固态药物剂型的制作方法

专利名称：固态药物剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及热熔挤出的药物组合物及其制备方法，所述热熔挤出的药物组合物包 括在水溶性或水不溶性聚合物中或在这两种聚合物的组合中分散为细小颗粒的药物活性 成分。背景和现有技术包括细小和均质分散在一种或多种聚合物载体中的活性化合物的药物制剂已经 描述为固态分散体、玻璃化溶液(glass solution)、分子分散体、和固态溶液。术语固态分 散体已经用作描述药物制剂的通用术语，其中活性化合物以粗到细的尺寸范围分散在惰性 赋形剂载体中。玻璃化溶液、分子分散体和固态溶液特别指这样的制剂，其中在热熔挤出过 程中，原位形成晶体活性化合物的非晶态形式并分散在聚合物基质中。许多研究者已经利用热熔挤出技术使用多种活性化合物和聚合物载体生产了这 样的制剂。Rosenberg和Breitenbach已经通过将非离子形式的活性物质和盐和聚合物诸 如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯基吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯(PVPVA)共聚物、或羟烷基纤维 素一起熔融挤出生产固态溶液。Six等，Brewster等，Baert等，和Verreck等已经通过热 熔挤出，使用多种聚合物载体，包括羟丙基甲基纤维素、Eudragit E100、PVPVA JPEudragit ElOO与PVPVA的组合，生产了具有提高的溶解率的伊曲康唑(itraconazole)固态分散体。 Forster等使用水溶性差的药物吲哚美辛(indomethacin)、硝苯地平(nifedipine)、和甲 苯磺丁脲(tolbutamide)生产了在PVP和PVPVA中的非晶态玻璃化溶液，其与晶体形式相 比显示出改良的溶解。在该文献中，还发现在25°C和75%相对湿度存储挤出物后，只有包 含1 1比例的吲哚美辛和聚合物的组合物保持完全的非晶态。其余药物的制剂和具有 增加的吲哚美辛浓度的制剂在存储时显示出再结晶。该再结晶表现出显著降低活性物溶解 率。还应该注意，在本研究中没有在升高温度下进行稳定性研究。应该预期，升高的温度应 该增加再结晶的发生和程度。以前的参考文献揭示由热熔挤出技术生产的非晶态分散体的 固有不稳定性。尽管许多文献示范非晶态固态分散体的生产和由此改进的药物溶解率，但 是罕有文献讨论所述制剂在存储时的稳定性。由Forster等的工作和对非晶态系统热力学 的理解，可以推定非晶态固态分散体制剂在存储时的再结晶是普遍问题。非晶态状态是热 力学亚稳态，且因此预期非晶态化合物应该随时间，以及响应扰动诸如温度升高和暴露于 湿气而呈现稳定的晶体构象。在挤出的制剂中，非晶态药物颗粒应该随着增长的存储时间、 升高的温度或暴露于湿气而结块和结晶，其基本由载体中沉淀出来。这种在存储过程中朝 向相分离的进展导致时间依赖性溶解特征。溶解率随时间的变化阻止药物产品的成功商业 化。生产高药物负荷的稳定单相非晶态分散体的难处可以由参考文献诸如以上给出 的那些看出。在处理或存储时出现活性化合物的第二相将导致时间依赖性的两相溶解特 征，并因此不被认为是可用的药物制剂。尽管已经有许多通过热熔挤出成功生产表现出水溶性差的药物的提高的溶解率 的固态分散体的报道，但是缺乏大量基于此项技术的市场产品证明稳定性问题仍然是所述药物制剂成功商业化的主要障碍。在药物文献中公知若干用于生产处于微米或纳米尺寸范围内的细小药物颗粒的 方法。这些方法可以分成三个主要类别(1)机械微粉化，⑵基于溶液的相分离，和⑶速 冻技术。药物文献中记录了许多用于生产微米和纳米尺寸药物颗粒的基于溶液的相分 离方法。一些更普遍已知的方法是喷雾干燥、乳化/蒸发、溶剂提取、和复合凝聚。为了 简化，一些不太知道的方法与其各自的举例参考文献一起列在下文中a)气体抗溶剂沉 淀(GAS)-(27)和 W09003782，EP0437451 ；b)使用压缩的抗溶剂沉淀(PCA)-(28)和 US 5,874,029 ；c)气溶胶溶剂提取系统(ASES)-(29) ；d)蒸发沉淀到水溶液中(EPAS) - (30) US 专利申请20040067251 ;e)超临界抗溶剂(SAS)-(31) ；f)由超临界流体引起的溶液-增 强的分散(SEDS)-(32) ；g)由超临界到水溶液的快速膨胀(RESAS)-(33)；和h)抗溶剂 沉淀。用于生产微米或纳米尺寸的药物颗粒的冷冻技术与其各自的举例参考文献一起 列在下文中:a)喷雾冷冻为液体(SFL)-(34)W002060411, US2003054042 ；和b)超速冷冻 (URF)-(35)。应该注意到，由基于溶液的相分离或速冻技术生产的细小药物颗粒本质通常 是非晶态的。这些非晶态颗粒在生产过程中，可以通过与一种或多种具有高熔点或玻璃化 转变温度的赋形剂载体复合或用其包被而被稳定化。稳定的非晶态细小药物颗粒可以以与 晶体细小药物颗粒相同的方式制成本发明的制剂。该热熔挤出过程的高剪切将有效解聚和 分散非晶态药物颗粒(在挤出前可能由于高表面能而聚集)进入稳定且非增溶的载体中， 由此将聚集的颗粒分离为一级颗粒，该颗粒通过载体系统在处理和存储时针对聚集和凝聚 而被稳定化。用来复合或包被所述非晶态药物颗粒的赋形剂系统在热熔挤出和存储包含该 非晶态药物的颗粒结构域的过程中防止再结晶，所述颗粒结构域分散在稳定且非增溶的载 体基质中。这种形式的非晶态分散体与传统非晶态分散体相比，具有这样的益处，即细小非 晶态药物颗粒的形成不依赖于药物在载体系统中的溶解性，因为通过由载体系统溶解晶体 药物颗粒不原位形成非晶态药物颗粒。已经报告了由诸如以上列出那些方法生产的细小药物颗粒表现出高表面能，由此 导致颗粒之间的强粘着力。已知细小颗粒粉末可能聚集，因为解离力取决于颗粒质量，该质 量在细小颗粒的情形中很小。各个细小颗粒之间的粘着力因此大于解离力，并因此形成颗 粒聚集体，因此聚集的程度随颗粒尺寸减小而增加。细小颗粒的聚集导致表观颗粒尺寸的增大，因此，有些排斥颗粒尺寸的减小。为 了获得颗粒尺寸减小的全部益处，即加速的溶解率，在给药时，必须将聚集体减小到单个颗 粒。颗粒随存储凝聚也导致表观颗粒尺寸的增大，并相应地减小溶解率。在生产包含 细小药物颗粒的理想固态剂型时，应该在加工过程中通过载体系统将聚集体分离并且稳定 为单个颗粒。载体系统还应该起阻止颗粒在存储时在周围环境和升高的温度和湿度条件下 的聚集和凝聚。现有技术实例诸如以上提及的那些证明对于本发明由包含细小药物颗粒的热熔 挤出的组合物递送药物的有利性质的持续的需要。W002/35991公开通过热熔挤出和滚圆法生产圆形丸剂的方法。W097/49384公开这样的药物制剂，其包括治疗化合物和高分子量聚环氧乙烷
5(PEO)的热熔可挤出的混合物，其任选包含聚乙二醇作为增塑剂。US20040253314公开熔融挤出的制剂，其包含活性药物成分和异丁烯酸共聚物，所 述异丁烯酸共聚物包括40-75重量％的自由基共聚化的丙烯酸或异丁烯酸的CV4烷基酯。EP1663183公开固态药物剂型，其包括至少一种HIV蛋白酶抑制剂、至少一种药用 水溶性聚合物和至少一种药用表面活性剂的固态分散体，其中所述水溶性聚合物具有至少 约50°C的Tg(玻璃化转变温度)。W02007068615公开用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)的药物组合物，其包括由热 熔挤出异丁酸(2R，3S，4R，5R) -5- (4-氨基_2_氧代-2H-嘧啶-1-基)_2_叠氮基-3， 4_ 二-异-丁酰氧基-四氢-呋喃-2-基甲酯；盐酸盐(I)和聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇 (PPG)嵌段共聚物制备的固态混悬剂。US20070071813公开用于制备药物片剂组合物的方法，其中活性药物成分和水溶 性泊洛沙姆(poloxamer)在与其他成分混合前，通过热熔挤出加工。发明目的本发明的一个目的是提供细小药物颗粒的高药物负荷，优选在包含一种或多种活 性药物成分的口服组合物中。本发明的另一个目的是提供通过热熔挤出技术生产的药物制剂，其包括细小并均 质分散在一种或多种聚合物载体中的活性化合物。本发明的另一个目的是提供容易制造的药物组合物。本发明通过由热熔挤出将热力学稳定的晶体状态或稳定化的非晶态状态的细小 药物颗粒分散在聚合体载体中，来解决传统固态分散体的物理不稳定性问题和由此导致的 时间依赖性药物释放特征，所述聚合体载体应该起分开和分离单个药物颗粒的作用，由此 防止加工和存储过程中的聚集和凝聚。发明_既述根据本发明的第一方面，提供热熔挤出的药物组合物，其包括一种或多种活性药 物成分和至少一种水溶性或水不溶性聚合物或其组合和一种或多种任选的药用赋形剂。当适合时，每种成分可以作为其的游离基(free base)或作为其药用盐、药用溶剂 化物、药用对映体、药用衍生物、药用多形体或药用前药来提供。热熔挤出的药物组合物优选作为固态口服药物组合物来提供。根据本发明的第二方面，提供通过热熔挤出一种或多种活性药物成分和至少一种 水溶性或水不溶性聚合物或其组合和一种或多种任选的药用赋形剂来制备药物组合物的 方法。根据本发明的第三方面，提供通过熔融一种或多种活性药物成分和有或无至少一 种水溶性或水不溶性聚合物来制备固态口服药物组合物的方法，其中一种成分应该熔融且 另一种成分应该分散在该熔融物中，由此形成固态/玻璃状溶液和/或混悬剂。所述成分的混合可以发生在熔融物形成之前、过程中或之后。活性药物成分优选是选自以下各项的一种或多种对乙酰氨基酚 (paracetamol) ,J^M5F (olanzapine), ^ ^fi (valsgirtMi)，it 口比 胃(clopidogrel), M ft iX tT (atorvastatin)， tT (simvastatin)， M it Jft ￥ (amlodipine)， 泽麦布(ezetimibe)，非诺贝特(fenofibrate)，伏立康唑(voriconazole)，托泊替康(topotecan)，青蒿玻酉旨(artesunate)，阿莫地喹(amodiaquine)，guggulosterone, 雷米普利(ramipril)，替米沙坦(telmisartan)，替勃龙(tibolone)，他克莫司 (tacrolimus)， @ i t各,(valacyclovir)，结贡 M 胃 t各,(valgancyclovir)， 二酉享 (estradiol),群勃龙(trenbolone),依法韦仓(efavirenz) ,二 甲双胍(metformin),伪 麻黄碱(pseudo印hedrine)，维拉帕米(verapamil),非洛地平(felodipine)，丙戊酸 (valproic acid)/丙戊酸钠(sodium valproate), 5_氨基水杨酸(mesalamine),氧氯噻嗪 (hydrochlorothiazide),左舒必利(Ievosulpiride),奈非那韦(nelfinavir),头孢克月亏 (cefixime)禾口头抱泊月亏酉旨(cefpodoximeproxetil)。应该理解前段中提到的每种活性物质可以，在合适时，作为游离基，或采用其适当 的药用盐、药用溶剂化物、药用对映体、药用衍生物、药用多形体、药用酯或药用前药的形式 来提供。因此，遍及本说明书，对活性物质的引用应该因此被读作包括，在合适时，游离基或 采用其适当的药用盐、药用溶剂化物、药用对映体、药用衍生物、药用多形体、药用酯或药用 前药的形式。发明详述如上文和下文中讨论地，本发明人已经意外发现本发明可以通过经热熔挤出将处 于热力学稳定的晶体状态或处于稳定化的非晶态状态的细小药物颗粒分散在聚合物载体 中配制，从而获得包含细小药物颗粒的有利剂型，所述聚合物载体应该分开和分离单个药 物颗粒，由此防止在加工和存储过程中的聚集和凝聚。按照本发明的剂型的特征在于优秀的稳定性和具体地，表现出针对活性成分再结 晶或分解的高度抗性。适合地，按照本发明的制剂以固态剂型，方便地，以单位剂型存在，并且包括适合 于口服和/或口腔施药的剂型。按照本发明的固态剂型优选采用片剂形式，但是可以提供其他常规剂量诸如粉末 剂、丸剂、胶囊和小药囊。按照本发明的优选制剂采用片剂剂型，其中一种或多种药物活性成分与一种或多 种水溶性或水不溶性聚合物，或其组合，和另外一种或多种任选药用赋形剂组合。按照本发明，药用活性成分可以选自，但不仅限于，止痛剂、消炎剂、减充血药、激 素、抗癌剂、抗疟药、抗真菌药、抗精神病药、抗病毒药、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断 剂、HMG-Co还原酶抑制剂、降高血脂药、免疫抑制剂、抗血小板剂、类固醇、反转录酶抑制剂、 蛋白酶抑制剂或其药用盐、药用溶剂化物、药用对映体、药用衍生物、药用多形体或药用前 药和/或其组合。优选地，本发明的药物活性成分可以选自，但不仅限于，对乙酰氨基酚、奥氮平、缬 沙坦、氯吡格雷、阿托伐他汀、辛伐他汀、氨氯地平、依泽麦布、非诺贝特、伏立康唑、托泊替 康、青蒿琥酯、阿莫地喹、guggulosterone、雷米普利、替米沙坦、替勃龙、他克莫司、伐昔洛 韦、缬更昔洛韦、雌二醇、群勃龙、依法韦仑、二甲双胍、伪麻黄碱、维拉帕米、非洛地平、丙戊 酸/丙戊酸钠、5-氨基水杨酸、氢氯噻嗪、左舒必利、奈非那韦、头孢克肟和头孢泊肟酯。片剂制剂是优选的固态口服剂型，这归因于其较高的稳定性，不同药物间化学相 互作用的较小风险，较小的体积，精确的剂量，和便于生产。按照优选实施方案，本发明可以通过热熔挤出技术进行，所述热熔挤出技术包括热熔挤出一种或多种药物活性成分与一种或多种水溶性或水不溶性聚合物或其组合。熔融挤出方法对使用对乙酰氨基酚、奥氮平、缬沙坦、氯吡格雷、阿托伐他汀、 辛伐他汀、氨氯地平、依泽麦布、非诺贝特、伏立康唑、托泊替康、青蒿琥酯、阿莫地喹、 guggulosterone、雷米普利、替米沙坦、替勃龙、他克莫司、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、雌二醇、 群勃龙和依法韦仑是特别优选的。概括地，热熔挤出方法在本领域中技术人员已知的常规挤出机中进行。熔融挤出方法包括以下步骤制备一种或多种药物、聚合物和赋形剂的均质熔融 物，和冷却该熔融物直至其凝固。“熔融”意指向液态或橡胶态的转变，其中可能使一种成分 均勻地嵌入另一种成分中。典型地，一种成分熔融且其他成分溶解在该熔融物中，由此形成溶液。熔融通常包 括以高于聚合物的软化点加热。熔融物的制备可以以多种方式发生。所述成分的混合可以 发生在熔融物形成之前、过程中或之后。例如，所述成分可以首先混合并然后熔融挤出或同 时混合和熔融挤出。通常，对熔融物进行均质化，从而有效分散活性成分。而且，首先熔融 聚合物并然后混合和均质化活性成分可能是方便的。通常，熔融温度在约70 V -约200 V，优选约80 V -约180°C，最优选约90 V -约 150°C的范围内。合适的挤出机包括单螺杆挤出机、啮合螺杆挤出机或其他多螺杆挤出机，优选双 螺杆挤出机，其可以同步旋转或反向旋转并且，任选地，装备有捏合盘。应该理解工作温度 还应该由挤出机的类型或所用挤出机内构造的类型决定。所述挤出物可以采用珠、颗粒、管、链或圆柱体的形式，且这可以进一步加工为任 何需要的形状。术语“挤出物”用于本文中时，指一种或多种药物和一种或多种聚合物和任选地药 用赋形剂的固态产物溶液、固态分散体和玻璃化溶液。按照优选的实施方案，所述一种或多种活性药物和聚合物及任选地药物赋形剂的 粉末混合物通过单螺杆挤出机的旋转螺杆经由挤出机的受热圆筒传送，由此粉末混合熔融 物和熔融的溶液产物收集在传输器上，在该处容许其冷却形成挤出物。挤出物的成形可以 方便地通过具有两个反向旋转的轧辊的砑光机进行，在所述轧辊表面上具有互相匹配的凹槽。片剂形式的广义范围可以通过使用具有不同凹槽形式的轧辊获得。备选地，挤出 物可以在凝固后切成小片，并可以进一步加工为合适的剂型。更优选地，这样最后由以上过 程获得的挤出物再通过本领域中技术人员已知的方式研磨并磨碎为颗粒。此外，热熔挤出是快速、持续、单锅(single pot)制备方法，其不需要另外的干燥 或不连续的处理步骤；其提供活性物的短暂热暴露容许处理热敏感活性物；处理温度可以 通过添加增塑剂来降低；与其他处理相比对于设备更低的投资。整个过程是无水的并在加 工过程中发生的强烈混合和搅拌粉末混合物促成非常均勻的挤出物。在一方面，按照本发明的优选实施方案可以包括一种或多种药物活性成分、一种 或多种由本文中所述方法熔融挤出的水溶性或水不溶性聚合物，其中一种或多种药物活性 成分或其药用盐、药用溶剂化物、药用对映体、药用衍生物、药用多形体或药用前药和其他 可以包括适当填充剂和调味剂的赋形剂的粉末混合物。将这些这样处理形成粉末混合物，
8其经由挤出机的受热圆筒传送，由此粉末混合熔融物和熔融的溶液产物收集在传输器上， 在该处容许其冷却形成挤出物。备选地，挤出物在凝固后切成小片并可以进一步加工为合适的剂型。更优选地，这 样最后由以上过程获得的挤出物再通过本领域中技术人员已知的方式研磨并磨碎为颗粒。在本发明的一个特别优选的实施方案中，缬沙坦和一种或多种水不溶性聚合物通 过本文中所述的方法熔融挤出，从而生产缬沙坦和一种或多种水溶性和其他任选赋形剂的 粉末混合物，其可以包括合适的填充剂、增塑剂和调味剂。如上所述，缬沙坦可以，在适当 时，作为游离基，或采用其适当的药用盐、药用溶剂化物、药用对映体、药用衍生物、药用多 形体、药用酯或药用前药的形式提供。在本发明的另一个特别优选的实施方案中，氯吡格雷(clopidrogel)和一种或多 种水不溶性聚合物和/或一种或多种水溶性聚合物通过本文中所述的方法熔融挤出，从而 生产氯吡格雷和一种或多种水溶性和/或水不溶性聚合物和其他任选赋形剂的粉末混合 物，其可以包括合适的填充剂、增塑剂和调味剂。如上所述，氯吡格雷可以，在适当时，作为 游离基，或采用其适当的药用盐、药用溶剂化物、药用对映体、药用衍生物、药用多形体、药 用酯或药用前药的形式提供。在本发明的另一个特别优选的实施方案中，依法韦仑和一种或多种水溶性聚合物 通过本文中所述的方法熔融挤出，从而生产依法韦仑和一种或多种水溶性聚合物和其他任 选赋形剂的粉末混合物，其可以包括合适的填充剂、增塑剂和调味剂。如上所述，依法韦仑 可以，在适当时，作为游离基，或采用其适当的药用盐、药用溶剂化物、药用对映体、药用衍 生物、药用多形体、药用酯或药用前药的形式提供。在本发明的另一个特别优选的实施方案中，奥氮平和一种或多种水溶性聚合物通 过本文中所述的方法熔融挤出，从而生产奥氮平和一种或多种水溶性聚合物和其他任选赋 形剂的粉末混合物，其可以包括合适的填充剂、增塑剂和调味剂。如上所述，奥氮平可以，在 适当时，作为游离基，或采用其适当的药用盐、药用溶剂化物、药用对映体、药用衍生物、药 用多形体、药用酯或药用前药的形式提供。在本发明的另一个特别优选的实施方案中，伏立康唑和一种或多种水溶性聚合物 通过本文中所述的方法熔融挤出，从而生产伏立康唑和一种或多种水溶性聚合物和其他任 选赋形剂的粉末混合物，其可以包括合适的填充剂、增塑剂和调味剂。如上所述，伏立康唑 可以，在适当时，作为游离基，或采用其适当的药用盐、药用溶剂化物、药用对映体、药用衍 生物、药用多形体、药用酯或药用前药的形式提供。在本发明的另一个特别优选的实施方案中，缬更昔洛韦和一种或多种水溶性聚合 物和/或一种或多种水不溶性聚合物通过本文中所述的方法熔融挤出，从而生产缬更昔洛 韦和一种或多种水溶性和/或一种或多种水不溶性聚合物和其他任选赋形剂的粉末混合 物，其可以包括合适的填充剂、增塑剂和调味剂。如上所述，缬更昔洛韦可以，在适当时，作 为游离基，或采用其适当的药用盐、药用溶剂化物、药用对映体、药用衍生物、药用多形体、 药用酯或药用前药的形式提供。将这些这样处理形成粉末混合物，其经由挤出机的受热圆筒传送，由此粉末混合 熔融物和熔融的溶液产物收集在传输器上，在该处容许其冷却形成挤出物。备选地，挤出物在凝固后切成小片并可以进一步加工为合适的剂型。更优选地，这样最后由以上过程获得的挤出物再通过本领域中技术人员已知的方式研磨并磨碎为颗粒。在另一个备选的方法中，本发明可以进一步容许形成可以压缩形成片剂的颗粒， 或可以填充到胶囊、小药囊或类型剂型中的颗粒。本方法包括加热聚合物使其软化而不使其熔融，和混合活性成分和聚合物，以形 成所述或各种活性成分分散在所述或各种聚合物中的颗粒。在该备选方法中，与热熔挤出 方法不同，聚合物不熔融形成其中溶解或分散活性成分的液体。代替地，聚合物保持固态， 但是足够软以容许活性成分与其混合并遍及所述聚合物分布。该方法可以在与热熔挤出方 法相同类型的挤出设备中进行，区别是产物不经过该设备的挤出嘴挤出。这将生成均勻且紧密的颗粒。本领域中技术人员应该容易承认所述方法可以适用 于遍及本说明书提及的药物活性成分。然而，该方法特别适合于制备包括以下各项中一种 或多种的药物组合物二甲双胍、伪麻黄碱、维拉帕米、非洛地平、丙戊酸/丙戊酸钠、5-氨 基水杨酸、氢氯噻嗪(hydrochlorthiazide)、左舒必利、依法韦仑、奈非那韦和抗生素如头 孢菌素类(cephalosporins)例如头孢克肟、头孢泊肟酯。维拉帕米和一种或多种水溶性聚合物和/或一种或多种水不溶性聚合物可以通 过该热成粒方法生产。所述聚合物是软化的，但不被加热生成液态形式，并与维拉帕米 (verapimil)和其他任选赋形剂混合，其可以包括合适的填充剂、增塑剂和调味剂，并被加 工生成分散在所述聚合物中的维拉帕米和任意赋形剂的颗粒。如上所述，维拉帕米可以，在 适当时，作为游离基，或采用其适当的药用盐、药用溶剂化物、药用对映体、药用衍生物、药 用多形体、药用酯或药用前药的形式提供。按照本发明，可以使用的水溶性聚合物包括N-乙烯基丙酰胺的同聚物和共聚物， 特别是N-乙烯基吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的同聚物和共聚物，PVP和乙酸乙 烯酯的同聚物，N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的同聚物，糊精诸如各等级 的麦芽糖糊精，纤维素酯和纤维素醚，高分子聚环氧烷诸如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷和环 氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。所述水溶性聚合物优选以这样的范围存在，其中药物与聚合 物的比例是1 0. 5至1 6。按照本发明，可以使用的水不溶性聚合物包括丙烯酸共聚物例如Eudragit ElOO 或 Eudragit EPO ；Eudragit L30D-55, Eudragit FS30D, EudragitRL30D, Eudragit RS30D, Eudragit NE30D,Acryl-Eze(Colorcon Co.)；聚乙酸乙烯酯，例如，Kollicoat SR 30D(BASF Co.)；纤维素衍生物诸如乙基纤维素，乙酸纤维素例如Surelease (Colorcon Co.)， Aquacoat ECD 和 AquacoatCPD (FMC Co·)。最优选的水不溶性聚合物是 Eudragit ElOO0 水 不溶性聚合物优选以这样的范围存在，其中药物与聚合物的比例是1 1至1 6。另外， 水不溶性聚合物可以与有机酸，诸如柠檬酸、酒石酸、乙醇酸等组合物。可以根据聚合物和方法的需要引入增塑剂。有利地，这些在用于热熔挤出方法中 时降低聚合物的玻璃化转变温度。增塑剂还帮助减小聚合物熔融物的粘性并由此在热熔 加压过程中容许更低的处理温度和挤出机扭矩。可以用于本发明的增塑剂的实例，包括但 不仅限于，聚山梨酸酯诸如失水山梨糖醇单月桂酸酯(Span 20)，失水山梨糖醇单棕榈酸 酯，失水山梨糖醇单硬脂酸酯，失水山梨糖醇单异硬脂酸酯；柠檬酸酯型增塑剂如柠檬酸 三乙酯，柠檬酸邻苯二甲酸酯；丙二醇；甘油；聚乙二醇(低&高分子量)；三醋精；癸二酸 二丁酯，癸二酸三丁酯；酒石酸二丁酯，邻苯二甲酸二丁酯。增塑剂优选以聚合物重量的0% -10%范围内的量存在。本发明可以包括合适的崩解剂，其包括但不仅限于，交联羧甲纤维素钠 (croscarmellose sodium),交聚维酮(crospovidone)，淀粉轻乙酸钠(sodium starch glycolate),玉米淀粉(corn starch),马铃薯淀粉(potatostarch)，玉米淀粉(maize starch)和改性淀粉(modified starches)，硅酸钙(calcium silicate)，低取代的羟丙基 纤维素(hydroxy-propylcellulose)。崩解剂的量优选在组合物重量的5% -35%的范围 内。本发明可以进一步包括合适的填充剂，其包括但不仅限于，糖类，包括单糖、二 糖、多糖和糖醇诸如阿拉伯糖，乳糖，右旋糖(dextrose)，蔗糖，果糖，麦芽糖，甘露醇，赤 藓醇，山梨醇，木糖醇，乳糖醇，和其他填充剂诸如粉末化纤维素、微晶纤维素、纯化糖或其 衍生物。所述制剂可以引入一种或多种以上填充剂。填充剂的量优选在组合物重量的 15% -70%的范围内。本发明可以进一步引入合适的润滑剂和助流剂，其可以分别包括但不仅限于，硬 脂酸及其衍生物或酯如硬脂酸钠、硬脂酸镁和硬脂酸钙和相应的酯诸如硬脂酰富马酸钠 (sodium stearyl fumarate)；滑石和胶态二氧化硅。润滑剂和/或助流剂的量优选在组合 物重量的0. 25% -5%的范围内。按照本发明，片剂可以密封包被。优选地，片剂可以密封包被和最终膜包被。制剂 可以用Ready颜色混合系统(诸如Opadry颜色混合系统)包被。按照一个实施方案，缬沙坦和一种或多种赋形剂(其包括但不限于聚合物(即水 溶性或水不溶性的组合))、一种或多种增塑剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂和助 流剂经由热熔挤出技术挤出，其中获得可以铸模为所需形状的挤出物，其可以填充到小药 囊/胶囊中或可以颗粒化。备选地，所述颗粒可以压缩为片剂。按照第二个实施方案，奥氮平和一种或多种赋形剂(其包括但不限于聚合物(即 水溶性))、一种或多种增塑剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂和助流剂经由热熔挤 出技术挤出，其中获得可以铸模为所需形状的挤出物，其可以填充到小药囊/胶囊中或可 以颗粒化。备选地，所述颗粒可以压缩为片剂。按照第三个实施方案，伏立康唑和一种或多种赋形剂(其包括但不限于聚合物 (即水溶性))、一种或多种增塑剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂和助流剂经由热 熔挤出技术挤出，其中获得可以铸模为所需形状的挤出物，其可以填充到小药囊/胶囊中 或可以颗粒化。备选地，所述颗粒可以压缩为片剂。按照第四个实施方案，缬更昔洛韦和一种或多种赋形剂(其包括但不限于聚合物 (即水溶性和/或水不溶性))、一种或多种增塑剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂 和助流剂经由热熔挤出技术挤出，其中获得可以铸模为所需形状的挤出物，其可以填充到 小药囊/胶囊中或可以颗粒化。备选地，所述颗粒可以压缩为片剂。按照本发明的另一方面，用于制备药物组合物的方法包括加热一种或多种聚合物 使其软化而不使其熔融，和混合一种或多种活性成分和聚合物，以形成活性成分分散在所 述或各种聚合物中的颗粒。精确的温度不是关键的。重要的是活性物质在所用温度下不降解，且挤出机能够 加工软的固态形式的聚合物材料以及活性物质，从而提供活性物质在聚合物材料中的分散
11剂。该方法的优选温度是30°C-120°C。按照本发明的这个方面，可能获得均勻且紧密的颗粒。以该方法获得的颗粒可以 进一步混合、筛滤、筛分并压缩为单片剂或可以填充到胶囊或小药囊中或所述颗粒可以直 接施用。所述片剂可以密封包被和/或膜包被。备选地，按照本发明，在包含两种活性物的合适药物剂型中，如上获得的颗粒或各 颗粒(包括单独的活性物)可以分别压缩为两个片剂并最终压紧和压缩为双层片剂。该片 剂可以密封包被和/或最终膜包被。所述制剂可以用Ready颜色混合系统(诸如Opadry颜色混合系统)包被。可以设想按照本发明的制剂/组合物的施用涵盖不同的单位剂量制剂，包括包含 常规非毒性药用载体、辅药和赋形药(vehicle)的混悬剂、胶囊剂、片剂、小药囊、溶液、干 糖浆、乳剂。以下实施例仅为了举例说明本发明的目的，而非意欲以任何方式限制本发明的范围。实施例1
Sr.No.成分Qnty/tab (mg)1.缬更昔洛韦盐酸盐496.302.Kollidon VA-64450.003.失水山梨糖醇单月桂酸酯(Span 20)22.50颗粒外的4.微晶纤维素105.205.交聚维酮.20.006.硬脂酸镁6.00膜包被7.Ready颜色混合系统15.008.纯化水q. s.总计1115.00(1)缬更昔洛韦筛分并与小量Kollidon VA 64和Span 20 一起在混合器中混合。(2)将(1)中获得的内容物混合并最后经历热熔挤出(HME)，其中挤出过程的熔融 温度范围是70-200°C，由此获得的熔融体在传输器上收集，在该处冷却并形成挤出物，且这 些挤出物在进一步研磨的条件下转化为颗粒，随后添加微晶纤维素和交聚维酮，并进一步 用硬脂酸镁润滑。(3)将(2)中获得的颗粒压缩形成片剂，所述片剂最终用ready颜色混合系统包 被。
实施例权利要求
一种包括固态单位剂型的药物组合物，其包括一种或多种药物活性成分与水不溶性聚合物和/或水溶性聚合物的组合，所述一种或多种药物活性成分选自对乙酰氨基酚、奥氮平、缬沙坦、氯吡格雷、阿托伐他汀、辛伐他汀、氨氯地平、依泽麦布、非诺贝特、伏立康唑、托泊替康、青蒿琥酯、阿莫地喹、guggulosterone、雷米普利、替米沙坦、替勃龙、他克莫司、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、雌二醇、群勃龙、依法韦仑、二甲双胍、伪麻黄碱、维拉帕米、非洛地平、丙戊酸/丙戊酸钠、5 氨基水杨酸、氢氯噻嗪、左舒必利、奈非那韦、头孢克肟和头孢泊肟酯。
2.按照权利要求1的药物组合物，其中所述药物活性成分的重量与所述聚合物的重量 的比例是1 0.5至1 6。
3.按照权利要求1或2的药物组合物，其中所述药物活性成分分别分散在所述聚合物 中，或溶解在所述聚合物中。
4.按照权利要求3的药物组合物，其中至少一种药用赋形剂分散在所述聚合物中，或 溶解在所述聚合物中。
5.按照权利要求2、3或4的药物组合物，其可以通过热熔挤出所述药物活性成分和所 述聚合物而获得。
6.按照权利要求2、3或4的药物组合物，其可以通过加热所述聚合物使其软化而不使 其熔融，和混合所述或各种活性成分和聚合物，以形成所述或各种活性成分分散在所述聚 合物中的颗粒。
7.一种用于制备如权利要求1-5中任一项定义的药物组合物的方法，其包括热熔挤出 至少一种所述药物活性成分和所述聚合物，以形成挤出物，然后将所述挤出物配制为药物 组合物。
8.按照权利要求7的方法，其中在所述热熔挤出步骤之前，将所述药物活性物质与所 述水溶性聚合物和/或水不溶性聚合物混合。
9.按照权利要求7或8的方法，其包括制备所述药物活性成分、所述聚合物和任选地一 种或多种药用赋形剂的基本均质的熔融物，挤出所述熔融物，和冷却所述熔融物直至其凝 固。
10.按照权利要求9的方法，其中所述熔融物在基本50°C-基本200°C的温度下形成。
11.按照权利要求7或8的方法，其中加工所述或各种活性药物成分、所述聚合物、和任 选地，一种或多种药用赋形剂，以形成经由挤出机的受热圆筒传送的粉末混合物，由此所述 粉末混合熔融并且形成熔融的溶液产物，其容许冷却形成挤出物。
12.按照权利要求11的方法，其包括将所述冷却的挤出物配制为所需的药物剂型。
13.按照权利要求7-12中任一项的方法，其中所述药物活性成分选自对乙酰氨基酚、 奥氮平、缬沙坦、氯吡格雷、阿托伐他汀、辛伐他汀、氨氯地平、依泽麦布、非诺贝特、伏立康 唑、托泊替康、青蒿琥酯、阿莫地喹、guggulosterone、雷米普利、替米沙坦、替勃龙、他克莫 司、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、雌二醇、群勃龙和依法韦仑中的一种或多种。
14.一种用于制备如权利要求1-4或6中任一项定义的药物组合物的方法，其包括加热 所述聚合物使其软化而不使其熔融，和混合所述活性成分和聚合物，以形成所述或各种活 性成分分散在所述或各种聚合物中的颗粒。
15.按照权利要求14的方法，其中所述温度在30°C-120°C的范围内。
16.按照权利要求14或15的方法，其还包括容许所述颗粒冷却，然后将其配制为所需 的药物剂型。
17.按照权利要求13、14或15的方法，其中所述药物活性成分选自依法韦仑、二甲双 胍、伪麻黄碱、维拉帕米、非洛地平、丙戊酸/丙戊酸钠、5-氨基水杨酸、氢氯噻嗪、左舒必 禾U、奈非那韦、头孢克肟和头孢泊肟酯中的一种或多种。
18.按照权利要求7-17中任一项的方法制备的药物剂型，其采用片剂或胶囊剂的形式。
全文摘要
一种包括固态单位剂型的药物组合物，其包括一种或多种药物活性成分与水不溶性聚合物和/或水溶性聚合物的组合，所述一种或多种药物活性成分选自伐昔洛韦、奥氮平、伏立康唑、托泊替康、青蒿琥酯、阿莫地喹、guggulosterone、雷米普利、替米沙坦、替勃龙、阿托伐他汀、辛伐他汀、氨氯地平、依泽麦布、非诺贝特、他克莫司、缬更昔洛韦、缬沙坦、氯吡格雷、雌二醇、群勃龙、依法韦仑、二甲双胍、伪麻黄碱、维拉帕米、非洛地平、丙戊酸/丙戊酸钠、5-氨基水杨酸、氢氯噻嗪、左舒必利、奈非那韦、头孢克肟和头孢泊肟酯。还公开了用于制备所述药物组合物的方法。
文档编号A61K31/167GK101951891SQ200980105599
公开日2011年1月19日 申请日期2009年1月12日 优先权日2008年1月11日
发明者吉纳·马尔霍特拉, 阿尔马·卢拉 申请人:希普拉有限公司