专利名称：沃塔紫杉醇的固体形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及如下通式1的沃塔紫杉醇(0rtataxel，13-(N-BOC-i3-异丁基丝氨 酰)-14_β-羟基浆果赤霉素1111，14-碳酸酯)的固体形式、各种形式的混合物及其制备方法。
权利要求
沃塔紫杉醇[13 (N Boc β 异丁基丝氨酰) 14 β 羟基浆果赤霉素III1，14 碳酸酯](1)的非晶形式A。FPA00001184495300011.tif
2.用于制备如权利要求1的非晶形式A的方法，包括将沃塔紫杉醇溶于酮或非质子 偶极有机溶剂，然后加入含有0. 001-0. 003% w/v有机酸的水。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述溶剂为丙酮或二甲基亚砜。
4.如权利要求2或3所述的方法，其中，所述有机酸为柠檬酸或抗坏血酸。
5.如权利要求3所述的方法，其中，所述有机酸为柠檬酸。
6.沃塔紫杉醇[13-(N-Boc-i3-异丁基丝氨酰)-14-β-羟基浆果赤霉素III1，14-碳
7.用于制备如权利要求6所述的晶形B的方法，包括将沃塔紫杉醇溶解在含微量有 机酸的乙醇中，然后加水，并在0-60°C的范围内的温度下搅拌4-8小时。
8.如权利要求7所述的方法，其中溶解在乙醇中的沃塔紫杉醇为其丙酮溶剂化物或者 权利要求1中的形式A。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中，所述温度为40°C。
10.如权利要求9所述的方法，其中，搅拌时间为6小时。
11.如权利要求8-10中任何一项所述的方法，其中，所述有机酸为柠檬酸。
12.如权利要求1所述的形式A和如权利要求6所述的形式B所组成的混合物。
13.如权利要求12所述的混合物，其中，形式B所占的质量分数约为75%。酸酯](1)
14.用于制备如权利要求12或13所述的形式A和形式B的混合物的方法，包括将沃 塔紫杉醇悬浮于含有机酸的乙醇和水的混合物中制成悬浮液，并在0-60°C的范围内的温度 下搅拌，搅拌时间低于4小时。
15.如权利要求14所述的方法，其中，悬浮于乙醇和水的混合物中的沃塔紫杉醇为其 丙酮溶剂化物或者形式A。
16.如权利要求15所述的方法，其中，乙醇水的比例为0.5-0. 7。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述温度为40°C。
18.如权利要求15-17中任何一项所述的方法，其中，所述有机酸为柠檬酸或抗坏血酸。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述有机酸为柠檬酸。
20.药物组合物，其包括与适当的赋形剂和/或载体混合的如权利要求1所述的沃塔紫 杉醇的非晶形式A或如权利要求5所述的沃塔紫杉醇的晶形B或如权利要求12或13所述 的二者的混合物。
21.如权利要求1所述的沃塔紫杉醇的非晶形式A或如权利要求6所述的沃塔紫杉醇 的晶形B或如权利要求12或13所述的二者的混合物用于制备治疗癌症的药物组合物的用途。
全文摘要
本发明涉及13-(N-Boc-β-异丁基丝氨酰)-14-β-羟基浆果赤霉素III1，14-碳酸酯(沃塔紫杉醇，Ortataxel)的固体形式。本发明还公开了非晶形式A、晶形B、二者的混合物及其制备过程。将沃塔紫杉醇从丙酮/水混合物中快速沉淀来制备非晶形式A。在乙醇/水混合物制成悬浮液并搅拌4-8小时后，非晶形式A转变为晶形B。如果悬浮液的搅拌时间低于4小时，将得到非晶形式A和晶形B的混合物。晶形B或非晶形式A和晶形B的混合物也可以通过将沃塔紫杉醇溶于有机质子溶剂再向其中加水的方法来制备。
文档编号A61K31/357GK101952297SQ200980102557
公开日2011年1月19日 申请日期2009年1月12日 优先权日2008年1月18日
发明者丹尼乐·西塞里, 尼古拉·萨顿, 布鲁诺·加贝特, 毛利兹奥·利考缇 申请人:因迪纳有限公司