专利名称：生物活性物质涂覆方法及管的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物活性物质的涂覆方法以及涂覆有生物活性物质的结构物。
背景技术：
通常，重症肾功能衰竭患者接受血液透析疗法，而血液透析对象的患者处于日益 增加的趋势。如此，接受着血液透析疗法的大部分患者是由糖尿及高血压引起的肾病患者， 而这种患者大多会伴随严重的动脉硬化症。但是，为了接受血液透析疗法，在动脉与静脉的 连接部位不应当产生长时间妨碍血液流动的因素，因此人们在大量进行这方面的研究。作为其中的一个，韩国授权专利公报第10-0596218号(用药物进行表面处理的用 于连接血液透析患者的动脉与静脉的管)记载了如下的用于连接血液透析患者的动脉与 静脉的管，即在膨体聚四氟乙烯(e-PTFE =ExpandedPolytetrafluoroethylene)材质的人 工血管上涂覆用于抑制细胞增殖及炎症发生的药物，从而能够抑制将所述人工血管移植到 动脉与静脉之间时可能会发生的血管狭窄及炎症。此时，e-PTFE为具有微细孔的薄膜，是将聚四氟乙烯(PTEE)通过高温高压状态下 的挤压进行多轴拉伸而制得。由于e-PTFE的摩擦系数相当小，因此具有当与血液接触时使 得蛋白质延迟吸附等抗血栓性，所以用于制作人工血管的材料。图1示出了用人工血管连接血液透析患者的动脉与静脉的图。为了进行动静脉造 瘘术，需要将身体的特定部位切开至皮下部位，并在切开的部位对动脉和静脉进行穿刺，在 穿刺的部位连接人工血管的两末端。被连接的人工血管置入于切开的部位而进行缝合，由 此与连接着动静脉的毛细血管一同被用作进行血液透析时的血液的通道。当进行血液透析 时，血液透析机的针连接于所述人工血管，从而可以在动脉与静脉之间连接血液透析机。如上所述的人工血管优选地应当利用患者本人的血管，但是往往由于患者患有 血管疾病而很难直接利用。因此，需要在患者的动脉与静脉之间搭建人为的通道。如此， 若搭建人为的通道，则在与人工血管连接的动脉和静脉的连接部位，会发生新内膜增生 (Neointimal Hyperplasia)，从而其连接部位发生肿胀或血管变狭窄，无法行使作为通道 的功能，所以人们需要可以降低血管变狭窄及炎症发生的几率的人工血管。另外，移植了人工血管的患者进行血液透析时，需要周围的组织与人工血管牢固 地结合，才能容易进行血液透析。不然，血液透析后，很可能会发生从人工血管出血的症状。 因此，在人工血管的周围需要增殖一定程度的肌成纤维细胞(Myofibroblast)，从而使得人 工血管固定在周围的组织。然而，涂覆有作为抗癌剂所使用的紫杉醇(Paclitaxel)的人工血管，虽然相比没 有涂覆药物的人工血管可以显著降低血管狭窄以及炎症的发生，但是存在着抑制肌成纤维 细胞增殖的问题。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而提出的，其目的在于提供一种能够抑制人工血管与动静脉吻合部位的血管狭窄以及降低周围组织的炎症发生的同时，能够使得肌成纤维细胞 增殖的向人工血管涂覆药物的方法及涂覆有药物的人工血管。为了实现上述目的，根据本发明一方面的生物活性物质涂覆方法，包括为了向 具有腔(Lumen)的结构物的内面与外面中的至少一面以不同的浓度涂覆生物活性物质 (Bioactive)，使得混合溶剂中溶解有所述生物活性物质的涂覆溶液流动于所述结构物的 内侧的步骤；其中，所述混合溶剂由具有不同特性的两种以上的溶剂相混合而制成。并且，所述结构物的两末端与人体的循环通路相连接。此时，所述人体的循环通路为血管，与所述结构物的两末端相连接的血管分别为 动脉和静脉，从而所述结构物用作血液透析患者的血管通道。并且，所述混合溶剂的具有不同特性的两种以上的溶剂中，一种为极性溶剂，另一 种为非极性溶剂。此时，所述极性溶剂为水，所述非极性溶剂为丙酮。并且，所述生物活性物质为用于抑制新内膜增生(NeointimalHyperplasia)的药 物。另外，所述生物活性物质为紫杉醇。并且，所述结构物为具有微细孔的膨体聚四氟乙烯(e-PTFE)材质的薄膜。为了实现上述目的，根据本发明另一方面的管，在具有腔的结构物的内面和外面 中的至少一个面上，以不同浓度涂覆有生物活性物质，所述结构物的两末端与人体的循环 通路相连。并且，所述人体的循环通路为血管，与所述结构物的两末端相连接的血管分别为 动脉和静脉，从而所述结构物用作血液透析患者的血管通道。此时，所述生物活性物质为用于抑制新内膜增生的药物。另外，所述生物活性物质为紫杉醇。此时，所述结构物为具有微细孔的膨体聚四氟乙烯(e-PTFE)材质的薄膜。根据如上所述的本发明，在作为人工血管所使用的用于连接动静脉的管中，只有 在与血液接触的内侧涂覆药物，从而降低血管变窄、炎症发生、血栓现象以及新生血管的生 成等，而在与血液不接触的外侧未涂覆药物，从而不会抑制肌成纤维细胞的增殖，因此管与 周围组织能够有效接合。
图1为示出通过用于连接动静脉的管连接了血液透析患者的动脉与静脉的图；图2为通过本发明的方法向用于连接动静脉的管内侧涂覆了药物的状态的用于 连接动静脉的管的剖视图。*附图符号说明*10:用于连接动静脉的管12:动脉14 静脉16 药物层
具体实施例方式以下，参照附图来更加详细说明本发明的优选实施例。为了使说明简洁，对于已经公知的技术部分省略或进行简单说明。本发明涉及将生物活性(Bioactive)物质涂覆到具有腔(Lumen)的结构物上的方 法。为了便于说明本发明，作为一实施例对具有腔的结构物连接在血液透析患者的动脉与 静脉而用作血管通道(Vascular access routes)的例子进行说明。在此，腔是指诸如血管等管状器官内的管腔，或者是指尿道管等的内腔。在本发明 的实施例中，将具有腔的结构物统称为管而进行说明。若把具有如上所述的腔的结构物即管，作为连接血液透析患者的动静脉的用途 而使用，则如图1所示，可用在连接动脉与静脉之时。而此时，在管的周围可能会发生血 管狭窄或炎症。因此，需要只在用于连接动静脉的管的内侧壁面上，涂覆生物活性物质 的药物，以降低在管周围所发生的血管狭窄或炎症的同时，在管周围增殖肌成纤维细胞 (Myofibroblast)而使得管良好地固定在动脉及静脉上。此时，药物起到抑制血管的新内膜增生(Neointimal Hyperplasia)或血栓症 (Thrombosis)的作用。即，用于连接动静脉的管的内侧为与血液直接接触的部位，因此在用 于连接动静脉的管的内侧涂覆药物，而外侧不涂覆药物以使得肌成纤维细胞良好地增殖。为了只在用于连接动静脉的管的内壁涂覆药物，需要在具有适当极性的溶剂里 溶解药物之后，将之灌流到用于连接动静脉的管即可。此时，由于用于连接动静脉的管由 e-PTFE (Expanded Polytetrafluoroethylene)构成，因此如丙酮(acetone)等非极性溶剂 容易渗透，而如水等极性溶剂不易渗透。药物需要溶解在如丙酮等非极性溶剂里，以便药物无沉淀地均勻溶解。而为了溶 解有药物的溶剂不渗透到用于连接动静脉的管的外侧，则需要利用极性溶剂提高极性。鉴 于此，需要以一定的比率混合极性溶剂与非极性溶剂，从而在具有适当极性的混合溶剂里 溶解药物，以配制涂覆溶液。据此，若将溶解有药物的涂覆溶液注流到用于连接动静脉的管的内部，则涂覆溶 液渗透至用于连接动静脉的管的内侧，从而药物会涂覆到用于连接动静脉的管的内侧。在此，作为非极性溶剂的溶剂，除了丙酮外，根据药物的溶解度可以使用乙醚 (diethyl ether)、乙酸乙酉旨(ethyl acetate)、二 氯甲烧(dichloromethane)、正己烧 (n-hexane)或氯仿(chloroform)等。在本发明实施例中说明的丙酮具有良好的挥发性，因 此当溶解有药物的涂覆溶液渗透到用于连接动静脉的管的内侧时，丙酮容易挥发而只有药 物涂覆到用于连接动静脉的管的内侧。即，作为非极性溶剂所使用的溶剂，优选地使用如丙 酮等具有良好的挥发性的非极性溶剂，只要药物容易溶解即可。另外，用于连接动静脉的管优选地由e-PTFE制作。e_PTFE为具有伸缩性的纤维材 料，因此当向用于连接动静脉的管灌流涂覆溶液时，若涂覆溶液中非极性溶剂的比率高，则 涂覆溶液容易渗透到用于连接动静脉的管，然而若非极性溶剂的比率过高，则涂覆溶液会 通过用于连接动静脉的管的微细孔流出。因此，配制涂覆溶液时，应当调节好极性。即优选地，极性溶剂使用水，非极性溶剂使用丙酮，而药物使用作为抗癌剂所使用 的紫杉醇(Paclitaxel)，以此配制混合溶剂，并将该混合溶剂灌流到用于连接动静脉的管 内，在此丙酮与水的比率优选地设定为9 1、8 2或7 3。如此，调整丙酮与水的比率 的原因如下。即，若水的比率低，则涂覆溶液的极性接近于非极性，从而涂覆溶液会渗透到 用于连接动静脉的管的内壁深处，因此能够涂覆更多的药物，而若水的比率高，涂覆溶液的
5极性提升，则涂覆溶液的溶剂只会渗透到用于连接动静脉的管的较浅的部位，因此涂覆的 药物的量会减少。在此，可利用的药物，除了紫杉醇外，还可以使用雷帕霉素(rapamycin)、他克莫司 (taclorimus)或环孢素A(cyclosporine A)等。药物只要可以抑制血管狭窄或炎症的发 生，则皆可使用。另外，如上述的说明，由于e-PTFE由纤维材料构成，因此根据流动于其内部的涂 覆溶液的压力而可能会发生膨胀。若涂覆溶液的压力过高，则涂覆溶液会通过用于连接 动静脉的管的微细孔流出，因此需要调节好在用于连接动静脉的管中流动的涂覆溶液的 压力。在此，向用于连接动静脉的管灌流涂覆溶液时，优选地使用蠕动泵(Peristaltic Pump)。即，利用蠕动泵以适当压力向用于连接动静脉的管灌流涂覆溶液。通过蠕动泵向用 于连接动静脉的管灌流涂覆溶液时，可以调节涂覆溶液的流速及时间。换言之，通过利用蠕动泵来调节涂覆溶液在用于连接动静脉的管的内部流动的速 度，以及涂覆溶液在用于连接动静脉的管的内部流动的时间，以此可以调节涂覆溶液的药 物涂覆到用于连接动静脉的管的内侧的浓度。当然，涂覆溶液的流速越低，且涂覆溶液流动 的时间越长，则涂覆溶液的药物涂覆到用于连接动静脉的管内侧的浓度就越高。如上所述，利用蠕动泵向用于连接动静脉的管的内侧灌流溶解有药物的涂覆溶 液，从而如图2所示，涂覆溶液会从用于连接动静脉的管的内侧逐渐向外侧渗透，因此内侧 被涂覆大量的药物，而越往外侧被涂覆的程度减弱。据此，药物会被涂覆到管的内侧，而几 乎不会涂覆于外侧，因此可以降低动静脉吻合部位的狭窄或周边组织的炎症发生的同时， 不会抑制肌成纤维细胞的增殖。因此，即使把所述管移植到身体内，也会使得肌成纤维细胞 容易增殖，以至于所述管良好地固定到周围组织。另外，本发明中，对内侧面涂覆有药物的管进行说明时，以使用该管连接血液透析 患者的动静脉的情形为例做了说明。但本发明的涂覆有药物的管，除了可以用作与动脉或 静脉相连接的人工血管之外，还可以与淋巴管相连。S卩，可以将之连接到作为人体的循环通路的血管或淋巴管，以此用作人工血管 或人工淋巴管。作为一例，涂覆有药物的管可以使用于如危急性下肢缺血(Critical Limb Ischemia)等疾病，而且除了用作血管通道之外，还可以用作如冠状动脉旁路移植术 (CABG :Coronary Artery Bypass Graft)中的替代血管。以上，参照附图对本发明的具体实施例进行了说明，但上述的实施例只是说明了 本发明的优选例子，因此不应当理解成本发明只局限在上述的实施例，显然本发明的保护 范围应当以权利要求书的内容及其等同概念来理解。产业上的可利用性本发明可应用在关于医疗技术的领域。
权利要求
一种生物活性物质涂覆方法，其特征在于包括为了向具有腔的结构物的内面与外面中的至少一面以不同的浓度涂覆生物活性物质，使得混合溶剂中溶解有所述生物活性物质的涂覆溶液流动于所述结构物的内侧的步骤；其中，所述混合溶剂由具有不同特性的两种以上的溶剂相混合而制成。
2.根据权利要求1所述的生物活性物质涂覆方法，其特征在于所述结构物的两末端与 人体的循环通路相连接。
3.根据权利要求2所述的生物活性物质涂覆方法，其特征在于所述人体的循环通路为 血管，与所述结构物的两末端相连接的血管分别为动脉和静脉，从而所述结构物用作血液透 析患者的血管通道。
4.根据权利要求1所述的生物活性物质涂覆方法，其特征在于所述混合溶剂的具有不 同特性的两种以上的溶剂中，一种为极性溶剂，另一种为非极性溶剂。
5.根据权利要求4所述的生物活性物质涂覆方法，其特征在于所述极性溶剂为水，所 述非极性溶剂为丙酮。
6.根据权利要求1所述的生物活性物质涂覆方法，其特征在于所述生物活性物质为用 于抑制新内膜增生的药物。
7.根据权利要求1所述的生物活性物质涂覆方法，其特征在于所述生物活性物质为紫 杉醇。
8.根据权利要求1所述的生物活性物质涂覆方法，其特征在于所述结构物为具有微细 孔的膨体聚四氟乙烯材质的薄膜。
9.一种管，其特征在于在具有腔的结构物的内面和外面中的至少一个面上，以不同浓 度涂覆有生物活性物质，所述结构物的两末端与人体的循环通路相连。
10.根据权利要求9所述的管，其特征在于所述人体的循环通路为血管，与所述结构物的两末端相连接的血管分别为动脉和静脉，从而所述结构物用作血液透 析患者的血管通道。
11.根据权利要求9所述的管，其特征在于所述生物活性物质为用于抑制新内膜增生 的药物。
12.根据权利要求9所述的管，其特征在于所述生物活性物质为紫杉醇。
13.根据权利要求9所述的管，其特征在于所述结构物为具有微细孔的膨体聚四氟乙 烯材质的薄膜。
全文摘要
本发明涉及一种生物活性物质涂覆方法及涂覆有生物活性物质的结构物。本发明所提供的生物活性物质涂覆方法，为了向具有腔的结构物的内面与外面中的至少一面以不同的浓度涂覆生物活性(Bioactive)物质，使得不同特性的两种以上溶剂所混合而制成的混合溶剂中溶解有生物活性物质的涂覆溶液流动于所述结构物的内侧。由此，根据本发明可以降低血管狭窄以及炎症发生，且不会抑制肌成纤维细胞的增殖。此时，所述涂覆溶液为向极性溶剂与非极性溶剂按一定比率所混合的混合溶剂里溶解药物而制成的溶剂。
文档编号A61L27/54GK101951971SQ200980101072
公开日2011年1月19日 申请日期2009年1月19日 优先权日2009年1月15日
发明者南惠英, 朴钟相, 白仁秀, 白成哲, 金大中 申请人:成均馆大学校产学协力团;社会福祉法人三星生命公益财团