专利名称：含有酪氨酸衍生物的具有凝胶化特性的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有凝胶化特性的药物组合物，其含有疏水性有机液体、包含 L-酪氨酸的衍生物的有机凝胶化物质以及活性成分。所述药物组合物可以被注射到活的生 物体中并形成凝胶，该凝胶可用作载体用于所述活性成分的持续供给。本发明还涉及一种 用于制备所述药物组合物的方法。
背景技术：
凝胶相当于含有固态和液态部分的物质的中间状态。固态部分形成三维结构或基 体，组成为互相连接的分子的网络。这种网络使以液态形式存在的组分固定。在水凝胶中，液体介质是水相的，而在有机凝胶中，液体介质是有机溶剂。也可以根据把固态成分的分子连接到一起的键的性质，对凝胶进行分类。当强共 价键把网络连在一起时，形成化学凝胶，当氢键或范德华键或库伦相互作用维持凝胶网络 时，形成物理凝胶。对于热敏感凝胶，观察到状态变化的温度称为转变温度。对于特定的显示滞后行 为的情况，凝胶/液体转变温度不同于液体/凝胶转变温度。由于凝胶具备对生物活性分子的保持能力，所以凝胶可用于制药工业，尤其是在 活性物质经皮肤施用的情况中。而且，可移植凝胶已经用于活性成分的原位传递。然而，这 类凝胶的使用需要外科手术植入预凝胶，此操作既昂贵而且对患者又有限制。有机凝胶是由具有自组装化合物的三维网络的有机溶剂组成的体系。该化合物通 常称作“有机凝胶剂”(“organogelator”)或“有机凝胶化物质”，基本上是低分子量分子。 有机凝胶剂分子之间的物理连接形成固体网络，该固体网络能固定有机溶剂。最近对这些 基体进行了研究，而且该研究随着有机凝胶剂分子的连续开发而迅速发展。令人遗憾的是，仅仅很少几个研究描述了有机凝胶在给药中的应用。研究中的多 数基体可能有潜在毒性，这可以部分解释该问题。在药物领域中，主要研究了有机凝胶用于 经皮肤给药(Upadhyay KK 等，2007 和 Lim PFC 等，2006)。W099/56725描述了一种含有磷脂作为有机凝胶剂的组合物，其被注射到体内，而 且当遇到生理液体时自发地形成凝胶。这样的组合物可以很容易地用作活性成分的载体。 在注射之前，它是液体。注射以后，它通过吸收周围的水相而凝胶化。其他的文献也报告了可以被注射并用作活性成分载体的有机凝胶，基于丙氨酸甲 酯，其通过硬脂酰链(C18) =S-AlaOCH3被进行改性(W003/075885)。这种有机凝胶剂具有直 接合成和生物相容的优点。这种有机凝胶用作支持体，用于通过有机凝胶在体内的弥散和/ 或糜烂和/或逐渐生物降解而持续释放活性成分。在这种情况下，通过添加到组合物中的 亲水性溶剂的弥散，或通过对注射位点冷却几分钟，形成有机凝胶。本发明是基于发明人下述令人惊讶的发现酪氨酸衍生物如N-山嵛炔酰 (Behenoyl)L-酪氨酸甲酯(B-TyrOCH3)或N-硬脂酰L-酪氨酸甲酯(S-TyrOCH3)能形成具 有改良的物理特性(例如较好的凝胶硬度)的有机凝胶，尤其是与源自丙氨酸衍生物的有
4机凝胶相比。这种特性可允许降低有机凝胶中有机凝胶剂的浓度，从而增加有机凝胶中活 性成分的浓度。它还允许获得在体内比基于丙氨酸的有机凝胶抵挡更长时间从而释放药物 的时间比S-AlaOCH3制剂更长的植入物。当用低浓度的有机凝胶化物质获得本发明的有机凝胶时，其在注射之前就已经处 于凝胶态了。与现有技术的组合物相反，不必冷却、弥散，也不必吸收流体以在体内原位形 成凝胶。而且，本发明的组合物在如后面描述的制造方面以及在包装和施用方面都具有非 常便宜的优点。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种具有凝胶化特性的可注射药物组合物，其含有活 性成分，疏水性而且生物相容的有机液体，以及有机凝胶化物质，其分子具有通过低能量键 连接到一起的能力；其中所述有机凝胶化物质选自与下面的化学式(I)对应的L-酪氨酸衍 生物
权利要求
一种具有凝胶化特性的可注射药物组合物，含有 活性成分； 疏水性和生物相容的有机液体；以及 有机凝胶化物质，其分子能够通过低能量键结合到一起，其中，所述有机凝胶化物质选自对应于化学式(I)的L 酪氨酸衍生物其中·R1是含有1到3个碳原子的直链或支链烷基；并且·R2是选自脂肪族饱和或不饱和脂肪链或芳基或芳烷基的疏水基。FPA00001187356700011.tif
2.如权利要求1所述的组合物，其中，R2是-(CH2)n-CH3，而且η是10到23之间的整 数，优选是在16到20之间，最优选为16或20。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，R2是含有11到24个碳原子、优选17到21个碳 原子、最优选17或21个碳原子的不饱和脂肪链。
4.如权利要求1到3中任一项所述的组合物，其中，Rl是甲基或乙基。
5.如权利要求3或4所述的组合物，其中，有机凝胶化物质选自N-山嵛炔酰L-酪 氨酸甲酯(B-TyrOCH3)，N-硬脂酰-酪氨酸甲酯(S-TyrOCH3)和N-月桂酰L-酪氨酸甲酯 (L-TyrOCH3)。
6.如权利要求1到5中任一项所述的组合物，其中，有机凝胶化物质相对于所述组合物 的总重量具有0. 5 %到10 %重量百分比，优选1 %到5 %，最优选1 %到3 %。
7.如权利要求1到6中任一项所述的组合物，其中，疏水性和生物相容的有机液体选自 植物油，合成或半合成的油类和它们的混合物。
8.如权利要求7所述的组合物，其中，疏水性和生物相容的有机液体包含甘油单，二酯 和/或三酯。
9.如权利要求8所述的组合物，其中，所述甘油三酯的烃链包括11到24个碳原子，优 选17到21个碳原子。
10.如权利要求7所述的组合物，其中，植物油选自红花油，豆油，橄榄油，玉米油，蓖麻 油，芝麻油或杏仁油和它们的混合物。
11.如权利要求1到10中任一项所述的组合物，其中，活性成分溶解于或分散到所述组 合物中。
12.如权利要求11所述的组合物，其中，活性成分选自药物如咖啡，肝素，抗胆碱酯酶 如卡巴拉汀，加兰他敏，多奈哌齐，或N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗体如美金刚，蛋白质如 α或β干扰素，抗体或白细胞介素，激素如生长激素释放抑制因子或促红细胞生成素，肽， 氨基酸，维生素，核酸和寡核苷酸。
13.如权利要求1到12中任一项所述的组合物，其中，活性成分相对于组合物的总重量具有0. 5%到5%重量百分比。
14.如权利要求1到13中任一项所述的组合物，进一步包括亲水性有机溶剂。
15.如权利要求14所述的组合物，其中，所述亲水性有机溶剂选自乙醇，甘油，苯甲醇， 丙二醇，N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜(DMSO)，低分子量的聚(乙烯)乙二醇，氯代丁醇，糠 醛，N, N- 二甲基-乙酰胺，甘油缩甲醛，异亚丙基-甘油，乳酸乙酯，乙酸和乳酸。
16.如权利要求14或15所述的组合物，其中，组合物中所述亲水性溶剂的量小于组合 物重量的60 %，更优选小于20 %，甚至更优选小于10 %。
17.如权利要求1到16中任一项所述的组合物，其中，所述组合物具有的从凝胶态到液 态的转变温度高于37°C，优选高于45°C。
18.如权利要求1到17中任一项所述的组合物，具有高于15kPa的复数模量G*和/或 高于40kJ/mol的转变焓。
19.如权利要求1到18中任一项所述的组合物作为药物的用途。
20.如权利要求1到19中任一项所述的组合物，其可以通过肠胃外路径，尤其是皮下、 皮内、腹膜内、肌内、眼内或阴道注射到体内，到达开放性创伤或在外科手术期间注射。
21.如权利要求1到20中任一项所述的组合物，作为用于持续释放活性成分到体内的 载体。
22.如权利要求21所述的组合物，其中，所述载体能在至少100小时到150小时的时间 段内将所述活性成分释放到体内。
23.制备如权利要求1所述的组合物的方法，包括下面三个步骤(a)把活性成分、有机凝胶化物质和疏水性有机液体混合到一起；(b)以比从所述组合物的凝胶态到液态的转变温度更高的温度加热步骤(a)中获得的 混合物，直到该有机凝胶化物质完全溶解；(c)在室温下冷却步骤(b)中获得的混合物。
24.如权利要求23所述的方法，其中，在冷却之前，将亲水性有机溶剂添加到步骤(b) 中获得的混合物中。
全文摘要
本发明涉及一种具有凝胶化特性的可注射药物组合物，含有活性成分；疏水性而且生物相容的有机液体；有机凝胶化物质，其中的分子具有通过低能量键结合到一起的能力，其中所述有机凝胶化物质选自与下面的化学式(I)相应的L-酪氨酸衍生物，其中R1是含有1到3个碳原子的线性或分支的烷基；且R2是选自脂肪族饱和或不饱和脂肪链的疏水基或者芳基或芳烃基，它作为载体用于释放活性成分的应用，以及它的制备方法。
文档编号A61K47/16GK101969924SQ200980103499
公开日2011年2月9日 申请日期2009年1月30日 优先权日2008年1月31日
发明者简-克里斯托弗·兰洛克斯, 贵洛姆·巴斯泰勒 申请人:爱的发制药集团;蒙特利尔大学