100目筛；将乳糖、安赛蜜和羧甲基淀粉钠分别粉碎，过120目筛；将微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素分别粉碎，过80目筛，得到备用的原、辅料；2)制湿颗粒称取处方量的利福昔明、乳糖、微晶纤维素、安赛蜜和低取代羟丙基纤维素，置入高速混合制粒机中，密封高速干混5-15分钟，然后加入乙醇适量湿混l-5分钟，湿混后，湿混切割l-3分钟，放出颗粒，得到湿颗粒；3)制干颗粒将上步制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在60-7(TC烘15-30分钟，停机，清滤袋，放料，得到干颗粒；4)压片、包装将上步所制得的干颗粒加入整粒机，启动按钮，进行整粒，再加入处方量的羧甲基淀粉钠和处方量的硬脂酸镁，用真空吸料法加入三维混合机混合，压片，包装即得利福昔明药物6组合物分散片。根据前述的制备方法，其中步骤2)中所述的干混为在转速3555转/min、优选45转/min的条件下干混5-15分钟。根据前述的制备方法，其中步骤2)中所述的湿混为在转速2535转/min、优选30转/min的条件下湿混l5min。以下为本发明的详细描述本发明所提供的利福昔明药物组合物分散片的组成如下利福昔明乳糖微晶纤维素低取代羟丙基纤维素羧甲基淀粉钠100-200重量份50-100重量份70-140重量份20-40重量份5-10重量份10-40重量份l-2重量份。"利福昔明分散片的研制及质量控制"(参见《数理医药学杂志》，2007年第20巻第6期)针对利福昔明不溶于水，生物利用度低的特点，提出研制其分散片剂型，该方法中采用正交法，以崩解时限为指标，对利福昔明分散片处方进行筛选，结果所制分散片在60秒内完全崩解，颗粒能全部通过2号筛，符合《中国药典》关于分散片的要求，表明其处方和制备工艺是可行的。该处方中特别针对利福昔明不溶于水的特点添加辅料十二烷基硫酸钠作为助溶剂，以增加其溶解性。而本发明中，经过大量的试验对所用辅料及其用量进行了筛选，研制出不用添加十二烷基硫酸钠作为助溶剂的处方，其溶解性亦较好，而其它性能如分散均匀性等亦优良。本发明所提供的利福昔明药物组合物分散片，平均时间2分19秒内完全崩解，并能过2号筛(中国药典2000版二部附录IA)，2分钟时累积溶出百分率可达100%(采用中国药典附录XC溶出度测定方法第二法)。为了更清楚地说明本发明，以下先就本发明的思路进行一些说明。本发明所述的分散片(dispersibletablets)，又称7K分散片(waterdis-persibletablets)，系指遇水迅速崩解形成均匀黏性混悬液的一种片剂，分散片兼有片剂和液体制剂的优点，S卩服用方便，吸收快，生物利用度高和不良反应小等。分散片的活性成分，一般是有规定的，因此，本发明就整体配方对所述分散片的溶出和7分散效果进行成分组配的研究，本发明所述的分散片，要求遇水后尽快地崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液，所以组分设计是重要的。首先，崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要，从成分上看，最常用的有羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)、交联羧甲纤维素钠(cCMC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)等。现有技术表明，崩解剂用量上的差异也可能会对分散片的崩解行为产生截然相反的效果。如作为一种高效的快速崩解的CMS-Na，其用量为1%2%时对片剂崩解的影响不明显；3%7%时可明显加快崩解，8%10%反而延迟了崩解。研究表明，几种具有不同性能的崩解剂联合使用，针对活性成分调整其成分或者各自的用量，可以达到更好的崩解效果。《中国药用辅料》提到微晶纤维素溶胀度低，不适合于作为崩解剂使用。然而，本发明却意外发现，使用溶胀度高的羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素与微晶纤维素组合搭配使用，可以很好的提高分散均匀性和溶出速度。分析可能是羧甲基淀粉钠等高溶胀性物质在水溶液中崩解后，形成的胶状液包裹在药物颗粒的外面，阻碍了颗粒中药粉的进一步溶出。而本发明使用微晶纤维素和羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素组合搭配，不但分散均匀性时间短，而且药物有效成分溶出速度快。本发明在分散片中采用乳糖作为填充剂，制得的片剂外观好，不易掉粉。效果明显好于其它填充剂材料。此外，还需注意控制微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素比例，当比例较大时，不能达到很好的分散效果，分散时间超出了国家药典标准。另外，粘合剂以及其他填充料的合适组成与比例对分散片的崩解是有影响的。本发明中，选用乙醇作为粘合剂，其用量只要能满足原辅料能达到制软材的量即可，这一点为本领域技术人员都能想到的。根据本发明的利福昔明药物组合物分散片的具体处方所用的乙醇的用量为30-60ml。基于所述考虑，本发明为了得到所述分散片的最佳处方组合，以崩解时间、混悬性或均匀性、溶出为指标采用正交、均匀等设计方法筛选崩解剂的种类及最佳配比或用量。筛选试验详见试验例l。试验发现，当所提供的利福昔明药物组合物分散片的组成为利福昔明100-200重量份、乳糖50-IOO重量份、微晶纤维素70-140重量份、低取代羟丙基纤维素20-40重量份、安赛蜜5-IO重量份、羧甲基淀粉钠10-40重量份和硬酯酸镁1-2重量份时，所制备的利福昔明药物组合物分散片其基片外观、硬度和分散均匀性都较好。当所提供的利福昔明药物组合物分散片的组成为利福昔明100重量份、乳糖50重量份、微晶纤维素70重量份、低取代羟丙基纤维素20重量份、安赛蜜5重量份、羧甲基淀粉钠20重量份和硬酯酸镁1重量份或利福昔明200重量份、乳糖100重量份、微晶纤维素140重量份、低取代羟丙基纤维素40重量份、安赛蜜10重量份、羧甲基淀粉钠40重量份和硬酯酸镁2重量份时，所制备的利福昔明药物组合物分散片其基片外观、硬度和分散均匀性都良好。本发明所提供的利福昔明药物组合物分散片可以参考现有技术任何分散片的制备方法制备，本领域技术人员在阅读本发明后，能够结合自身掌握的现有技术通过简单试验来制备这种利福昔明药物组合物分散片。但为了进一步提高这种利福昔明药物组合物分散片的质量，进一步提高分散溶出效果，本发明同时提供了一种优选的制备方法方法包括将原料利福昔明及辅料乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、安赛蜜和羧甲基淀粉钠分别粉碎、过筛，制湿颗粒，制干颗粒，压片和包装。上述原辅料先分别进行粉碎、过筛，可以将原料控制在一定的粒度范围内，这样有利于在后面的混合步骤中混合更加均匀，分散性更好。本领域技术人员通常知晓所述的过筛应该过多少目筛，现有技术的过筛即可制备出质量合格的分散片，但本发明优选的是利福昔明粉碎过100目筛；乳糖、安赛蜜和羧甲基淀粉钠分别粉碎，过120目筛；微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素分别粉碎，过80目筛。本发明所述的制备方法中所述的制湿颗粒还包括混合。本发明所述的制备方法中所述的混合为先干混再湿混。本发明所述的制备方法中所述的制湿颗粒为称取处方量的利福昔明、乳糖、微晶纤维素、安赛蜜和低取代羟丙基纤维素，置入高速混合制粒机中，密封高速干混5-15分钟，然后加入乙醇适量湿混l-5分钟，湿混后，湿混切割l-3分钟，放出颗粒，得到湿颗粒。优选本发明所述的制备方法包括如下步骤1)备料将利福昔明粉碎，过100目筛；将乳糖、安赛蜜和羧甲基淀粉钠分别粉碎，过120目筛；将微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素分别粉碎，过80目筛，得到备用的原、辅料；2)制湿颗粒称取处方量的利福昔明、乳糖、微晶纤维素、安赛蜜和低取代羟丙基纤维素，置入高速混合制粒机中，密封高速干混5-15分钟，然后加入乙醇适量湿混l-5分钟，湿混后，湿混切割l-3分钟，放出颗粒，得到湿颗粒；3)制干颗粒将上步制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在60-7(TC烘15-30分钟，停机，清滤袋，放料，得到干颗粒；4)压片、包装将上步所制得的干颗粒加入整粒机，启动按钮，进行整粒，再加入处方量的羧甲基淀粉钠和处方量的硬脂酸镁，用真空吸料法加入三维混合机混合，压片，包装即得利福昔明药物组合物分散片。其中步骤2)中所述的干混为在转速3555转/min、优选45转/min的条件下干混5-15分钟。其中步骤2)中所述的湿混为在转速2535转/min、优选30转/min的条件下湿混15min。其中，步骤3)中所述的湿颗粒在沸腾干燥器中烘一定的时间后，其水分应控制在2.0-4.0%。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果(1)本发明的利福昔明药物组合物分散片不需要添加十二烷基硫酸钠作为助溶剂，其溶解性能同样较好；(2)本发明的利福昔明药物组合物分散片的分散均匀性、溶出度较现有技术中的利福昔明分散片优良；(3)本发明的利福昔明药物组合物分散片的制备方法简单可行，适合大规模生产。具体实施例方式以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。实施例l1、处方规格(100mg)利福昔明100g乳糖50g微晶纤维素70g低取代羟丙基纤维素20g安赛蜜5g乙醇30ml羧甲基淀粉钠20g硬脂酸镁lg制成IOOO片2、制备工艺1)备料将利福昔明粉碎，过100目筛；将乳糖、安赛蜜和羧甲基淀粉钠分别粉碎，过120目筛；将微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素分别粉碎，过80目筛，得到备用的原、辅料；2)制湿颗粒称取处方量的利福昔明、乳糖、微晶纤维素、安赛蜜和低取代羟丙基纤维素，置入高速混合制粒机中，密封高速干混5分钟，然后加入乙醇适量湿混l分钟，湿混后，湿混切割l分钟，放出颗粒，得到湿颗粒；3)制干颗粒将上步制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在6(TC烘15分钟，停机，清滤袋，放料，得到干颗粒；4)压片、包装将上步所制得的干颗粒加入整粒机，启动按钮，进行整粒，再加入处方量的羧甲淀粉钠和处方量的硬脂酸镁，用真空吸料法加入三维混合机混合，压片，包装即得利福昔明分散片实施例21、处方规格(200mg)利福昔明200g乳糖100g微晶纤维素140g低取代羟丙基纤维素40g安赛蜜10g乙醇60ml羧甲基淀粉钠40g硬酯酸镁2g制成1000片2、制备工艺1)备料将利福昔明粉碎，过100目筛；将乳糖、安赛蜜和羧甲基淀粉钠分别粉碎，过120目筛；将微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素分别粉碎，过80目筛，得到备用的原、辅料；2)制湿颗粒称取处方量的利福昔明、乳糖、微晶纤维素、安赛蜜和低取代羟丙基纤维素，置入高速混合制粒机中，密封高速干混15分钟，然后加入乙醇适量湿混5分钟，湿混后，湿混切割3分钟，放出颗粒，得到湿颗粒；3)制干颗粒将上步制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在7(TC烘30分钟，停机，清滤袋，放料，得到干颗粒；4)压片、包装将上步所制得的干颗粒加入整粒机，启动按钮，进行整粒，再加入处方量的羧甲淀粉钠和处方量的硬脂酸镁，用真空吸料法加入三维混合机混合，压片，包装即得利福昔明分散片实施例31、处方规格(120mg)利福昔明120g乳糖60g微晶纤维素80g低取代羟丙基纤维素25g安赛蜜6g乙醇35ml羧甲基淀粉钠25g硬酯酸镁1.2g制成1000片2、制备工艺1)备料将利福昔明粉碎，过100目筛；将乳糖、安赛蜜和羧甲基淀粉钠分别粉碎，过120目筛；将微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素分别粉碎，过80目筛，得到备用的原、辅料；2)制湿颗粒称取处方量的利福昔明、乳糖、微晶纤维素、安赛蜜和低取代羟丙基纤维素，置入高速混合制粒机中，密封在转速为45转/min的条件下高速干混5-15分钟，然后加入乙醇适量在转速为30转/min的条件下湿混l-5分钟，湿混后，湿混切割l-3分钟，放出颗粒，得到湿颗粒；3)制干颗粒将上步制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在60-7(TC烘15-30分钟，停机，清滤袋，放料，得到干颗粒；4)压片、包装将上步所制得的干颗粒加入整粒机，启动按钮，进行整粒，再加入处方量的羧甲淀粉钠和处方量的硬脂酸镁，用真空吸料法加入三维混合机混合，压片，包装即得利福昔明分散片实施例41、处方规格(160mg)利福昔明160g乳糖75g微晶纤维素100g低取代羟丙基纤维素30g安赛蜜7.5g乙醇45ml羧甲基淀粉钠30g硬酯酸镁1.4g制成1000片2、制备工艺1)备料将利福昔明粉碎，过100目筛；将乳糖、安赛蜜和羧甲基淀粉钠分别粉碎，过120目筛；将微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素分别粉碎，过80目筛，得到备用的原、辅料；2)制湿颗粒称取处方量的利福昔明、乳糖、微晶纤维素、安赛蜜和低取代羟丙基纤维素，置入高速混合制粒机中，密封在转速为35转/min的条件下高速干混10分钟，然后加入乙醇适量在转速为25转/min的条件下湿混3分钟，湿混后，湿混切割2.5分钟，放出颗粒，得到湿颗粒；3)制干颗粒将上步制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在65。C烘25分钟，停机，清滤袋，放料，得到干颗粒；4)压片、包装将上步所制得的干颗粒加入整粒机，启动按钮，进行整粒，再加入处方量的羧甲淀粉钠和处方量的硬脂酸镁，用真空吸料法加入三维混合机混合，压片，包装即得利福昔明分散片实施例51、处方规格(180mg)利福昔明乳糖微晶纤维素低取代羟丙基纤维素180g85g120g35g8.50ml35g1.8g制成1000片2、制备工艺1)备料将利福昔明粉碎，过100目筛；将乳糖、安赛蜜和羧甲基淀粉钠分别粉碎，过120目筛;乙醇羧甲基淀粉钠14将微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素分别粉碎，过80目筛，得到备用的原、辅料；2)制湿颗粒称取处方量的利福昔明、乳糖、微晶纤维素、安赛蜜和低取代羟丙基纤维素，置入高速混合制粒机中，密封在转速为55转/min的条件下高速干混8分钟，然后加入乙醇适量在转速为35转/min的条件下湿混2分钟，湿混后，湿混切割2分钟，放出颗粒，得到湿颗粒；3)制干颗粒将上步制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在68。C烘26分钟，停机，清滤袋，放料，得到干颗粒；4)压片、包装将上步所制得的干颗粒加入整粒机，启动按钮，进行整粒，再加入处方量的羧甲淀粉钠和处方量的硬脂酸镁，用真空吸料法加入三维混合机混合，压片，包装即得利福昔明分散片实施例61、处方规格(100mg)利福昔明100g乳糖50g微晶纤维素70g低取代羟丙基纤维素20g安赛蜜5g乙醇30ml羧甲基淀粉钠10g硬酯酸镁lg制成1000片2、制备工艺1)备料将利福昔明粉碎，过100目筛；将乳糖、安赛蜜和羧甲基淀粉钠分别粉碎，过120目筛;将微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素分别粉碎，过80目筛，得到备用的原、辅料；2)制湿颗粒称取处方量的利福昔明、乳糖、微晶纤维素、安赛蜜和低取代羟丙基纤维素，置入高速混合制粒机中，密封高速干混13分钟，然后加入乙醇适量湿混3.5分钟，湿混后，湿混切割2分钟，放出颗粒，得到湿颗粒；3)制干颗粒将上步制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在63'C烘28分钟，停机，清滤袋，放料，得到干颗粒；4)压片、包装将上步所制得的干颗粒加入整粒机，启动按钮，进行整粒，再加入处方量的羧甲淀粉钠和处方量的硬脂酸镁，用真空吸料法加入三维混合机混合，压片，包装即得利福昔明分散片实施例71、处方规格(200mg)利福昔明200g乳糖100g微晶纤维素140g低取代羟丙基纤维素40g安赛蜜10g乙醇60ml羧甲基淀粉钠20g硬酯酸镁2g制成1000片2、制备工艺将原料利福昔明及辅料乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、安赛蜜和羧甲基淀粉钠按照常规的方法分别粉碎、过筛，加入乙醇60ml按照常规的方法制湿颗粒，制干燥得到干颗粒，然后压片、包装即得。试验例l本试验例对本发明的利福昔明分散片的处方进行了筛选。本发明人针对利福昔明不溶于水、生物利用度低的特点，初步确定微晶纤维素为粘合剂和崩解剂，低取代羟丙基纤维素促进溶出，乙醇为粘合剂，羧甲基淀粉钠为崩解剂，起崩解作用，硬脂酸镁为润滑剂，增加流动性，乳糖为矫味剂和填充剂，安赛蜜为矫味剂。以下为处方筛选的详细过程处方l，处方量的利福昔明，乙醇做湿润剂，加乳糖、微晶纤维素、安赛蜜，润滑剂用硬酯酸镁。结果，片子的外观可以，片子的分散性不理想。处方2，减少微晶纤维素的量，另加低取代羟丙基纤维素、并外加羧甲基淀粉钠，用乙醇做湿润剂，其他不变。结果，片子的外观，硬度都可以，分散性有所提高。处方3，为了进一步保证质量，把外加羧甲基淀粉钠增加，其他不变。结果，片子的外观，硬度，分散性都很好。处方4-处方7，对原辅料的用量进行适宜的调整，结果，片子的外观，硬度和分散性都较好；当原辅料的用量均为处方3的用量的两倍时(即处方7)，片子的外观，硬度，分散性都很好。筛选结果见表l:表l成分及检项处方l处方2处方3处方4处方5处方6处方7利福昔明100g100g100g120g160g180g200g乳糖50g50g50g60g75g85g100g微晶纤维素90g70g70g80g100g120g140g低取代羟丙基纤维素抓20g20g25g30g35g40g安赛蜜5g5g5g6g7.8.10g乙醇30ml30ml30ml35ml45ml50ml60ml羧甲基淀粉钠抓10g20g25g30g35g40g硬脂酸镁lglglgUg"gUg2g基片外观较好较好较好较好较好较好较好硬度较好较好较好较好较好较好较好分散均匀性差较好良好较好较好较好良好根据表l，确定本发明所提供的利福昔明药物组合物分散片的组成为利福昔明100-200重量份、乳糖50-100重量份、微晶纤维素70-140重量份、低取代羟丙基纤维素20-40重量份、安赛蜜5-10重量份、羧甲基淀粉钠10-40重量份和硬酯酸镁l-2重量份，而以处方3和处方7为本发明的利福昔明药物组合物分散片的最佳处方。试验例2该试验例在于进行利福昔明分散片的质量控制。(1)分散均匀性参考《中国人民共和国药典》2005年版二部附录关于分散片检査，取实施例l所制备的分散片2片，置(20±1)。C的100ml水中，振摇3min，使分散片均匀分散，全部崩解并通过2号筛，符合要求。(2)混悬液稳定性实验取分散片1片，加入(20±1)。C水50ml。充分搅拌，立即于700nm处测定其零时刻的透光率(To)，并记录3、6、912、15、18min的透光率(Tt)，共测6片，取算术平均值。令Y=(Tt-T0)/T0，以Y时间对t进行线性回归得方程:Y=0.0735t+0.4049，r=0.9996。斜率k值愈小，说明混悬液沉降愈慢，愈稳定。(3)溶出度测定根据2005版《中华人民共和国药典》附录(XC)采用方法2进行试验(浆法)。在6只溶出杯中加入O.lmol/L盐酸(含O.1%的十二烷基硫酸钠)溶液1000ml，温度控制在(37.5±0.5)°C，调节转速至100r/min。分别于5、10、20、30、45、60取3ml于10ml量瓶中，同时向溶出杯补充3ml等温溶出介质，定容摇匀后，滤过。在416nm波长处测定吸收度，计算溶出累计百分率，结果见表2。表2.利福昔明分散片累积溶出率时间(min)51020304560累积溶出率(％)79.686.793.096.997.697.8(4)含量测定取利福昔明分散片20片，研细，精密称取适量(相当于利福昔明100mg)，置100ml容量瓶中，加溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液5ml，置于另一100ml量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，在416nm波长测定吸收度并计算含量，结果见表3。表3.利福昔明分散片含量测定结果(n=3)批号含量(标示量％)RSD(%)20080508104.20.5020080509104.30.4920080510104.10.52(5)稳定性实验18取供试品溶液(溶出介质和利福昔明溶液)，在室温下放置8h分别在0、2、4、6、8h取样测定，其吸收度几乎无变化，表明本品在O.lmol/L(含O.1%十二烷基硫酸钠)溶液中稳定(6)硬度测定取利福昔明分散片5片，用硬度仪测得的硬度为3.02-6.llkg，其算术平均值为3.62kg。试验例3该试验例在于考察本发明利福昔明药物组合物分散片的稳定性。(一)加速试验根据2005版《中华人民共和国药典》附录XIXC药物稳定性试验指导原则，取实施例l的样品三批，按市售包装，在温度4(TC士2。C、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。结果见表4。表4.加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>(二)长期试验根据2005版《中华人民共和国药典》附录XIXC药物稳定性试验指导原则，取实施例l的样品三批，按市售包装，在温度25。C士2。C、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，按稳定性重点考察项目检测。结果见表5。表5.长期试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>0<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>上述实验表明，本发明实施例l所制备的利福昔明药物组合物分散片的稳定性良好。对本发明其它实施例所制备的利福昔明分散片也进行了相同的试验，其结果相似。比较例l对本发明实施例l所制备的利福昔明组合物分散片和按照"利福昔明分散片的研制及质量控制"(参见《数理医药学杂志》，2007年第20巻第6期)的方法制备的利福昔明分散片(称对照品)的累积溶出度进行了比较。方法根据2005版《中华人民共和国药典》附录(XC)采用方法2进行试验(浆法)。在6只溶出杯中加入0.lmol/L盐酸(含O.1%的十二烷基硫酸钠)溶液1000ml，温度控制在(37.5±0.5)。C，调节转速至100r/min。分别于5、10、20、30、45、60取3ml于10ml量瓶中，同时向溶出杯补充3ml等温溶出介质，定容摇匀后，滤过。在416nm波长处测定吸收度，计算溶出累计百分率，结果见表6。表6.利福昔明分散片累积溶出率<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>权利要求1.一种利福昔明药物组合物分散片，其特征在于所述的药物组合物分散片的组成如下利福昔明100-200重量份乳糖50-100重量份微晶纤维素70-140重量份低取代羟丙基纤维素20-40重量份安赛蜜5-10重量份羧甲基淀粉钠10-40重量份硬酯酸镁1-2重量份。1一种利福昔明药物组合物分散片，其特征在于所述的药物组合物分散片的组成如下100-200重量份50-100重量份70-140重量份20-40重量份5-10重量份10-40重量份l-2重量份。2根据权利要求l所述的利福昔明药物组合物分散片，其特征在于所述的药物组合物分散片的组成中羧甲基淀粉钠为20-40重量份。3权利要求1或2所述的利福昔明药物组合物分散片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤所述的方法包括将原料利福昔明及辅料乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、安赛蜜和羧甲基淀粉钠分别粉碎、过筛，制湿颗粒，制干颗粒，压片和包装。4根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的利福昔明过IOO目筛，所述的乳糖、安赛蜜和羧甲基淀粉钠分别过120目筛，微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素过80目筛。5根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的制湿颗粒还包括混合。6根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的混合为先干混再湿混。7根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的制湿颗粒为称取处方量的利福昔明、乳糖、微晶纤维素、安赛蜜和低取代羟丙基纤维素，置入高速混合制粒机中，密封高速干混5-15分钟，然后加入乙醇适量湿混l-5分钟，湿混后，湿混切割l-3分钟，放出颗粒，得到湿颗粒。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤1)备料将利福昔明粉碎，过100目筛；将乳糖、安赛蜜和羧甲基淀粉钠分别粉碎，过120目筛;将微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素分别粉碎，过80目筛，得到备用的原、辅料；2)制湿颗粒称取处方量的利福昔明、乳糖、微晶纤维素、安赛蜜和低取代羟丙基纤维素，置入高速混合制粒机中，密封高速干混5-15分钟，然后加入乙醇适量湿混l-5分钟，湿混后，湿混切割l-3分钟，放出颗粒，得到湿颗粒；3)制干颗粒将上步制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在60-7(TC烘15-30分钟，停机，清滤袋，放料，得到干颗粒；4)压片、包装将上步所制得的干颗粒加入整粒机，启动按钮，进行整粒，再加入处方量的羧甲基淀粉钠和处方量的硬脂酸镁，用真空吸料法加入三维混合机混合，压片，包装即得利福昔明药物组合物分散片。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于步骤2)中所述的干混为在转速3555转/min、优选45转/min的条件下干混5-15分钟。10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于步骤2)中所述的湿混为在转速2535转/min、优选30转/min的条件下湿混l5min。全文摘要本发明涉及一种利福昔明药物组合物分散片及其制备方法，该药物组合物分散片的组成如下利福昔明50-250重量份、乳糖10-150重量份、微晶纤维素50-160重量份、低取代羟丙基纤维素15-45重量份、安赛蜜2-12重量份、羧甲基淀粉钠15-45重量份和硬酯酸镁0.5-2.5重量份。该组合物的组成中不含有助溶剂十二烷基硫酸钠，其溶解性能亦较好，且分散性能和溶出度亦优良。本发明的制备方法简单易行，适合工业化大生产。文档编号A61K9/20GK101623273SQ20091030562公开日2010年1月13日申请日期2009年8月14日优先权日2009年8月14日发明者张世伟,李明华,王全园申请人:山东罗欣药业股份有限公司