具有一个或多个锚定部件的药物贮存库的制作方法

专利名称：具有一个或多个锚定部件的药物贮存库的制作方法
具有一个或多个锚定部件的药物贮存库背景药物可通过各种方法输送到给患者，其包括口服、静脉内、肌肉内、吸入、局部、皮 下输送或者直接或局部地输送到治疗位点(如膜内、脊柱内、关节内等)。所选的输送方法 取决于治疗的疾病、药物在患者中要达到的期望治疗浓度和必须维持的药物浓度持续时间寸。最近已经研发出了药物贮存库，其使得药物被引入或施加到患者皮肤下面的位 点，从而药物在长的时间段内被慢慢地释放。这样的药物贮存库使得药物在几周、几月或者 甚至几年内以相对均勻的剂量从贮存库中释放。这种施加药物的方法对于皮下植入的避孕 药和癌症药物来说正变得尤其重要。有时，在治疗位点植入药物贮存库后，药物贮存库可能在手术闭合前从植入位点 迁移(例如在血液中浮起或者在手术位点闭合期间随着组织复位而移动)或者随着生理条 件变化从植入位点迁移(如细胞的修复和再生、组织向内生长、植入位点上的移动等)。有 时，这可能随着药物贮存库迁移远离植入位点并且安置在远方的位点而降低药物的功效。 如果这发生，药物贮存库将必须从远方位点取出并且必须被重新植入，给患者造成额外的 身体和精神创伤。在一些情况中，如果药物贮存库迁移到关节，药物贮存库可能约束运动。 在更严重的情况中，如果药物贮存库迁移，它能够限制血液流动，引起缺血性事件(如栓 塞、坏死、梗死形成等)，其能够对患者有害。术后疼痛往往是难以治疗的疾病并且如果没有适当地治疗可以对患者有害。手术 位点对患者可能遭受的术后疼痛程度有深刻的影响。一般地，胸和上腹处的手术比下腹处 的手术更疼，其又比四肢处的外围手术更疼。然而，任何涉及体腔、大关节面、脊柱或深处组 织的手术应当被认为是疼痛的。具体地，胸或上腹处的手术可能产生肺功能广泛的变化，腹 肌弹性增加以及隔膜功能相关的降低。结果将是不能咳嗽和清除分泌物，这可能导致肺萎 陷和肺炎。长时间的疼痛可降低身体活性并导致静脉停滞并增加深处静脉血栓症的风险， 因此患上肺栓塞。此外，可能对肠道和尿道活动性产生广泛影响，这可能又导致肠梗阻、恶 心、呕吐和尿潴留。这些问题令患者不愉快，可能延长住院时间，并且如果植入后药物贮存 库迁移远离植入位点这些问题会加重。需要新的药物贮存库组合物和方法，其能使得药物贮存库容易精密且准确地放 置。当一次植入几个药物贮存库时，就需要这样的药物贮存库和方法，其使得药物贮存库以 这样的方式精密且准确地放置，所述方式使得定位、精密间隔阂药物分布最优化。也需要有 效治疗术后疼痛的新药物贮存库组合物和方法。发明概述提供了一种新的可植入药物贮存库，其提高了药物功效并且降低了药物贮存库不 需要的迁移。在各种实施方式中，提供新的药物贮存库组合物和方法，其通过在疼痛产生的 靶组织位点提供一致的止痛和/或抗炎功效而有效地预防、治疗或减轻疼痛和/或炎症。在 各种实施方式中，药物贮存库被预先附装到针和缝合处并且包括打结系统，其使得外科医 生容易将贮存库缝合到疼痛产生的靶组织位点。
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在各种实施方式中，提供了预先打结且预先穿好线的药物贮存库，因而外科医生 所必须要做的就是将针穿过软组织并且将针和缝合线拉回穿过药物贮存库。扭结将贮存库 锁定在适当位置并且外科医生所需要做的就是切断缝合线。该“拉切(pull and cut)”系 统消除了一些手术步骤(如打结)并且降低了手术期间的时间长度。在一些实施方式中，提供了可在患者皮肤下面的靶组织位点处或附近植入的药物 贮存库，所述药物贮存库包括治疗有效量的药物和至少一个适于接收一个或多个锚定部件 的表面，从而限制药物贮存库在靶组织位点处或附近运动，其中所述药物贮存库的至少一 个区域能在至少一天的时间释放治疗有效量的药物。在一些实施方式中，药物贮存库的至少一个表面包括一个或多个通道、孔、槽、缝、 环、钩、倒刺、柱和/或夹子，其适于接收一个或多个锚定部件。在一些实施方式中，药物贮 存库包括一个或多个缝合线、纱线、丝线、 绳索和/或钉，其被用作锚定部件。在一些实施方式中，提供了可在患者皮肤下面的靶组织位点处或附近植入的药物 贮存库，所述药物贮存库包括治疗有效量的药物和一个或多个适于接收一个或多个缝合线 的通道，从而限制药物贮存库在靶组织位点处或附近运动，其中所述药物贮存库能在至少 一天的时间释放治疗有效量的药物。在一些实施方式中，提供了可在患者皮肤下面的靶组织位点处或附近植入的药物 贮存库，所述药物贮存库包括治疗有效量的药物和一个或多个适于接收一个或多个缝合线 的通道，所述一个或多个缝合线包括至少两个区域，每个区域具有比所述一个或多个通道 大的表面，从而当缝合线穿过所述一个或多个通道时，药物贮存库的运动被限制在靶组织 位点处或附近，其中所述药物贮存库能在至少一天的时间释放治疗有效量的药物。在一些实施方式中，提供了可在患者皮肤下面的靶组织位点处或附近植入的药物 贮存库，所述药物贮存库包括治疗有效量的药物和一个或多个适于接收一个或多个缝合线 的通道，所述一个或多个缝合线包括至少两个有节的、有框的、珠状的、脊状的或夹住的区 域，每个有节的、有框的、珠状的、脊状的或夹住的区域具有比所述一个或多个通道大的表 面，从而当缝合线穿过所述一个或多个通道时，贮存库被锁定在合适的位置并且药物贮存 库的运动被限制在靶组织位点处或附近，其中所述药物贮存库能在至少一天的时间释放治 疗有效量的药物。在一些实施方式中，提供了一种治疗或预防需要这种治疗的患者中的术后疼痛或 炎症的方法，所述方法包括将一个或多个包括治疗有效量的止痛和/或抗炎剂或其药学上 可接收的盐的生物可降解药物贮存库缝合在皮肤下面的靶组织位点处或附近，其中所述药 物贮存库包括至少一个适于接收一个或多个缝合线的表面，从而将药物贮存库的运动限制 在靶组织位点处或附近，并且所述药物贮存库能在至少一天的时间释放止痛和/或抗炎剂 或其药学上可接收的盐。各种实施方式另外的特征和优点一部分将在接下来的说明书中提出，一部分将从 说明书中变得明显或者可通过各种实施方式的实施而得知。各种实施方式的目的和其它优 点将通过在说明书和所附权利要求中特别指出的元素和组合的方认识和获得。附图简述部分地，这些实施方式的其它方面、特征、好处和优点将在下面的说明书、所附的 权利要求和附图中变得明显，其中


图1是具有一个表面——在该情况下一个通道——的可植入药物贮存库的一种实 施方式的侧剖面图，所述通道置于贮存库中心以接收一个或多个锚定部件诸如，举例来说， 缝合线或钉。图1A是具有一个表面——在该情况下一个通道——的可植入药物贮存库的一种 实施方式的侧剖面图，所述通道置于贮存库中心以接收作为锚定部件的缝合线，其使得药 物贮存库被缝合在靶组织位点处或附近。图2是具有一个表面——在该情况下一个通道——的可植入药物贮存库的一种实施方式的侧剖面图，所述通道置于贮存库中心以接收作为锚定部件的缝合线，其使得药物 贮存库被缝合在靶组织位点处或附近。图2A是显示拉切系统的可植入药物贮存库的一种实施方式的侧剖面图。缝合线 具有比缝合线的其它区域大(显示为结点)的两个区域。外科医生用针刺穿组织并且外科 医生拔针并且缝合回来穿过通道以将贮存库锁定在适当的位置。然后缝合线可以被切断。 这样就避免了用于锚定贮存库的耗时的打结步骤。图2B是显示缝合线拉伸穿过药物贮存库的可植入药物贮存库的一种实施方式的 侧剖面图。植入贮存库后，外科医生所需要做的就是将缝合线区域拉伸穿过贮存库通道以 将它锁定在适当位置并且切断缝合线。图3是是具有两个表面——在该情况下两个通道——的可植入药物贮存库的一种 实施方式的侧剖面图，所述两个通道置于药物贮存库的不同端，其可接收作为锚定部件的 缝合线并且使得药物贮存库被缝合在靶组织位点处或附近。图4是是具有两个表面——在该情况下两个通道——的可植入药物贮存库的一种 实施方式的侧剖面图，所述两个通道置于药物贮存库的不同端，其可接收作为锚定部件的 缝合线并且使得药物贮存库被缝合在靶组织位点处或附近。在该图中，同一条缝合线被用 于将药物贮存库锚定到靶组织。图4A是是具有两个表面——在该情况下两个通道——的可植入药物贮存库的一 种实施方式的侧剖面图，所述两个通道置于药物贮存库的不同端，其可接收作为锚定部件 的缝合线并且使得药物贮存库被缝合在靶组织位点处或附近。在该图中，同一条缝合线被 用于将药物贮存库锚定到肌肉并且外科医生将缝合线打结以将药物贮存库保持在合适的 位置。图5是具有两个表面——在该情况下两个通道——的可植入药物贮存库的一种实 施方式的侧剖面图，所述两个通道置于药物贮存库的不同端，其可接收缝合线。缝合线具有 两个区域，一个用于将缝合线保持在贮存库的适当位置并且另一个外科医生将拉伸穿过该 通道以将贮存库锁定在靶组织位点处或附近的适当位置。在将缝合线拉伸穿过该通道后外 科医生需要做的就是切断缝合线。这样就避免了用于锚定贮存库的耗时的打结步骤。图5A图解具有两个表面——在该情况下两个通道——的可植入药物贮存库的一 种实施方式的侧剖面图，所述两个通道置于药物贮存库的不同端，其可接收缝合线。针穿过 组织然后穿过贮存库的第二通道。外科医生将缝合线拉伸穿过该通道以将贮存库锁定在靶 组织位点处或附近的适当位置。图5B、5C和5D图解当缝合线和针穿过第二通道时可植入药物贮存库的一种实施 方式的后视图。外科医生将缝合线拉伸穿过该通道以将贮存库锁定在靶组织位点处或附近的适当位置。贮存库的这个后面的部分相对于组织平面被植入。图5E图解当外科医生将缝合线拉伸穿过该通道以将贮存库锁定在适当位置时可 植入药物贮存库的一种实施方式的主视图。拉出后，外科医生需要做的就是切断缝合线。图5F图解在靶组织位点处植入的药物贮存库的一种实施方式的主视图。图5G图解药物贮存库的一种实施方式的主视图。该图显示被切断的缝合线以及 在靶组织位点处植入的药物贮存库。图6A是具有适于接受缝合线的表面的可植入药物贮存库的一种实施方式的侧视 图，其中外科医生可将缝合线系到贮存库一端并将贮存库另一端缝合在靶组织位点处或附 近。图6B是具有一个适于接受缝合线的表面——在该情况下凹槽——的可植入药物 贮存库的一种实施方式的侧视图，其中外科医生可将缝合线的一端系到贮存库并且用缝合 线的另一端将贮存库锚定在靶组织位点处或附近。应当理解，这些图不是按比例绘制的。此外，图中物体之间的关系可能不成比例并 且事实上可能关于尺寸成相反的关系。这些图意欲使所示的各个物体的结构得以理解且清 楚，并且因此为了图解结构的具体特征，一些特征可能被放大。发明详述为了本说明书和所附权利要求的目的，除非另外指明，在说明书和权利要求中表 达成分的量、物质的百分数或比例、反应条件或者其它数值的所有数字在所有情况中应当 被理解为被术语“大约”所修饰。因此，除非有相反指示，下列说明书和所附权利要求中提 出的数值参数是可根据本发明所试图获得的期望特性变化的近似值。因为一点没有限制将 等同原则应用于权利要求书的范围，所以每个数值参数应当至少根据所报道的有效数字的 数并且通过运用普通的四舍五入技术进行解释。尽管本文中阐明本发明宽范围的数值范围和参数是近似值，但是具体实施例中列 出的数值被尽可能精确地报道。然而，任何数值固有地包含一定的误差，其必然地源于在其 各自的试验测量中发现的标准偏差。此外，本文公开的所有范围应当理解为包含其中包含 的任何和所有子范围。例如，范围“1至10”包括在最小值1和最大值10之间(并且包括1 和10)的任何和所有子范围，即，具有等于和大于1的最小值以及等于或小于10的最大值 的任何和所有子范围，例如5. 5至10。现在将详细参考本发明的某些实施方式，其实例被图解在附图中。尽管本发明将 结合图解的实施方式进行描述，但是应当理解它们没有意欲将本发明限于那些实施方式。 相反，本发明意欲覆盖可被包括在如所附权利要求书限定的本发明内的所有可选方式、修 饰和等同形式。下面的标题意图不是以任何方式限制本公开内容；任何一个标题下的实施方式可 与任何其它标题下的实施方式联合使用。定义应当注意，如本说明书和所附权利要求所用，除非清楚且明确限于一个指示物，单 数形式“一(a)”、“一(an)”、“所述(the) ”包括复数的指示物。因此，例如，提及“药物贮存 库”包括一个、两个、三个或更多的药物贮存库。“止痛剂”是指可减少、减轻或消除疼痛的试剂或化合物。止痛剂的实例包括但不
7限于醋氨沙洛，局部止痛剂诸如，举例来说，利多卡因、丁哌卡因、罗哌卡因，阿片样物质镇 痛剂诸如丁丙诺啡、布托啡诺、右吗拉胺、地佐辛、右丙氧芬、二醋吗啡、芬太尼、阿芬太尼、 舒芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、左美沙朵、左啡诺、哌替啶(m印iridine)、美沙酮、 吗啡、纳布啡、鸦片、羟考酮、阿片全碱、喷他佐辛、度冷丁(pethidne)、苯哌利定、哌腈米特、 右丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲马多、可待因、双氢可待因、美普他酚、地佐辛、依 他佐辛、氟吡丁或其组合。短语“抗炎剂”是指具有抗炎作用的试剂或化合物。这些试剂可通过减轻炎症 治疗疼痛。抗炎剂的实例包括但不限于斯他汀(statin)、苏灵大、柳氮磺胺吡啶、萘普 生(naroxyn)、双氯芬酸、茚甲新、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、阿氯芬酸、阿洛普令、萘普生 (naroxen)、阿司匹林、双氟尼酸、非诺洛芬、甲灭酸、萘普生(naroxen)、保泰松、吡罗昔康、 美洛昔康、水杨酰胺、水杨酸、脱氧苏灵大、替诺昔康、酮咯酸(ketoralac)、可乐定、氟苯柳、 双水杨酯、三乙醇胺水杨酸盐、氨基比林、安替比林、羟布宗、阿扎丙宗、辛喷他宗、氟芬那 酸、氯尼塞利、氯尼辛、甲氯芬那酸、氟尼辛、秋水仙碱、秋水仙胺、别嘌醇、别嘌呤二醇、苄达 明盐酸盐、二甲法登、吲哚克索、吲四唑、米姆本盐酸盐、瑞尼托林盐酸盐、四氢甲吲胺、苄吲 吡啶盐酸盐、氟洛芬、异丁芬酸、萘普索、芬布芬、辛可芬、二氟米酮钠、非那莫、氟替阿嗪、美 他扎咪、来替米特盐酸盐、奈西利定盐酸盐、奥他酰胺、吗林那宗、新辛可芬、尼马宗、柠檬酸 普罗沙唑、替昔康、苄叉异喹酮、托美丁、三氟米酯、灭酸(的)酯类(甲灭酸、甲氯芬那酸)、 萘丁美酮、塞来考昔、依托度酸、尼美舒利、阿扎丙宗、金、替泊沙林；二硫代氨基甲酸盐或其 组合。抗炎剂还包括其它化合物诸如类固醇，诸如，举例来说，氟轻松、氢化可的松、可的松、 氢化可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、去炎松、倍他米松、地塞米松、倍氯 米松、氟替卡松白细胞介素-1受体拮抗剂、沙利度胺(TNF-a释放抑制剂)、沙利度胺类似 物(其通过巨噬细胞减少TNF- a生产)、骨形态发生蛋白(BMP)型2或BMP-4 (半胱天冬酶 8的抑制剂、TNF-a活化剂)、喹那普利(血管紧张素II的抑制剂，其向上调节TNF-a)、干 扰素诸如IL-11 (其调节TNF- a受体表达)和金精三羧酸(其抑制TNF- a )、胍乙基二硫化 物(guanidinoethyldisulfide)或其组合。醋酸示例性的抗炎剂包括例如萘普生；双氯芬酸；塞来考昔；舒林酸；二氟尼柳；吡罗 昔康；茚甲新；依托度酸；美洛昔康；布洛芬；酮洛芬；r-氟比洛芬；甲灭酸；萘丁美酮；托 美丁 ；和前述每一种的盐；酮咯酸溴甲胺；酮咯酸氨丁三醇；酮咯酸；三水杨酸胆碱镁；罗 非考昔；伐地考昔；鲁米考昔(lumiracoxib)；艾托考昔；阿司匹林；水杨酸和其盐；a，旦，
生育酚和生育三烯酚类的水杨酸酯(和其所有d，l和外消旋异构体)；乙酰水杨酸的甲 基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基酯；替诺昔康；醋氯芬酸；尼美舒利；奈帕芬 胺；氨芬酸；溴芬酸；氟芬那酸酯；保泰松或其组合。示例性的类固醇包括，例如，21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈 德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮 质固醇、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松21-醋酸盐、 地塞米松21-磷酸二钠盐、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯 松、二氟美松、氟尼缩松、氟西奈德、氟轻松、氟考丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸氟培龙、醋酸氟 泼尼定、氟泼尼龙、氟羟氢可松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸商倍他索、卤米 松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙氨基-醋酸酯、泼 尼松龙磷酸钠、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、去炎松、去炎松缩 酮、苯曲安奈德、丙酮缩去炎松已酸酯或其组合。用于治疗疼痛和/或炎症的有用的斯他汀的实例包括但不限于阿伐他汀、辛 伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀(参见美国专利号3，883，140，全部公开内容 通过引用并入本文)、velostatin(也被称为辛伐他汀；参见美国专利号4，448，784和 4，450，171，这些全部公开内容通过引用并入本文)、氟伐他汀、洛伐他汀、罗苏伐他汀和 fluindostatin(Sandoz XU-62-320)、达伐他汀(欧洲申请公布号738510 A2，全部公开内容 通过引用并入本文)、普伐他汀、匹伐他汀或其药学上可接受的盐或其组合。在各种实施方 式中，斯他汀可包括斯他汀的(+)R和(_)-S对映异构体的混合物。在各种实施方式中，斯 他汀可包括斯他汀的1 1消旋混合物。抗炎剂还包括具有抗炎特性的那些，诸如，举例来 说，阿米替林、卡马西平、加巴喷丁、普加巴林、可乐定或其组合。除非另外指明或从上下文中变得明显，其中本说明书和接下来的这组权利要求谈 到药物(如抗炎剂、止痛剂等)，本发明人(或多个)也谈到药物的药学上可接受的盐，其 包括立体异构体。药学上可接受的盐包括那些基本上没有增加化合物毒性的制盐用酸和 碱。潜在合适的盐的一些实例包括碱金属诸如镁、钙、钠、钾和铵的盐，无机酸诸如盐酸、氢 碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸诸如酒石酸、醋酸、柠檬酸、苹果 酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸如对甲苯磺酸等的盐。疾病或病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment) ”是指执行一方案，其可 包括给患者(正常的或其他状况的人、或其它动物)施加一种或多种药物，以试图减轻疾病 的体征或症状。减轻可发生在疾病的体征或症状出现之前以及它们出现之后。因此“治疗 (treating) ”或“治疗(treatment) ”包括疾病或不期望症状的“预防(preventing) ”或“预 防(prevention)”。此外，“治疗(treating) ”或“治疗(treatment) ”不要求完全减轻体征 或症状，不要求治愈，并且具体地包括对患者仅具有最低作用的方案。“减轻疼痛”包括疼痛 的减少并且不要求疼痛体征或症状的完全减轻并且不要求治愈。在各种实施方式中，减轻 疼痛甚至包括疼痛最低限度的减少。例如，施加有效剂量的至少一种止痛剂和至少一种抗 炎剂可被用于预防、治疗或减轻疼痛和/或炎症的症状。“局部(Localized) ”递送包括这样的递送，其中一种或多种药物被沉积在组织内， 例如神经系统的神经根或者脑的区域，或者与其非常接近(例如，大约10cm内，或者优选地 大约5cm内)。“靶向递送系统”提供一种或多种具有一定量治疗剂的药物贮存库的递送， 治疗剂可沉积在需要治疗疼痛、炎症或其它疾病或病症的靶位点处或附近。 术语“哺乳动物”是指来自分类学类别“哺乳动物”的生物体，其包括但不限于人、 其它灵长类诸如黑猩猩、猿、猩猩和猴子、大鼠、小鼠、猫、狗、牛、马等。在各种实施方式中， 哺乳动物是人患者。药物贮存库在一些实施方式中，提供了可在患者皮肤下面的靶组织位点处或附近植入的药物 贮存库，所述药物贮存库包括治疗有效量的药物和至少一个适于接收一个或多个锚定部件 的表面，从而限制药物贮存库在靶组织位点处或附近运动，其中所述药物贮存库的至少一 个区域能在至少一天的时间释放治疗有效量的药物。
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“药物贮存库(drug d印ot)”是其中至少一种活性药物成分或药物被施加给身体 的组合物。因此，药物贮存库可包括帮助在期望位点(例如，患者的盘间隔、椎管、组织，尤 其手术位点处或附近或炎症位点等)植入和保留的物理结构。药物贮存库也包括药物本 身。如本文所用的术语“药物”一般地意思是指改变患者生理学的任何物质。术语“药物” 可在本文中与术语“治疗剂”、“治疗有效量”和“活性药物成分”或“API”互换使用。应当 理解，除非另外规定，“药物”制剂可包括一种以上的治疗剂，其中治疗剂的示例性组合包括 两种或多种药物的组合。药物贮存库提供浓度梯度的治疗剂传递到位点。在各种实施方式 中，药物贮存库在距离靶位点高达大约1cm至大约5cm的距离上提供最佳药物浓度梯度的 治疗剂，并且包括至少一种抗炎剂或其药学上可接受的盐和/或至少一种止痛剂或其药学 上可接受的盐。
“贮存库”包括但不限于胶囊、包衣、基质、薄膜、薄片、条、带、丸剂、小球或其它药 物输送组合物或其组合。适合用作贮存库的物质理想地是药学上可接受的生物可降解和/ 或任何生物可吸收物质，其优选地是FDA批准的或GRAS物质。这些物质可以是聚合的或非 聚合的，以及合成或自然存在的，或其组合。一般地，贮存库将是可为生物可降解的生物相 容材料组成的固体或半固体制剂。术语“固体”意欲指刚性物质，而“半固体”意欲指具有 一定程度柔性的物质，因此允许该贮存库弯曲并且符合周围组织要求。“治疗有效量”或“有效量”是这样的量，以致于当被施加时，该药物引起生物活性 的改变，例如，举例来说，炎症的抑制、疼痛的减轻或缓和、通过肌肉松弛的疾病的改善等。 除非另外指明或从上下文中变得明显，根据各种因素，施加给患者的剂量可以是单剂量或 多剂量，所述各种因素包括药物的给药药物动力学特性、给药途径、患者情况和特点(性 别、年龄、体重、健康状况、尺寸等)、症状程度、同时发生的治疗、治疗频率和期望效果。在一 些实施方式中，制剂被设计为立即释放。在其它实施方式中，制剂被设计为持续释放。在其 它实施方式中，制剂包括一个或多个立即释放表面以及一个或多个持续释放表面。短语“持续的释放”或“持续释放”(也被称为延长释放或控制释放)在本文中是 指这样的一种或多种治疗剂(或多种)，其被引入人或其它哺乳动物的体内并且在预定时 间段以整个时间段中足以达到期望治疗效果的治疗水平持续地或连续地释放一种或多种 治疗剂(或多种)流。提及持续的或连续的释放流意欲包括由于药物贮存库或其基质或成 分的体内生物降解或者由于治疗剂(或多种)或治疗剂(或多种)结合物的代谢转化或溶 解而发生的释放。正如普通技术人员所知，，持续的释放制剂可以例如被制成薄膜、胶块、小 球、微粒、微球、微胶囊、球状体、成型衍生物和糊剂。此外，制剂可与本领域技术人员认为可 用于本文实施方式的任何可植入或可插入系统联合使用，其包括但不限于肠胃外制剂、微 胶囊、糊剂、可植入棒、小球、片状体或纤维等。短语“立即释放(immediate release) ”在本文中被用于指这样的一种或多种治疗 剂(或多种)，其被引入体内中并且其被允许在其施加的位置溶解或被吸收，而没有意欲延 迟或延长药物的溶解或吸收。立即释放是指给药后药物在短的时间内释放，例如一般地在 几分钟至大约1至2小时之内。短语“释放速度曲线(release rate profile) ”是指在固定的时间单位内释放的 活性成分的百分数，例如mcg/hr，meg/天，mg/hr，mg/天，对于十天来说每天10%等等。如 本领域技术人员所知，释放速度曲线可能是但不必须是线性的。作为非限制性实例，药物贮存库可以是在一定时间内释放至少一种大丸剂量的止痛剂和至少一种抗炎剂的小球。术语“生物可降解的”包括全部或部分的药物贮存库将在人体中通过酶的作用、通 过水解作用和/或通过其它类似机理随着时间的过去而降解。在各种实施方式中，“生物可 降解的”包括在治疗剂已经释放之后或正释放时该贮存库可在体内被分解或降解成无毒成 分。“生物可侵蚀的”，它是指该贮存库由于至少部分与周围组织中发现的物质、流体接触或 者通过细胞作用随着时间的过去将消蚀或降解。“生物可吸收的”，它是指该贮存库将在人 体内被细胞或组织分解或吸收。“生物相容的”是指该贮存库在靶组织位点将不会引起实质 的组织刺激或坏死。贮存库和/或锚定部件可包括非生物可降解材料。非生物可降解聚合物的实例 包括但不限于各种纤维素衍生物(羧甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、羟烷基甲基纤维素和烷基纤维素)，硅和硅基聚合物(诸如聚二甲 基硅氧烷)，聚乙烯_(醋酸乙烯酯)共聚物，泊洛沙姆，聚乙烯吡咯烷酮，泊洛沙胺，聚丙烯， 聚酰胺，聚缩醛，聚酯，聚乙烯-三氟氯乙烯，聚四氟乙烯(PTFE或"Teflon " )，丁苯橡 胶，聚乙烯，聚丙烯，聚苯醚-聚苯乙烯，聚-a-氯-对二甲苯，聚甲基戊烯，聚砜，不可降解 的乙烯_醋酸乙烯酯(如乙烯醋酸乙烯酯盘和聚(乙烯_醋酸乙烯酯)共聚物)和其它相 关的生物稳定性聚合物。非再吸收聚合物还可包括但不限于，迭尔林(聚甲醛树酯)，聚氨酯，硅树脂和聚 氨酯的共聚物，聚烯烃(诸如聚异丁烯和聚异戊二烯)，丙烯酰胺(诸如聚丙烯酸和聚(丙 烯腈-丙烯酸))，氯丁橡胶，腈，丙烯酸酯(诸如聚丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、 甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯和丙烯酸酯与N-乙烯吡咯烷酮的共聚物)，N-乙烯 基内酰胺，聚丙烯腈，葡甘露聚糖凝胶，硫化橡胶和其组合。聚氨酯的实例包括热塑性聚氨 酯、脂肪族聚氨酯、多嵌段聚氨酯、亲水性聚氨酯、聚醚_氨酯、聚碳酸酯_氨酯和硅树脂聚 醚-氨酯。其它合适的非再吸收物质包括但不限于亲水性单体诸如甲基丙烯酸和丙烯酸羟 烷基酯、N-乙烯基单体和烯键式不饱和酸和碱的轻度或高度交联的生物相容性均聚物和共 聚物；聚氰基丙烯酸酯，聚环氧乙烷_聚丙二醇嵌段共聚物，聚半乳糖醛酸，聚乙烯吡咯烷 酮，聚醋酸乙烯酯，聚烷撑二醇，聚环氧乙烷，胶原蛋白，磺化聚合物，乙烯基醚单体或聚合 物，藻酸盐，聚乙烯胺，聚乙烯吡啶和聚乙烯咪唑。根据可生物再吸收聚合物内的交联量，聚 合物的降解时间可以被减少，由此，为了本发明的目的，使得聚合物在该材料用于本发明的 时间范围内表现为不可再吸收。短语“疼痛治疗药物(pain management medication) ”包括给药以预防、减轻或完 全去除疼痛的一种或多种治疗剂。这些包括抗炎剂、肌肉弛缓药、止痛剂、麻醉剂、麻醉药等 等和其组合。在各种实施方式中，贮存库可被设计得在植入后第一个24小时内引起一种或多 种治疗剂的初始爆发剂量。“初始爆发(initial burst) ”、“爆发效应(burst effect)，，、“大 丸剂量(bolus dose)”或“脉冲剂量(pulse dose) ”是指在该贮存库与含水流体(例如滑 液、脑脊液等)接触后的第一个24小时期间治疗剂从该贮存库的释放。爆发效应可以是立 即释放。“爆发效应(burst effect)”被认为是由于治疗剂从该贮存库的释放增加。可通 过计算将(i)在贮存库植入后预定初始时间按重量计治疗剂从贮存库或区域释放的有效 量除以(ii)治疗剂要从植入的组合物中递送的总量所得的份额配制贮存库来事先确定初始爆发效应或大丸剂量。应当理解，初始爆发可根据植入物的形状和表面积而变化。在各种实施方式中，与区域或贮存库相关的爆发效应可这样设计，以致于较大的 初始剂量可在短时间被释放以达到期望的效果。例如，如果药物贮存库被设计得每48小时 释放15mg吗啡，那么初始爆发剂量或大丸剂剂量区域或贮存库将被设计得在初始的24小 时内释放该剂量的某一百分数(如在24小时内10mg吗啡或48小时剂量的66% )。因此， 爆发效应的药物贮存库或区域释放比持续释放区域或贮存库多的治疗剂。利用爆发效应或大丸剂量的区域或贮存库将释放比持续释放区域或贮存库多的 治疗剂(如止痛剂和/或抗炎剂)。例如，特别地关于疼痛慢性病症，其包括类风湿性关 节炎、骨关节炎、脊柱椎间盘突出(即坐骨神经痛)、腕骨/跗骨隧道综合症、下背疼痛、下 肢疼痛、上肢疼痛、癌症、组织疼痛以及与颈、胸和/或腰椎骨或椎间盘、回旋肌腱群、关节、 TMJ、腱、韧带、肌肉的损伤或修复相关的疼痛、脊椎盘突出、狭窄、椎间盘性背疼痛和关节疼 痛或类似疼痛，药物贮存库或药物贮存库的区域的初始爆发效应将是有利的，因为它将随 着大丸剂量的药物被释放在靶组织位点处或附近提供更大的立即的疼痛和/或炎症减轻 并且提供疼痛和/或炎症的迹象或症状的期望的减轻或缓解。例如，药物贮存库或药物贮 存库的区域可在初始的1至12小时内释放日剂量的51%，52%，53%，54%，55%，％ 56%， 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %，88 %，89 %，90 %，91 %，92 %，93 %，94 %，95 %，96 %，97 %，98 %，99 % 或 100 % 以减 轻、预防和/或治疗疼痛和/或炎症。疼痛和/或炎症也可以是手术后的术后疼痛。药物贮存库可包括至少一种止痛剂或其药学上可接受的盐和/或至少一种抗炎 剂或其药学上可接受的盐，可与肌肉弛缓药共同给药。共同给药可涉及同时以分开的药物 贮存库给药或者一起配制在相同的药物贮存库中。示例性的肌肉弛缓药包括例如且非限制性，阿库氯铵、苯磺酸阿曲库铵、巴氯芬、 己氨胆碱(carbolonium)、卡立普多、氯苯甘油氨酯、氯唑沙宗、环苯扎林、丹曲林、十烃溴 铵、法扎溴铵、三碘季铵酚、己芴铵、美拉胼、麦酚生、美他沙酮、美索巴莫、碘甲筒箭毒、潘可 龙、甲磺酸哌二苯丙醇、司替氨酯、氯琥珀胆碱、琥珀胆碱可可林、硫秋水仙苷、替扎尼定、托 哌酮、筒箭毒碱、维库溴铵或其组合。除了至少一种止痛剂或其药学上可接受的盐和至少一种抗炎剂或其药学上可接 受的盐外，药物贮存库还可包括其它治疗剂或活性成分。合适的附加治疗剂包括但不限于 整联蛋白拮抗剂、a-4 0-7整联蛋白拮抗剂、细胞粘合抑制剂、干扰素Y拮抗剂、CTLA4_Ig 激动剂/拮抗剂(BMS-188667)、CD40配体拮抗剂、人源化抗IL_6mAb(MRA，Tocilizumab, Chugai)、HMGB-1 mAb (Critical Therapeutics Inc.)、抗 IL2R 抗体(达利珠单抗 (daclizumab)、巴利昔单抗(basilicimab))、ABX (抗 IL-8 抗体)、重组人 IL-10 或 HuMax IL-15(抗 IL 15 抗体)。可与抗炎剂和止痛剂共同给药的其它合适的治疗剂包括IL-1抑制剂，诸如 Kineret (阿那白滞素)，其是人白细胞介素_1受体拮抗剂(IL-IRa)的重组非糖基化形式， 或者AMG 108，其是阻碍IL-1作用的单克隆抗体。治疗剂也包括兴奋性氨基酸诸如谷氨酸 盐和冬氨酸盐，与NMDA受体、AMPA受体和/或红藻氨酸盐受体结合的谷氨酸盐的拮抗剂或 抑制剂。预期的是，在期望的情况下可以使用上述的聚乙二醇化形式。其它治疗剂的实例包括NF k B抑制剂诸如糖皮质激素类、抗氧化剂诸如二硫代氨基甲酸盐。适于使用的附加治疗剂的具体实例包括但不限于合成代谢生长因子或抗分解代 谢生长因子、止痛剂或骨诱导生长因子或其组合。合适的合成代谢生长因子或抗分解代谢生长因子包括但不限于骨形态发生蛋白、 生长分化因子、LIM矿化蛋白、CDMP或祖细胞或其组合。合适的止痛剂包括但不限于扑热息痛、布比卡因、类吗啡物质止痛药诸如阿米替 林、卡马西平、加巴喷丁、普加巴林、可乐定、类吗啡物质止痛药或其组合。类吗啡物质止痛 药包括阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、 氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡(diamorphone)、双氢 可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚 嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛英、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙 酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替唳、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、 吗啡、麦罗啡、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡、去甲吗啡、诺 匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌 利定、匹米诺定、哌腈米特、proph印tazine、普鲁米多、丙哌利定、丙氧酚、舒芬太尼、替利 定、曲马多或其组合。对于抗炎剂和止痛剂中每一种，在一些实施方式中，每种化合物的释放可以为至 少一天，至少两天，至少三天，至少四天，至少五天，至少六天，至少七天，至少八天，至少九 天，至少十天，至少十一天，至少十二天，至少十三天，至少十四天或至少十五天或更长。药物贮存库也可与非活性成分一起给药。这些非活性成分可具有多功能目的，其 包括运送、稳定以及控制治疗剂(或多种)的释放。持续释放过程例如可以通过溶液扩散 机理或者可以受侵蚀持续过程支配。在各种实施方式中，非活性成分将在组织位点内持久等于(对于生物可降解成 分)或大于(对于非生物可降解成分)药物输送计划时间段的时间。例如，贮存库材料可 具有接近于或高于体温但低于治疗剂的分解或降解温度的熔点或玻璃化转变温度。然而， 贮存库材料的预定侵蚀也可被用于提供装载的治疗剂(或多种)的缓慢释放。在各种实施方式中，药物贮存库可以不是生物可降解的或者包括非生物可降解的 物质。非生物可降解聚合物的实例包括但不限于各种纤维素衍生物(羧甲基纤维素、乙酸 纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟烷基甲基纤维素和烷基纤维 素)，硅和硅基聚合物(诸如聚二甲基硅氧烷)，聚乙烯_(醋酸乙烯酯)共聚物，泊洛沙姆， 聚乙烯吡咯烷酮，泊洛沙胺，聚丙烯，聚酰胺，聚缩醛，聚酯，聚乙烯-三氟氯乙烯，聚四氟乙 烯(PTFE或〃 Teflon " )，丁苯橡胶，聚乙烯，聚丙烯，聚苯醚-聚苯乙烯，聚-a -氯-对 二甲苯，聚甲基戊烯，聚砜，不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯(如乙烯醋酸乙烯酯盘和聚(乙 烯_醋酸乙烯酯)共聚物)和其它相关的生物稳定性聚合物或其组合。药物贮存库也可包括非再吸收聚合物。这些非再吸收聚合物可包括但不限于，迭 尔林(聚甲醛树酯)，聚氨酯，硅树脂和聚氨酯的共聚物，聚烯烃(诸如聚异丁烯和聚异戊二 烯)，丙烯酰胺(诸如聚丙烯酸和聚(丙烯腈_丙烯酸))，氯丁橡胶，腈，丙烯酸酯(诸如聚 丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯和丙烯酸酯 与N-乙烯吡咯烷酮的共聚物)，N-乙烯基内酰胺，聚丙烯腈，葡甘露聚糖凝胶，硫化橡胶和其组合。聚氨酯的实例包括热塑性聚氨酯、脂肪族聚氨酯、多嵌段聚氨酯、亲水性聚氨酯、聚 醚_氨酯、聚碳酸酯_氨酯和硅树脂聚醚_氨酯。一般地，可能需要去除非可降解药物贮存 库。在一些情况中，可能期望避免在使用后必须去除药物贮存库。在那些情况下，贮存 库可以包括生物可降解材料。有许多可用于该目的的材料，并且其具有当被置于靶组织处 或附近时延长时间后能分解或分裂的特性。作为生物可降解材料的化学功能，降解过程的 机理在本质上可以是水解或酶解或者两者。在各种实施方式中，降解可在药物输送系统贮 存库的表面发生(异质或表面侵蚀)或者在整个药物输送系统贮存库中均勻地发生(同质 或整体侵蚀)。在各种实施方式中，贮存库可包括可提供至少一种止痛剂和至少一种抗炎剂的立 即释放或持续释放的生物可吸收和/或生物可降解生物聚合物。适合的持续释放生物聚 合物的实例包括但不限于聚(a -羟酸)、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚丙交酯 (PLA)、聚乙交酯(PG)、聚(a-羟酸)的聚乙二醇(PEG)共轭物、聚原酸酯、聚阿司匹林、聚 磷腈、胶原、淀粉、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、海藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生 素E类似物、诸如a生育酚醋酸酯、d-a生育酚琥珀酸酯、D，L_丙交酯或L-丙交酯、聚(乙 交酯-、-己内酯)、-己内酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT 共聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺).PE0-PP0-PE0 (pluronics)、 PE0-PP0-PAA 共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、泊洛沙姆 407、PEG-PLGA-PEG 三 嵌段共聚物、SAIB (乙酸异丁酸蔗糖酯)或其组合。如本领域技术人员所知，mPEG可被用作 PLGA的增塑剂，但其它聚合物/赋形剂可被用于达到相同效果。mPEG赋予所得制剂以延展 性。在使用聚合物的不同组合(二、三(如PLGA-PEO-PLGA)或三元聚合物)的情 况下，它们可以以不同的摩尔比1 1，2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1， 9 1，或10 1进行使用。例如，对于130天释放的药物贮存库，聚合物构成为50 50 PLGA 100PLA。分子量范围为 0. 45 至 0. 8dL/g。在各种实施方式中，聚合物的分子量可以是宽范围的值。聚合物的平均分子量可 为大约1000至大约10，000, 000 ；或者大约1，000至大约1，000, 000 ；或者大约5，000至大 约500，000 ；或者大约10，000至大约100，000 ；或者大约20，000至50，000。在一些实施方式中，所述至少一种生物可降解聚合物包括聚乳酸-乙醇酸共聚物 (PLA)或聚原酸酯(P0E)或其组合。聚乳酸-乙醇酸共聚物可包括聚乙交酯(PGA)和聚丙 交酯的混合物，并且在一些实施方式中，在该混合物中，聚丙交酯比聚乙交酯更多。在各种 其它实施方式中，有100 %聚丙交酯和0 %聚乙交酯；95 %聚丙交酯和5 %聚乙交酯；90 % 聚丙交酯和10%聚乙交酯；85%聚丙交酯和15%聚乙交酯；80%聚丙交酯和20%聚乙交 酯；75%聚丙交酯和25%聚乙交酯；70%聚丙交酯和30%聚乙交酯；65%聚丙交酯和35% 聚乙交酯；60%聚丙交酯和40%聚乙交酯；55%聚丙交酯和45%聚乙交酯；50%聚丙交酯 和50%聚乙交酯；45%聚丙交酯和55%聚乙交酯；40%聚丙交酯和60%聚乙交酯；35%聚 丙交酯和65%聚乙交酯；30%聚丙交酯和70%聚乙交酯；25%聚丙交酯和75%聚乙交酯； 20%聚丙交酯和80%聚乙交酯；15%聚丙交酯和85%聚乙交酯；10%聚丙交酯和90%聚乙 交酯；5%聚丙交酯和95%聚乙交酯；以及0%聚丙交酯和100%聚乙交酯。
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在包括聚丙交酯和聚乙交酯两者的各种实施方式中；有至少95%聚丙交酯；至 少90%聚丙交酯；至少85%聚丙交酯；至少80%聚丙交酯；至少75%聚丙交酯；至少70% 聚丙交酯；至少65%聚丙交酯；至少60%聚丙交酯；至少55%聚丙交酯；至少50%聚丙交 酯；至少45%聚丙交酯；至少40%聚丙交酯；至少35%聚丙交酯；至少30%聚丙交酯；至少 25%聚丙交酯；至少20%聚丙交酯；至少15%聚丙交酯；至少10%聚丙交酯；或至少5%聚 丙交酯；并且聚乳酸-乙醇酸共聚物的其余部分是聚乙交酯。在一些实施方式中，生物可降解聚合物占所述制剂的至少10wt. %，至少 50wt. %，至少 60wt. %，至少 70wt. %，至少 80wt. %，至少 85wt. %，至少 90wt. %，至少 95wt. %，或至少99wt. %。在一些实施方式中，所述至少一种生物可降解聚合物和止痛剂和 抗炎剂是所述药物制剂的唯一成分。在一些实施方式中，至少75%的颗粒具有大约1微米至大约250微米的尺寸。在 一些实施方式中，至少85%的颗粒具有大约1微米至大约100微米的尺寸。在一些实施方 式中，至少95%的颗粒具有大约1微米至大约30微米的尺寸。在一些实施方式中，所有的 颗粒具有大约1微米至大约30微米的尺寸。在一些实施方式中，至少75 %的颗粒具有大约5微米至大约20微米的尺寸。在一 些实施方式中，至少85%的颗粒具有大约5微米至大约20微米的尺寸。在一些实施方式 中，至少95%的颗粒具有大约5微米至大约20微米的尺寸。在一些实施方式中，所有的颗 粒具有大约5微米至大约20微米的尺寸。该贮存库可任选地包含非活性物质诸如缓冲剂和pH调节剂诸如碳酸氢钾、碳 酸钾、氢氧化钾、醋酸钠、硼酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或磷酸钠；降解/释放改性 剂；药物释放调节剂；乳化剂；防腐剂诸如苯扎氯铵、氯代丁醇、醋酸苯汞和硝酸苯汞、亚硫 酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙汞硫代水杨酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙 醇；溶解度调节剂；稳定剂；和/或内聚力改性剂。一般地，任何这样的非活性物质将在 0-75wt %的范围内存在，并且更一般地在0-30wt %的范围内存在。如果该贮存库被置于脊 椎区域，在各种实施方式中，该贮存库可包括无菌无防腐剂物质。该贮存库可具有不同尺寸、形状和结构，诸如，举例来说，条、杆、片、网等。在确定 药物贮存库的尺寸、形状和结构时有几种因素可以考虑。例如，尺寸和形状都可允许容易 将药物贮存库定位在选作植入位点的靶组织位点。此外，该系统的形状和尺寸应当进行选 择以便使药物贮存库植入或注入后的移动最小化或者防止药物贮存库植入或注入后移动。 在各种实施方式中，药物贮存库可被成形为小球，球体，圆柱体诸如杆，平面诸如盘、薄膜或 片、条、杆、网等。柔性可以被考虑以便促进药物贮存库的放置。在各种实施方式中，药物贮 存库可具有不同尺寸，例如药物贮存库长度可为大约2mm至4mm，宽度大约l_2cm并且厚度 大约0. 25至大约1mm，或者长度大约0. 5mm至5mm，并且直径大约0. 01至大约2mm。在各种 实施方式中，贮存库为尺寸2. 5cmX 1. 5cmX0. 5mm的条。在各种实施方式中，药物贮存库层 厚度可为大约0. 005至1. 0mm，诸如，举例来说0. 05至0. 75mm。在一些实施方式中，外科医生接近靶组织位点并且利用针将缝合线穿线通过一个 或多个通道、缝、环和/或夹子进入药物贮存库，或者将缝合线系在药物贮存库的一个或多 个槽、钩、倒刺、柱和/或夹子周围，然后将缝合线和针穿过靶组织位点并且通过计一个纽 结将药物贮存库锚定在靶组织位点处或附近，从而限制药物贮存库的运动，甚至在存在过多的血流、手术位点闭合期间组织的移动或组织更大的运动(如在关节或肌肉区域)的区 域中。然后拔出针并且切断缝合线且将缝合线打结，将缝合线和药物贮存库留在期望的位置。图1是具有导入通道14的表面开孔12和13的可植入药物贮存库10的一种实施 方式的侧剖图，所述通道14置于贮存库的中心并且适于接收一个或多个锚定部件，诸如举 例来说，缝合线、纱线、丝线、绳或钉，其可穿到靶组 织位点中并且将药物贮存库锚定在靶组 织位点处或附近。因此，在各种实施方式中，该表面可为足以接收锚定部件(如缝合线、纱 线、丝线、绳或钉)的尺寸。本领域技术人员或普通技术人员应当理解，药物贮存库可为任 何形状(如小球、椭圆、条、杆、片、网等)。本领域普通技术人员还应当理解，药物贮存库的 固定表面可包括适于接收一个或多个锚定部件的一个或多个端口、槽、缝、环、钩、倒刺、柱 和/或夹子，而不是通道(图1所示)。药物贮存库的固定表面可以为从药物贮存库10的延伸。本领域普通技术人员应 当理解，一个或多个通道、槽、缝、环、钩、倒刺、柱和/或夹子可以由与药物贮存库相同或不 同的材料制成。本领域普通技术人员还应当理解，一个或多个锚定部件(如缝合线、纱线、 绳等)可以由与药物贮存库相同或不同的材料制成。手术程序可被用于将药物贮存库固定在靶组织位点处或附近。在这样的应用中， 将缝合线穿过贯穿药物贮存库设置的通道。缝合线将药物贮存库10锚定到靶组织位点。药物贮存库可在药物贮存库固定到组织结构或靶组织平面之前或之后被固定到 缝合线上。通过将针和/或缝合线预先固定到药物贮存库，消减了手术步骤，因为不必将缝 合线穿过药物贮存库，并且手术可以更快的速度进行。在各种实施方式中，药物贮存库可在患者体内皮肤下且靠着组织平面放置，并且 具有缝合线的针穿过药物贮存库表面然后进入组织位点以将药物贮存库锚定在靶组织位 点处或附近。针穿过身体组织后，将针切下来，并且按照手术紧固方法将纽结紧固好。图1A是具有导入通道14的表面开孔12和13的可植入药物贮存库10的一种实 施方式的侧剖图，所述通道14适于接收具有固定其上的锚定部件诸如缝合线16的针20，其 穿过开孔12通过通道14并且从药物贮存库的开孔13出来。针和缝合线从通道延伸，其中 针可刺穿靶组织位点。这里缝合线16可包括允许缝合线被拉紧而将缝合线保持在适当位 置的部分或区域(如纽结，边缘，珠子，夹子，脊，接头等)。这部分缝合线防止缝合线的两端 穿过药物贮存库。图1A中所示的是纽结18，外科医生可以打该纽结18，或者当药物贮存库 用缝合线、纱线、丝线、绳、金属丝等预先穿线时可事先做好该纽结。这样外科医生只需要用 针穿过靶组织位点并且通过纽结将药物贮存库系到靶组织位点，而不必害怕如果缝合线太 难拉，缝合线将被拉出贮存库。尽管在图1A显示了纽结，但是应当理解缝合线可具有比通道开口大的部分以便 缝合线的一端不可能穿过药物贮存库。这样缝合线可被拉紧。因此，缝合线的一端可包括 比通道大的纽结、边缘、珠子或夹子以防止缝合线拉着穿过药物贮存库的通道。图2是具有导入通道14的表面开孔12和13的可植入药物贮存库10的一种实施 方式的侧剖图，所述通道14适于接收具有固定其上的锚定部件诸如缝合线16的针20，其 穿过开孔12通过通道14并且从药物贮存库的开孔13出来。这是预先穿线的药物贮存库 设计的一个例子。针和缝合线从通道延伸，其中针可刺穿靶组织位点。这里缝合线16可在靶组织处、附近或者靠着靶组织成圈或打结。图2中所示的是纽结18，外科医生可以打该 纽结18，或者当药物贮存库用缝合线、纱线、丝线、绳、金属丝等预先穿线时可事先做好该纽 结。这样外科医生只需要用针穿过靶组织位点并且通过纽结将药物贮存库系到靶组织位 点。这是药物贮存库容易打结系统的一种实施方式，其中消减了穿针和贮存库的手术步骤， 因为针、缝合线和贮存库被预先穿线。图2在18显示的是缝合线的一个区域，其在周长和/或直径上比贮存库的通道大 并且因此防止缝合线被拉着穿过药物贮存库。在一些实施方式中，针可首先刺穿靶组织位 点，然后针和缝合线可被用于将充当外科医生的引导的药物贮存库通道穿线，或者被系在 药物贮存库周围。外科医生然后可将药物贮存库系到靶组织位点并且将缝合线打结且切断 以将药物贮存库锚定在靶组织位点处或附近。图2A是可植入药物贮存库10的一种实施方式的侧剖图。图解的是拉切系统。药 物贮存库具有表面——在该情况下通道14，其被置于贮存库的中心以接收作为锚定部件的 缝合线16。该图中的缝合线具有两个预先打结的区域17和18。在一些实施方式中，缝合 线相互间隔一定距离以便使贮存库被缝合，并且在贮存库的一个或多个表面(如通道)之 上、之中或穿过其中拉伸。在一些实施方式中，贮存库可根据靶组织位点的深度相互间隔 0. 5mm、lmm、5mm、10mm、20mm、50mm、100mm 或 lcm、5cm 或 10cmo区域之一 18将缝合线保持在贮存库内部的合适位置，并且当针刺穿靶组织位点 时其它区域17和针一起穿过。在刺穿组织位点后，外科医生使缝合线返回到开孔13，穿过 通道14并且穿过开孔12。拉紧缝合线促使纽结17穿过开孔12宾格将缝合线锁定在适当 位置。拉完后，外科医生所需要做的就是在暴露的纽结附近切断缝合线以植入贮存库。在 各种实施方式中，这种拉切系统节省外科医生打结以锚定贮存库的费时步骤。在一些实施 方式中，因为外科医生不需要打结，所以药物贮存库适于腹腔镜、关节镜、神经内窥镜、内窥 镜、直肠镜程序等。尽管通道显示在药物贮存库表面，但是本领域普通技术人员应当理解任何锚定工 具可被用于促使锚定部件固定到药物贮存库。锚定工具包括例如槽、缝、环、钩、眼孔、倒刺、 柱、接头、夹子等可与通道一起或者代替通道而使用。例如，一个或多个槽、缝、环、钩、眼孔、 倒刺、柱、接头和/或夹子可被置于药物贮存库的上和/或底表面之上、之中或上方以使锚 定部件固定到药物贮存库或穿过药物贮存库(例如，外科医生可在延伸自药物贮存库的夹 子、钩、接头或倒刺下方滑动缝合线区域以将贮存库锚定到靶组织位点)。图2B是可植入药物贮存库10的一种实施方式的侧剖图。图解的是拉切系统，其 中缝合线被拉着穿过贮存库。药物贮存库具有表面——在该情况下通道14，其被置于贮存 库的中心以接收作为锚定部件的缝合线16。该图中的缝合线具有两个预先打结的区域17 和18。区域之一 18将缝合线保持在贮存库内部的合适位置，并且当针刺穿靶组织位点时其 它区域17和针一起穿过。在刺穿组织位点后，外科医生使缝合线返回到开孔13，穿过通道 14并且穿过开孔12。拉紧缝合线促使纽结17穿过开孔12宾格将缝合线锁定在适当位置。 拉完后，外科医生所需要做的就是在暴露的纽结附近切断缝合线以植入贮存库。本领域普通技术人员还应当理解，尽管缝合线的一个或多个区域被显示为一个或 多个纽结，但是缝合线可具有其它适于将缝合线锁定在贮存库不同位置的锁定工具。沿着 缝合线区域放置的这样的锁定工具包括但不限于一个或多个钩、倒刺、柱、珠子、接头、边
17缘、夹子和/或脊，其适于将缝合线保持在适当位置。例如，缝合线可具有两个比通道大的 钩、倒刺、柱、珠子、接头、边缘、夹子和/或脊，以便一个将缝合线保持在贮存库内并且外科 医生通过拉紧缝合线将另一个迫使穿过贮存库的通道以将贮存库锁定在靶组织位点。在一 些实施方式中，这些钩、倒刺、柱、珠子、接头、边缘、夹子和/或脊等可由与贮存库和缝合线 一样的生物可降解材料制成。图3是具有两个表面开孔13和15的可植入药物贮存库10的一种实施方式的侧剖 图，两个表面开孔13和15导向如14和24所示的相对端处的两个通道，其适于接收针20， 针20具有固定于其上的锚定部件诸如缝合线16，缝合线16穿过开孔12，通过通道14并且 从药物贮存库的开孔13出来。这是预先穿线的药物贮存库设计的一个例子。针和缝合线 从通道延伸，其中针可刺穿靶组织位点，然后返回到空的固定表面开孔15，穿出通道24到 达开孔22，其中缝合线可在靶组织处、附近或靠着靶组织成圈并且打结。图3中显示的是纽结18，外科医生可以打纽结18，然后将针和缝合线穿过通道14 或者当药物贮存库用缝合线、纱线、丝线、绳、金属丝等预先穿线时该纽结可事先制成。这样 外科医生只需要用针刺穿靶组织位点，然后使针和缝合线返回到空的开孔15，并且通道24 将引导针和缝合线穿出药物贮存库到达表面开孔22，其中药物贮存库可经由纽结锚定在靶 组织位点处或附近。这是药物贮存库容易打结系统的一种实施方式，其中消除了穿针和贮 存库的手术步骤，因为针、缝合线和贮存库被预先穿线。图3中在18显示的是缝合线的一个区域，其在尺寸(如周长和/或直径)上比贮 存库的通道大并且因此防止缝合线被拉着穿过药物贮存库。在该实施方式中，外科医生用 针刺穿靶组织位点，然后将相同的针和缝合线穿过第二开孔15和第二通道24，其充当缝合 线穿出开孔22的引导，其中纽结可由外科医生打并且缝合线可被拉紧，以便将药物贮存库 缝合并锚定在靶组织位点处或附近。如图1和2，通道中的开孔具有允许锚定部件从中穿过 的几何形状。图4是是具有两个表面开孔13和15的可植入药物贮存库10的一种实施方式的 侧剖图，两个表面开孔13和15导向如14和24所示的相对端处的两个通道，其适于接收 针20，针20具有固定于其上的锚定部件诸如缝合线16，缝合线16穿过开孔12，通过通道 14并且从药物贮存库的开孔13出来。针和缝合线从通道延伸，其中针可刺穿靶组织位点， 然后返回到空的固定表面开孔15，穿出通道24到达开孔22，其中缝合线可在靶组织处、附 近或靠着靶组织成圈并且打结。图4中显示的是纽结18，外科医生可以打纽结18，然后将 针和缝合线穿过通道14或者当药物贮存库用缝合线、纱线、丝线、绳、金属丝等预先穿线时 该纽结可事先制成。这样外科医生只需要用针刺穿靶组织位点，然后使针和缝合线返回到 空的开孔15，并且通道24将引导针和缝合线穿出药物贮存库到达表面开孔22，其中可以打 结以锚定药物贮存库。这是药物贮存库容易打结系统的一种实施方式，其中预先穿针和预 先用针穿过药物贮存库的手术步骤被简化。图4中在18显示的是缝合线的一个区域，其在 尺寸(如周长和/或直径)上比贮存库的通道大并且因此防止缝合线被拉着穿过药物贮存 库。在该实施方式中，外科医生用针刺穿靶组织位点，然后将相同的针和缝合线穿过第二开 孔15和第二通道14，其充当缝合线穿出开孔22的引导，其中纽结可由外科医生打并且缝合 线可被拉紧，以便将药物贮存库缝合并锚定在靶组织位点处或附近。在一些实施方式中，药物贮存库可在患者体内皮肤下且靠着组织平面放置，并且具有缝合线的针穿过药物贮存库表面然后进入组织位点以将药物贮存库锚定在靶组织位点处或附近。针穿过身体组织后，针和缝合线被用于经由第二通道穿过药物贮存库，并且按 照手术紧固方法将针从缝合线上切下来。在一些实施方式中，锚定部件可以是钉并且药物贮存库表面适于接收钉或者钉可 刺穿药物贮存库和靶组织位点以锚定药物贮存库。例如，外科医生可靠着靶组织位点放置 药物贮存库然后将药物贮存库钉到靶组织位点。这样外科医生可容易植入药物贮存库。图4A是具有两个表面开孔13和15的可植入药物贮存库10的一种实施方式的侧 剖图，两个表面开孔13和15导向两个通道(14和24)和开孔13和15，其适于接收针，针具 有锚定部件诸如缝合线16，缝合线16穿过开孔12，通过通道14并且从药物贮存库的开孔 13出来。针和缝合线从通道延伸，其中针可刺穿皮肤22下面的靶组织位点。在该情况下， 靶组织位点包括肌肉组织24。针和缝合线刺穿肌肉组织，然后返回到贮存库另一端处的固 定表面开口 15，并且引导着穿出通道24到达开孔22，其中缝合线可在靶组织处、附近或靠 着靶组织成圈并且打结。图4中显示的是珠子18，其被用于将缝合线预先连接到药物贮存 库的一端。该珠子被连接到缝合线的一个区域并且大于通道和开孔以便外科医生不可能将 缝合线这一端拉出药物贮存库。外科医生用针刺穿肌肉组织后，外科医生将针和缝合线拉 回穿过第二开孔15，针和缝合线被引导穿过通道24从开孔22出来，并且外科医生将缝合线 打结并且切断针和缝合线以将药物贮存库锚定在靶组织位点处或附近。在图4A显示的实施方式中，药物贮存库可以为可生物降解的，并且随着药物贮存 库降解，药物被释放在靶组织位点处并且不想要的迁移和一致的药物治疗被提供在靶组织 位点处或附近。在各种实施方式中，缝合线16降解得比药物贮存库快，从而当靶组织位点 治愈时，缝合线将降解，使得药物贮存库被容纳在靶组织位点内的深处以释放药物，因为体 液接触药物贮存库并且引起其随着时间的过去而降解。在一些实施方式中，缝合线被预先固定到手术针上，并且缝合线被预先穿过或预 先固定到一个或多个通道、缝、换和/或夹子，或者被预先系到一个或多个槽、钩、倒刺、柱 和/或夹子周围或者预先固定到其周围，从而消除了一些手术步骤并且减少科手术期间的 时间长度。图5是具有两个表面——在该情况下如12和22所示的两个通道开口——的可植 入药物贮存库10的一种实施方式的侧剖面图，所述两个通道开口置于药物贮存库的不同 端，其可接收缝合线16。缝合线具有两个区域，一个区域18用于将缝合线保持在贮存库的 适当位置并且另一个区域17(用针20刺穿身体组织后)外科医生将拉伸穿过该通道开口 22以促使区域17穿过开口并且将贮存库锁定在靶组织位点处或附近的适当位置。该图显 示了预先穿线并预先打结(17和18)的贮存库。在将缝合线拉伸穿过该通道后外科医生需 要做的就是切断缝合线。这种“拉切”系统避免了手术期间用于锚定贮存库的耗时的打结 步骤。图5A是具有两个表面——在该情况下如12和22所示的两个通道开口——的可 植入药物贮存库10的一种实施方式的侧剖面图，所述两个通道开口置于药物贮存库的不 同端，其可接收缝合线16。缝合线具有两个区域，一个区域18用于将缝合线保持在贮存库 的适当位置并且另一个区域17 (用针20刺穿身体组织后)外科医生将拉伸穿过该通道开 口 22以促使区域17穿过开口并且将贮存库锁定在靶组织位点处或附近的适当位置。该图显示了预先穿线并预先打结(17和18)的贮存库以及穿过通道开口 22的缝合线针20。在 将缝合线拉伸穿过该通道后外科医生需要做的就是切断缝合线。图5B、5C和5D图解当缝合线16和针20穿过通道开口 13时可植入药物贮存库10 的一种实施方式的后视图。缝合线具有区域17，外科医生(在刺穿身体组织后)将区域17 拉着穿过开口 15并且将贮存库锁定在靶组织位点处或附近的适当位置。该图显示预先穿 线并预先打结的贮存库以及穿过通道开口 15的缝合线针和大约要拉着穿过的区域17(图 5B和5C)。图5D显示拉着穿过药物贮存库10的通道开口 15的缝合线16和针20。在一些 实施方式中，贮存库的这个后面的部分相对于组织平面被植入。
图5E是具有两个表面——在该情况下如12和22所示的两个通道开口——的可 植入药物贮存库10的一种实施方式的侧剖面图，所述两个通道开口置于药物贮存库的不 同端，其可接收缝合线16。缝合线具有两个区域，一个区域18用于将缝合线保持在贮存库 的适当位置并且另一个区域17 (用针20刺穿身体组织后)外科医生将拉伸穿过该通道开 口 22以促使区域17穿过开口并且将贮存库锁定在靶组织位点处或附近的适当位置。该图 显示了预先穿线并预先打结(17和18)的贮存库以及正要在纽结17附近切断的缝合线。图5F和5G图解在皮肤(图5G中的22)下面靶组织位点(图5G中的肌肉24)处 植入的药物贮存库10的一种实施方式的主视图。药物贮存库具有两个表面——在该情况 下如12和22所示的两个通道开口——置于药物贮存库的不同端，其可接收缝合线16。缝 合线具有两个区域，一个区域18用于将缝合线保持在贮存库的适当位置并且另一个区域 17 (用针20刺穿身体组织后)外科医生将拉伸穿过该通道开口 22以促使区域17穿过开口 并且将贮存库锁定在靶组织位点处或附近的适当位置。图5F中的插图显示预先穿线并预 先打结(17和18)且植入的贮存库以及正要在纽结17附近切断的缝合线。图5G图解去除 多余缝合线和针后植入的贮存库。本领域普通技术人员应当理解，贮存库可具有由制造者在其中预先做好的孔、通 道、槽、缝等。可选地，孔、通道、槽、缝等可由用户用针制成。在一些实施方式中，孔、通道、槽、缝等可通过穿孔、钻孔、激光等制成。缝合线和针 可通过手或自动化仪器连接。缝合线纽结可通过手或自动化仪器制造。其它捕获工具或机 构(通道、孔、端口、槽、缝、环、钩、倒刺、柱、珠子、接头和/或夹子)可被预先铸塑成贮存库 植入物形状，机械加工或者其次被固定。本领域普通技术人员应当理解，尽管至少一个表面在图1-5G中被显示为通道，但 是药物贮存库的表面可以为一个或多个槽、缝、环、钩、眼孔、倒刺、柱等，只要该表面有利于 锚定部件被固定到或穿过药物贮存库。在各种实施方式中，药物贮存库的至少一个固定表 面可延伸自药物贮存库本体，诸如举例来说在通道、环、钩、眼孔、倒刺、柱、构造等。在一些实施方式中，药物贮存库的一个或多个槽、缝、环、钩、眼孔、倒刺、柱和/或 夹子可相互间隔等距离。例如，一个或多个槽、缝、环、钩、眼孔、倒刺、柱和/或夹子可相互 间隔 0. 5mm、1mm、5mm、10mm、20mm。图6A是具有适于接受缝合线16的表面的可植入药物贮存库10的一种实施方式 的侧视图，其中外科医生可将缝合线系到贮存库一端系成纽结18并缝合线的另一端22可 被固定到针上，针被用于刺穿靶组织位点，缝合线末端22可被系成纽结并且针被切断且去 除。这样药物贮存库可被锚定在靶组织处或附近。
图6B是具有表面——在该情况中钩24——的可植入药物贮存库10的一种实施方 式的侧视图，钩24在药物贮存库的圆周附近运行，适于接受缝合线16，其中缝合线可被系 到钩24周围18，并且缝合线22的一端可穿过针。针和缝合线可刺穿靶组织位点，针和缝 合线返回，缝合线打结，并且切下且去除针。这样药物贮存库可被缝合在靶组织位点处或附 近。在各种实施方式中，药物贮存库可具有预先固定到该药物贮存库的缝合线，省去了外科 医生在穿针和药物贮存库的手术步骤和时间。射线照相标记可被包含在药物贮存库上以允许用户将贮存库精确地定位到患者的靶位点中。这些射线照相标记也将允许用户跟踪该贮存库在位点上随时间推移的移动和 降解。在该实施方式中，用户可采用许多诊断成像程序中任何一种将贮存库定位在位点中。 这些诊断成像程序包括，例如X射线成像、荧光透视法或MRI。这些射线照相标记的实例包 括但不限于磷酸钡、磷酸钙和/或金属珠或颗粒。在各种实施方式中，射线照相标记可以是 球形或者环绕贮存库的环。在一些实施方式中，药物贮存库可具有初始爆发效应以在它植入后立即就释放药 物。可以调节各种因素以实现治疗剂释放的初始爆发。首先，初始爆发可通过与贮存库性 质相关的因素诸如溶剂的水难混溶性、聚合物/溶剂比和聚合物的性质进行控制。贮存库 中使用的溶剂的水难混溶性程度影响着含水体液可穿透贮存库以释放治疗剂的速率。一般 地，较高的水溶性导致较高的初始爆发，而水难混溶性导致较低的初始爆发或者治疗剂较 慢的释放(持续释放)。可用于控制初始爆发释放或持续释放的合适溶剂包括但不限于苯甲酸甲酯、苯甲 酸乙酯、苯甲酸正丙酯、苯甲酸异丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸异丁酯、苯甲酸仲丁酯、苯甲酸 叔丁酯、苯甲酸异戊酯、苯甲酸苯甲酯、水、醇、低分子量PEG(1，OOCMW以下)、三醋精、二醋 精、三丁精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、甘 油三乙酯、磷酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、矿物油、聚丁烯、硅树脂液、甘 油、乙二醇、辛醇、乳酸已酯、丙二醇、碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯、丁内酯、环氧乙烷、环氧丙 烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油缩甲醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二 甲基甲酰胺、四氢呋喃聚乙二醇醚、二甲基亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜、油酸、 1-正十二烷基氮杂环庚烷-2-酮或其混合物。在各种实施方式中，溶剂可与治疗剂和/或 聚合物混合以获得期望的释放曲线。贮存库可具有成孔剂，其包括生物相溶性物质，当与体液接触时溶解、分散或降解 以在聚合物基质中产生孔或通道。一般地，水溶性的有机或非有机物质诸如糖(如蔗糖、葡 萄糖)、水溶性盐(如氯化钠、磷酸钠、氯化钾和碳酸钠)、水溶性溶剂诸如N-甲基-2-吡咯 烷酮和聚乙二醇以及水溶性聚合物(如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素等)可便利地用作成 孔剂。这种物质可以聚合物重量的大约0. 至大约100%的量存在，但是一般地将小于聚 合物重量的50%并且更一般地小于10-20%。此外，改变贮存库中聚合物的分子量或者调解贮存库载体中聚合物材料的分子量 分布可影响初始爆发和治疗剂从贮存库中的释放速度。一般地，较高分子量的聚合物致使 较低的初始爆发和治疗剂较低的释放速度。聚合物可具有不同的端基诸如酸和酯端基。正 如本领域普通技术人员所知，含有带有不同端基的聚合物混合物的可植入弹性材料贮存库 组合物用作所得的制剂将具有较低的爆发指数和调节的输送持续时间。例如，技术人员可使用具有酸(如羧酸)和酯端基(已酯端基的甲基)的聚合物。另外，通过改变形成聚合物的各种单体的共聚单体比例(例如，对于给定聚合物， L/G(乳酸/乙二醇酸)或G/CL(乙二醇酸/聚己酸内酯)比例)，将有具有调节的爆发指数 和输送持续时间的所得贮存库组合物。例如，具有L/G比50 50的聚合物的贮存库组合物 可具有范围在大约两天至大约一月的短的输送持续时间；具有L/G比65 35的聚合物的 贮存库组合物可具有大约两月的输送持续时间；具有L/G比75 25或者L/CL比75 25的 聚合物的贮存库组合物可具有大约三月至大约四月的输送持续时间；具有L/G比85 15 的聚合物的贮存库组合物可具有大约五月的输送持续时间；具有L/CL比25 75或PLA的 聚合物的贮存库组合物可具有大于或等于六月的输送持续时间；带有 50%以上的G和10% 以上的L的CL/G/L的三元共聚物的贮存库组合物可具有大约一月的输送持续时间并且带 有50%以下的G和10%以下的L的CL/G/L三元共聚物的贮存库组合物可具有高达六月的 持续时间。一般地，相比CL含量增加G含量缩短了输送持续时间，而相比G含量增加CL含 量延长了输送持续时间。因此，除了其它因素外，具有不同分子量、端基和共聚单体比例的 贮存库组合物可被用于产生具有较低爆发指数和调节的输送持续时间的贮存库制剂。可以调节因素诸如粒度、微粒的崩解、微粒的形态(如，孔在植入前是否存在于微 粒中或者孔是否可容易通过体液攻击而形成)、涂层、治疗剂的络合物形成和络合建的强度 以实现期望低的初始爆发和释放速度。缝合线缝合线根据其制备材料的类型可为可再吸收的或本质上不变的。如本文所用，“缝 合线”是指在两点之间可伸长的任何柔性结构并且包括，非限制性地，传统的缝合线材料， 单股或多股的丝线或网结构。缝合线可以是其中具有许多孔的带样结构，类似于皮带中发 现的孔。“缝合线”也可采取非细胞胶原膜或其它生物学组织增大的形式，其可为细胞向内 生长提供支架或支撑基质以允许软组织重构自身。用于固定到手术针的缝合线包括丝绸、 尼龙、亚麻布、棉线、铬制肠线(chromicgut)、原肠线(plain gut)、肠线(cat gut),vicryl, 聚乳糖、聚酯、聚丙烯、不锈钢、具有乙二醇酸酯链的合成聚合物——经受水解降解成无毒 组织相容性可吸收成分，包括聚乙二醇酸在内。缝合线可以是单丝或辫状的、可吸收或非可 吸收的。缝合线可为任意长度。在各种实施方式中，缝合线足够长以从贮存库放置位点达 到靶组织位点。缝合线可以为任何厚度，假定它能固定到或穿过药物贮存库。在一些实施 方式中，缝合线可被涂布有药物。各种生物可吸收聚合物可被用于制备缝合线。合适的生物相容性生物可吸收聚合 物的实例包括脂肪族聚酯、聚氨基酸、醚酯共聚物、聚亚烃基草酸酯、聚酰胺、酪氨酸衍生的 聚碳酸酯、聚亚氨基碳酸酯、聚原酸酯、聚氧杂酯(polyoxaesters)、聚酰胺酯、包含氨基的 聚氧杂酯、聚酐、聚磷腈、生物分子(即生物聚合物诸如胶原蛋白、弹性蛋白、生物可吸收淀 粉等)或其混合物。聚酯包括但不限于下列的均聚物和共聚物丙交酯(其包括乳酸、D-、 L-和内消旋丙交酯)、异交酯(包括乙二醇酸)、己内酯、对二噁烷(1，4_ 二氧六环-2-酮)、 三亚甲基碳酸酯、三亚甲基碳酸酯的烷基衍生物、δ-戊内酯、β-丁内酯、Y-丁内酯、
癸内酯、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、1，4_ 二氧杂环庚烷-2-酮(包括其二聚体1，5，8， 12-四氧杂环十四烷-7，14 二酮)、1，5- 二氧杂环庚烷-2-酮、6，6- 二甲基-1，4- 二氧杂环 庚烷-2-酮2，5_ 二酮基吗啉、新戊内酯、α-二乙基丙内酯、亚乙基草酸酯、3-甲基-1，4-二噁烷-2，5- 二同、3，3- 二乙基-1，4- 二氧六环-2-酮、6，8- 二氧杂环辛烷-7-酮、或其聚合 物混合物。在一些实施方式中，缝合线可包括形状记忆聚合物，其包括各种聚酯、聚丙烯酸 酯、聚酰胺、聚硅氧烷、聚氨酯、聚醚酰胺、聚氨酯/脲、聚醚酯或氨基甲酸乙酯/ 丁二烯共聚 物或其组合。在一些实施方式中，缝合线降解得比药物贮存库快。在一些实施 方式中，药物贮存 库降解得比缝合线快。根据所进行的程序和植入位点，缝合线可以为不同尺寸。缝合线大小范围可为 #000000 (#6-0 或 #6/0)、#00 (#2-0 或 #2/0)、#0、#1、#2、#3、#4、#5、#6，其中 #000000 最小。 在各种实施方式中，药物贮存库将具有比#000000、#00、#0、#1、#2、#3、#4、#5、#6大的一个 或多个通道、槽、缝、环、钩和/或倒刺，这样以致于缝合线可穿过药物贮存库的表面。针在一些实施方式中，一个或多个通道、槽、缝、环、钩、眼孔、倒刺、柱和/或夹子为 这样的尺寸，其允许具有缝合线、纱线、丝线或绳的针穿过或引导通过贮存库或在其周围。 因此，一个或多个通道、槽、缝、环、钩、眼孔、倒刺、柱和/或夹子可大于针宽和/或厚并且充 当外科医生从其中穿针的引导。除其他之外，中空插管或针的尺寸将取决于植入位点。例如，在不同手术程序中肌 肉平面的宽度可在l-40cm内变化。因此，在各种实施方式中，针可为这些特定区域进行设 计。针可具有不同形状，诸如举例来说，半弯曲的或雪橇形状、1/4圆周、3/8圆周、1/2 圆周、5/8圆周、复合曲线等。因此，在一些实施方式中，药物贮存库表面将被设计以接收针 和缝合线，从而针和缝合线可穿过药物贮存库或允许缝合线系在其周围。针的厚度也将取决于植入位点。在各种实施方式中，厚度包括但不限于大约0. 05 至大约1.655。针的口径可以是最宽或最小的直径或者在其之间的直径，用于插入到任何人 或动物体中。最宽的直径一般为大约14 口径，最小的直径是大约25 口径。在各种实施方 式中，插管或针的口径为大约18至大约22 口径。此外，一个或多个通道、槽、缝、环、钩、眼孔、倒刺、柱和/或夹子可具有比这大的 尺寸，从而具有缝合线的针可穿过其中。针刺穿贮存库和靶身体组织后，按照手术紧固方法 可以打个结并且针从缝合线上切下来。用于通过手或自动化仪器应用缝合线或缝线的缝合针，诸如举例来说在关节镜手 术中，可被用于本申请中。缝合针通常用切削半成品材料制成，诸如举例来说聚氨酯、聚脲、 聚醚(酰胺)、ΡΕΒΑ、热塑性弹性烯烃、共聚多酯、和苯乙烯热塑性弹性体、钢、铝、不锈钢、 钛、具有高非铁金属含量和相对低比例的铁的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、塑料、陶瓷或其 组合。针可任选地包括一个或多个尖削区域。在各种实施方式中，针一般包括杆、带有固定 缝合线的孔或通道的后端部分以及用于刺穿皮肤并穿过组织的位于前端部分的针头。针头 一般具有在其远端尖锐的针梢和切削边缘。可选地，针梢可为锥形构造。包括多个弯曲构 造的直和弯曲的针在本领域中也是已知的。缝合线针一般结合有尖锐的针末端。较尖锐的 针需要较少的力来穿透组织并且因此引起较少的组织创伤。此外，较尖锐的针减少了对针 本身的疲劳，使其在缝合期间弯曲或者折断的可能性变少。针锐度一般以“穿透力”——针刺穿或穿过组织所必需的力一来定义。穿透力主要取决于针尖的设计和形状以及针头上 形成的切削边缘。针锐度也受到当它穿过组织时针上的阻力的影响。阻力又取决于针的设 计和形状以及润滑涂层的存在。对手术针材料进行选择以最优化针的强度、延性和抗弯或 折性。然而，针的横截面形状和尺寸对针的物理特性起较大作用。在各种实施方式中，针包 括不锈钢诸如“300”系列不锈钢，其一般具有325，000-350, 0001bs/in2之间的拉伸强度。 当缝合针是金属诸如，举例来说不锈钢时，针可通过传统的切割、模压、碾磨和/或锻造方 法进行制造，并且可进行热处理以进一步提高其强度和抗弯性。润滑涂层诸如硅可被施加 到针体上以进一步提高穿透和拖拉特性。灭菌药物贮存库、施加药物的医疗装置和/或锚定部件(如缝合线)可以是可灭菌的。 在各种实施方式中，药物贮存库、施加药物的医疗装置和/或锚定部件(如缝合线)的一个 或多个成分在最后的包装中在最终的灭菌步骤中通过辐射进行灭菌。产品的最终灭菌比过 程诸如无菌过程提供了无菌状态的更大保证，所述无菌过程需要单个产品成分分别被灭菌 并且最后的包装在无菌环境中进行装配。—般地，在各种实施方式中，Y辐射被用在最终的灭菌步骤中，所述灭菌步骤涉及 利用Y射线的电离能量，其在装置中深深地穿透。Y射线在杀死微生物方面非常有效，它 们没有留下残余物，也没有足够的能量以赋予装置放射性。当装置在包装中时可以使用Y 射线，并且Y灭菌不要求高压或真空条件，因此包装封口或其它成份没有被加压。此外，Y 辐射消除了对渗透性包装材料的需要。在一些实施方式中，缝合线、贮存库和针被预先装配，包装在抗湿的包装中，然后 通过Y辐射进行最终的灭菌。在使用中，外科医生从灭菌的包装中取出预先装配的药物贮 存库进行使用。在各种实施方式中，电子束(e_束)辐射可被用于对该装置的一个或多个成分灭 菌。E-束辐射包括电离能量的形式，其一般特征在于低穿透和高剂量速度。E-束辐射类 似于Y加工，因为它接触后改变了各种化学和分子键，包括微生物的再生细胞。产生用于 e_束灭菌的束被集中，高电荷的电子束通过电的加速和转化产生。其它方法也可被用于对贮存库和/或装置的一个或多个成分灭菌，包括但不限于 气体灭菌诸如，举例来说用环氧乙烷或蒸汽灭菌。试剂盒在各种实施方式中，提供了试剂盒，其包括一个或多个具有适于接收一个或多个 锚定部件的表面的药物贮存库。试剂盒可包括与药物贮存库和/或医疗装置组合在一起的 其它部分，以被用于植入药物贮存库(例如小球、带、网等)。试剂盒可包括在第一室中的药 物贮存库装置。第二室可包括固定贮存库的罐或者具有不同释放曲线的各个药物贮存库可 被标记并且置于不同的室(如大丸剂量贮存库室、持续释放贮存库室等)中，以及局部药物 输送所需的任何其它器械。第三室可包括手套、消毒盖布、伤口敷料和其它用于保持植入过 程无菌的程序上的供应品，以及指导手册。第四室可包括另外的插管和/或针。各个工具 可被分别包装在辐射灭菌过的塑料袋中。第五室可包括射线照相成像用试剂。试剂盒的盖 可包括植入步骤的插图，并且清洁的塑料盖可被置于这些室的上面以保持无菌。给药
在各种实施方式中，药物贮存库可被肠胃外给药。如本文所述，术语“肠胃外”是 指避开胃肠道的给药方式，并且包括，例如肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下、手术中、膜内、椎 间盘内、椎间盘周、硬膜外、脊柱周、关节内或其组合。在各种实施方式中，因为止痛剂和/或抗炎剂的组和被局部给药，所以治疗有效 剂量可小于通过其它途径(如口服、局部的等)给药的剂量。又可减少或消除全身性副作 用，诸如，举例来说，肝脏转氨酶上升、肝炎、肝功能衰竭、肌病、便秘等。药物贮存库可被输送至皮肤下任何位点，其包括但不限于至少一 个肌肉、韧带、 腱、软骨、脊椎间盘、脊椎间孔空间、脊椎神经根附近或脊椎管道。在各种实施方式中，提供了一种治疗或预防需要这种治疗的患者中的术后疼痛或 炎症的方法，所述方法包括将一个或多个包括治疗有效量的止痛和/或抗炎剂或其药学上 可接收的盐的生物可降解药物贮存库缝合在皮肤下面的靶组织位点处或附近，其中所述药 物贮存库包括至少一个适于接收一个或多个缝合线的表面，从而将药物贮存库的运动限制 在靶组织位点处或附近，并且所述药物贮存库能在至少3天的时间释放止痛和/或抗炎剂 或其药学上可接收的盐。另一实施方式提供了治疗遭受发炎和/或疼痛的哺乳动物的方法，所述方法包括 将治疗有效量的至少一种止痛剂和至少一种抗炎剂施加在皮肤下的靶位点处或附近。至少 一种止痛剂和至少一种抗炎剂可例如作为药物贮存库局部施加到靶组织位点。在一些实施方式中，治疗有效剂量和释放速度曲线足以减轻发炎和/或疼痛至少 一天的时间，例如 1-90 天、1-10 天、1-3 天、3-7 天、3_12 天、3_14 天、7_10 天、7_14 天、7_21 天、7-30 天、7-50 天、7-90 天、7-140 天、或 14-140 天。在一些实施方式中，至少一种止痛剂和至少一种抗炎剂或者至少一种止痛剂和至 少一种抗炎剂的一部分以大丸剂量施加在靶组织处以提供至少一种止痛剂和至少一种抗 炎剂的立即释放。在一些实施方式中，有一种用于治疗发炎的组合物，其包括有效量的至少一种止 痛剂和至少一种抗炎剂，其能被施加到诸如疼痛位点或发炎位点。例如，它们可被局部施加 到脊柱孔、脊柱外肌肉或皮下组织。在一些实施方式中，至少一种止痛剂和至少一种抗炎剂通过在手术期间放置到上 开的患者体腔中而给药。在一些实施方式中，药物贮存库可采用三角策略放置在疼痛发生 器周围的位置。当施加多个贮存库药物制剂时三角策略可能是有效的。因此，包括该药物制剂的 多个(至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个等)药物贮存库可被 置于靶组织位点(也被称为疼痛发生器或疼痛产生位点)周围，从而靶组织位点落在当存 在两个制剂时制剂之间的区域内，或者其周边由一组多个制剂所限定的区域内。在一些实施方式中，制剂可在手术时植入在靶组织位点处或附近。活性成分然后 可在一定时间内以持续的方式通过扩散从贮存库释放，例如手术后1-3天、3-15天、5-10天 或7-10天，以便治疗疼痛和发炎。在一些实施方式中，期望的释放曲线被保持至少三天、至少十天、至少二十天、至 少三十天、至少四十天、至少五十天、至少九十天、至少一百天、至少一百三十五天、至少 一百五十天或者至少一百八十天。
在一些实施方式中，药物贮存库可在至少三天、至少七天、至少十天、至少二十天、至少三十天、至少四十天、至少五十天、至少九十天、至少一百天、至少一百三十五天、至少 一百五十天或者至少一百八十天的期间相对于药物贮存库中负载的至少一种止痛剂或其 药学上可接收的盐的总量释放5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、 80 %、90 %、95 %或99 %的至少一种止痛剂或其药学上可接收的盐和至少一种抗炎剂或其 药学上可接收的盐。在各种实施方式中，在药物贮存库施加到靶组织位点后，止痛剂将以初 始爆发剂量释放，然后止痛剂将每天释放3天，然后停止(如这将适于减轻、预防或治疗术 后疼痛)，而抗炎剂将每天释放3至12天、5至10天或7至10天，而没有爆发剂量。在各种实施方式中，提供了用于减轻、预防或治疗需要这种治疗的患者中的疼痛 和发炎的可植入药物贮存库，所述可植入药物贮存库包括治疗有效量的止痛和/或抗炎剂 或其药学上可接收的盐，所述贮存库可植入在皮肤下的一位点以减轻、预防或治疗疼痛和/ 或发炎，其中所述药物贮存库包括(i) 一个或多个立即释放层，其能在高达48小时的第一 期间相对于药物贮存库中负载的至少一种止痛和抗炎剂或其药学上可接收的盐的总量释 放大约5%至大约20%的止痛和抗炎剂或其药学上可接收的盐；和(ii) 一个或多个持续释 放层，其能在高达3天至6个月或3天至2周的后续期间相对于药物贮存库中负载的至少 一种止痛和/或抗炎剂或其药学上可接收的盐的总量释放大约21%至大约99%的止痛和 抗炎剂或其药学上可接收的盐。作为非限制性实施例，靶组织位点可包括至少一种肌肉、韧带、腱、软骨、脊椎间 盘、脊椎神经根附近脊椎间孔空间、面(facet)或脊椎管道。靶组织可与急性疾病、慢性疾 病或手术相关。在一些实施方式中，提供了可植入药物贮存库，其中所述药物贮存库包括(i) 一 个或多个立即释放层，其能在皮肤下的位点释放大丸剂量的至少一种止痛剂或其药学上可 接收的盐和至少一种抗炎剂或其药学上可接收的盐；和(ii) 一个或多个持续释放层，其能 在3天至6个月的期间释放有效量的至少一种止痛剂或其药学上可接收的盐和至少一种抗 炎剂或其药学上可接收的盐。作为实例，在药物贮存库中，一个或多个立即释放层可包括聚 (丙交酯_乙交酯)共聚物(PLGA)，并且一个或多个持续释放层可包括聚丙交酯(PLA)。制备方法在各种实施方式中，包含活性成分的药物贮存库可通过将生物相容性聚合物和治 疗有效量的活性成分或其药学上可接受的盐组合并且从该组合中制成可植入药物贮存库 而制成。各种技术可用于从生物相容性聚合物(或多种)、治疗剂(或多种)和任选物质制 成药物贮存库的至少一部分，其包括溶液加工技术和/或热塑性加工技术。在采用溶液加 工技术的情况中，一般选择包含一种或多种溶剂种类的溶剂系统。溶剂系统一般是至少一 种目标成分例如生物相容性聚合物和/或治疗剂的良好溶剂。构成溶剂系统的具体溶剂种 类也可基于包括干燥速度和表面张力在内的其它特性进行选择。溶液加工技术包括溶剂浇铸技术、旋涂技术、丝网涂布技术、溶剂喷射技术、浸渍 技术、涉及经由包括空气悬浮在内的机械悬浮的涂布(例如流体化涂布)的技术、喷墨技术 和静电技术。在适当的情况中下，技术诸如上述所列的那些可进行重复或组合以构建贮存 库，获得期望的释放速度和期望的厚度。
在各种实施方式中，将包含溶剂和生物相容性聚合物的溶液进行组合并且放置在 期望尺寸和形状的模子中。这样，可以形成包括屏障层、光滑层等的聚合区域。如果期望， 溶液可进一步包括下列中的一种或多种溶解或分散形式的其它治疗剂(或多种)以及其 它任选添加剂诸如射线照射试剂(或多种)等。这在溶剂去除后产生了包含这些种类的聚 合基质区域。在其它实施方式中，包含溶剂与溶解或分散的治疗剂的溶液被施加到预先存 在的聚合区域，其可用包括溶液加工技术或热塑性加工技术在内的各种技术制成，其中治 疗剂被吸入到聚合区域中。用于制成贮存库或其部分的热塑性加工技术包括模塑技术(例如注塑、旋转模制 等等)、挤压技术(例如挤压、共挤压、多层挤压等等)和浇铸。根据各种实施方式的热塑性加工包括在一个或多个阶段中将生物相容性聚合物 (或多种)与下列中一种或多种进行混合或化合活性成分、任选的其它治疗剂(或多种)、 射线照射试剂(或多种)等等。所得混合物然后成型为可植入药物贮存库。混合和成型操 作可采用本领域中已知的用于这些目的的常规装置中任何一种进行。在热塑性加工期间，存在治疗剂(或多种)降解的可能，例如由于与这些加工相关 的温度升高和/或机械剪切力的缘故。例如，某些治疗剂可在普通热塑性加工条件下经历 基本降解。因此，加工优先地在改进条件下进行，其防止治疗剂(或多种)基本降解。尽管 应当理解，在热塑性加工期间一些降解可能是不可避免的，但是降解一般限于10%或以下。 在加工期间可以进行控制以避免治疗剂(或多种)基本上降解的加工条件当中有温度、施 加的剪切速度、施加的剪切应力、包含治疗剂的混合物的滞留时间以及聚合物材料和治疗 剂(或多种)的混合技术。将生物相容性聚合物与治疗剂(或多种)以及任何其它添加剂混合或化合以形成 其基本上同质的混合物可以用本领域中已知的且常规用于混合聚合物材料和添加剂的任 何设备进行。在使用热塑性材料的情况中，聚合物熔化可通过加热生物相容性聚合物而进行， 所述生物相容性聚合物可与各种添加剂(例如治疗剂(或多种)、非活性成分等)混合以形 成混合物。这样做的常见方式是将机械剪切力施加到生物相容性聚合物(或多种)和添加 剂(或多种)的混合物。其中生物相容性聚合物(或多种)和添加剂(或多种)可以以这 种方式进行混合的设备包括这样的设备，诸如单螺杆挤压机、双螺杆挤压机、班伯里混合机 (banbury mixers)、高速混合机、罗斯熔锅(rosskettles)等等。如果期望的(例如以防止治疗剂基本上降解等等其他理由)话，任何的生物相容 性聚合物(或多种)和各种添加剂(或多种)可在最终的热塑性混合和成型过程之前进行 预混合。例如，在各种实施方式中，如果治疗剂存在，生物相容性聚合物与射线照射试剂 (例如射线不透过试剂)在将引起治疗剂基本降解的温度和机械剪切力的条件下进行预化 合。这种预化合的物质然后与治疗剂在较低的温度和机械剪切力的条件下进行混合，并且 所得混合物被成型为含有活性成分的药物贮存库。相反，在另一实施方式中，生物相容性聚 合物可以与治疗剂在降低的温度和机械剪切力的条件下进行预化合。这种预化合的物质然 后与例如射线不透过试剂也在降低的温度和机械剪切力的条件下进行混合，并且所得混合 物被成型为药物贮存库。
用于取得生物相容性聚合物和治疗剂以及其它添加剂的混合物的条件将取决于许多因素，其包括例如所用的具体生物相容性聚合物(或多种)和添加剂(或多种)，以及 所用的混合设备的种类。作为实例，不同的生物相容性聚合物一般将软化以促进在不同温度下的混合。例 如，在制成贮存库——其包括PLGA或PLA聚合物、射线不透过试剂(例如碱式碳酸铋)以及 易于通过加热和/或机械剪切力降解的治疗剂(例如地塞米松)——的情况中，在各种实施 方式中，PGLA或PLA可与射线不透过试剂在大约例如150°C至170°C的温度下进行预混合。 在基本上低于PGLA或PLA组合物常用的温度和机械剪切力的条件下，治疗剂然后与预混合 的组合物进行组合并且经历进一步的热塑性加工。例如，在采用挤压机的情况中，桶温度、 容积输出一般进行控制以便限制剪切力并因此防止治疗剂(或多种)基本上降解。例如， 治疗剂和预混合的组合物可以在充分较低的温度(例如100-105°C )下采用大大降低的容 积输出(例如全部容积的30%以下，其一般对应于200CC/min以下的容积输出)利用双螺 杆挤压机进行混合/化合。应当注意，该加工温度充分低于某些活性成分诸如抗炎剂和止 痛剂的熔点，因为在这些温度或者之上加工将导致基本上治疗剂降解。还应当注意，在某些 实施方式中，加工温度将低于组合物内包括治疗剂在内的所有生物活性化合物的熔点。化 合后，所得贮存库也是在降低的温度和剪切力下成型为期望的形式。在其它实施方式中，生物可降解聚合物(或多种)和一种或多种治疗剂采用非热 塑性技术进行预混合。例如，生物相容性聚合物可被溶解在包含一种或多种溶剂种类的溶 剂系统中。任何期望的试剂(例如射线不透过试剂、治疗剂或者射线不透过试剂和治疗剂 两者)也可被溶解或分散在溶剂系统中。然后从所得溶液或分散液中去除溶剂，制成固 体物质。如果期望的话，所得固体物质然后可以被粒化用于进一步的热塑性加工(例如挤 压)。作为另一实例，治疗剂可被溶解或分散在溶剂系统中，其然后被施加到预先存在 的药物贮存库(预先存在的药物贮存库可采用包括溶液和热塑性加工技术在内的各种技 术制成，并且它可包括各种添加剂，其包括射线不透过试剂和/或增粘剂)，其中治疗剂被 吸收到药物贮存库上面或之中。如上，如果期望的话，所得固体物质然后可以被粒化用于进 一步的加工。一般地，挤压方法可被用于制成药物贮存库，其包括生物相容性聚合物(或多 种)、治疗剂(或多种)和射线不透过试剂(或多种)。还可以使用共挤压，共挤压是这样 的成型方法，可被用于产生包括相同或不同的层或区域的药物贮存库(例如，包括一个或 多个聚合物基质层或区域的结构，其具有对流体的渗透性以允许立即和/或持续的药物释 放)。多区域贮存库也可通过其它加工和成型技术诸如共注塑技术或者连续的注塑技术制 成。在各种实施方式中，可从热塑性加工排出的贮存库(例如小球、条等)被冷却。冷 却方法的实例包括空气冷却和/或浸没在冷却浴中。在一些实施方式中，水浴被用于冷却 挤出的贮存库。然而，在使用水溶性治疗剂诸如活性成分的情况下，浸没时间应当保持最小 以避免治疗剂不必要的损失到该浴中。在各种实施方式中，从浴中出来后通过使用室温或热的空气喷射机立刻去除水或 湿气也将防止药物在贮存库表面重结晶，因此控制或最小化植入或插入后高药物剂量“初始爆发”或“大丸剂量”，如果不期望这种释放曲线的话。因此，在各种实施方式中，药物贮 存库的持续释放区域可通过立刻去除水或湿气而制备。在各种实施方式中，药物贮存库可通过将药物与聚合物一起混合或喷射并且然 后将贮存库模制成期望形状而制备。在各种实施方式中，活性成分被使用并且与PLGA或 PEG550聚合物一起混合或喷射，并且所得贮存库可通过挤压和干燥制成。药物贮存库也可包括将生物相容性聚合物和治疗有效量的至少一种止痛剂或其 药学上可接收的盐和至少一种抗炎剂或其药学上可接收的盐组合并且从该组合中制成可 植入药物贮存库。将对本领域技术人员明显的是，对本文描述的各种实施方式可在没有背离本文教 导的精神或范围的情况下进行各种修饰和改变。因此意欲各种实施方式覆盖本教导范围内 的各种实施方式的其它修饰和改变。
权利要求
可在患者皮肤下面的靶组织位点处或附近植入的药物贮存库，所述药物贮存库包括治疗有效量的药物和适于接收一个或多个锚定部件的至少一个表面，从而限制所述药物贮存库在所述靶组织位点处或附近运动，其中所述药物贮存库的至少一个区域能在至少一天的时间释放治疗有效量的所述药物。
2.根据权利要求1的药物贮存库，其中所述至少一个表面包括适于接收一个或多个锚 定部件的一个或多个通道、孔、端口、槽、缝、环、钩、倒刺、柱、接头和/或夹子。
3.根据权利要求2的药物贮存库，其中所述药物贮存库具有本体和从所述药物贮存库 延伸的所述一个或多个通道、孔、端口、槽、缝、环、钩、倒刺、柱、接头和/或夹子。
4.根据权利要求1的药物贮存库，其中所述一个或多个锚定部件包括生物可降解的缝 合线、纱线、丝线、绳索和/或钉。
5.根据权利要求1的药物贮存库，其中所述药物贮存库是生物可降解的并且所述锚定 部件包括适于接收生物可降解的缝合线的一个或多个通道。
6.根据权利要求5的药物贮存库，其中所述药物贮存库是生物可降解的并且所述锚定 部件包括适于在生物可降解的缝合线接触靶组织位点后接收所述缝合线的通道，从而将所 述贮存库锚定在靶组织位点处或附近。
7.根据权利要求1的药物贮存库，其中所述药物贮存库是生物可降解的并且所述至少 一个表面适于接收比所述药物贮存库降解得快的生物可降解的缝合线。
8.根据权利要求5的药物贮存库，其中所述生物可降解的缝合线还包括这样的区域， 其围绕着所述一个或多个通道并且防止所述缝合线穿过所述一个或多个通道。
9.根据权利要求8的药物贮存库，其中所述缝合线的区域包括防止所述缝合线穿过所 述通道的纽结、边缘、珠子或夹子。
10.根据权利要求1的药物贮存库，其中所述至少一个表面包括一个或多个通道并且 所述一个或多个锚定部件包括置于所述一个或多个通道内的生物可降解的缝合线的部分， 从而所述生物可降解的缝合线在所述一个或多个通道中被预先穿线。
11.根据权利要求1的药物贮存库，其中所述药物包括止痛剂和/或抗炎剂或其药学上 可接受的盐并且所述药物贮存库是生物可降解的并且适于在至少一天的期间释放所述药 物以治疗术后疼痛。
12.可在患者皮肤下面的靶组织位点处或附近植入的药物贮存库，所述药物贮存库包 括治疗有效量的药物和适于接收一个或多个缝合线的一个或多个通道，从而限制所述药物 贮存库在所述靶组织位点处或附近运动，其中所述药物贮存库能在至少一天的时间释放治 疗有效量的所述药物。
13.根据权利要求12的药物贮存库，其中所述药物贮存库是生物可降解的并且所述锚 定部件包括置于所述药物贮存库的第一端适于接收生物可降解的缝合线的第一通道以及 置于所述药物贮存库的第二端适于在所述缝合线接触所述靶组织位点后适于接收同一生 物可降解的缝合线的第二通道，从而将所述贮存库锚定在靶组织位点处或附近。
14.根据权利要求12的药物贮存库，其中所述药物贮存库是生物可降解的并且所述至 少一个表面适于接收比所述药物贮存库降解得快的生物可降解的缝合线。
15.根据权利要求12的药物贮存库，其中所述生物可降解的缝合线还包括第一区域， 其围绕着所述一个或多个通道并且防止所述缝合线穿过所述一个或多个通道，以及第二区域，其在拖拉后推动所述缝合线的所述第二区域穿过所述一个或多个通道以限制所述贮存 库的运动。
16.根据权利要求15的药物贮存库，其中所述缝合线的所述第一区域包括防止所述缝 合线穿过所述通道的纽结、边缘、珠子、脊、接头或夹子。
17.根据权利要求12的药物贮存库，其中所述一个或多个通道和所述一个或多个锚定 部件包括置于所述一个或多个通道内的生物可降解的缝合线部分，以便所述生物可降解的 缝合线在所述一个或多个通道中预先穿线。
18.根据权利要求12的药物贮存库，其中所述药物包括止痛剂和/或抗炎剂或其药学 上可接受的盐并且所述药物贮存库是生物可降解的并且适于在至少一天的期间释放所述 药物以治疗术后疼痛。
19.一种治疗或预防需要这种治疗的患者中的术后疼痛或炎症的方法，所述方法包括 将一个或多个包括治疗有效量的止痛和/或抗炎剂或其药学上可接收的盐的生物可降解 药物贮存库缝合在所述皮肤下面的靶组织位点处或附近，其中所述药物贮存库包括至少一 个适于接收一个或多个缝合线的表面，从而将所述药物贮存库的运动限制在所述靶组织位 点处或附近，并且所述药物贮存库能在至少一天的时间释放止痛和/或抗炎剂或其药学上 可接收的盐。
20.根据权利要求19的治疗或预防需要这种治疗的患者中的术后疼痛或炎症的方法， 其中所述药物贮存库是生物可降解的并且所述锚定部件包括置于所述药物贮存库的第一 端适于接收生物可降解的缝合线的第一通道以及置于所述药物贮存库的第二端适于在所 述缝合线接触所述靶组织位点后适于接收同一生物可降解的缝合线的第二通道，从而将所 述贮存库锚定在靶组织位点处或附近。
全文摘要
提供了可在患者皮肤下面的靶组织位点处或附近植入的药物贮存库，所述药物贮存库包括治疗有效量的药物和至少一个适于接收一个或多个锚定部件的表面，从而限制药物贮存库在靶组织位点处或附近运动，其中所述药物贮存库的至少一个区域能在至少一天的时间释放治疗有效量的药物。在一些实施方式中，所提供的药物贮存库可包括在靶位点处或附近的有效量的至少一种止痛剂和至少一种抗炎剂，并且可减轻、预防或治疗发炎和/或疼痛，尤其是术后疼痛。
文档编号A61M35/00GK101835509SQ200980100817
公开日2010年9月15日 申请日期2009年7月14日 优先权日2008年7月23日
发明者W·F·麦克凯 申请人:华沙整形外科股份有限公司