专利名称：包括对雌激素β受体有选择性的植物雌激素和膳食纤维的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包括与不可溶的且抗酶促消化的膳食纤维联合的一种或多种植物雌 激素的组合物，并且涉及所述组合物预防性和/或治疗性治疗肠粘膜和特别地腺结肠息肉 病(adenopolyposis coli)以及它们向结肠直肠癌演进的用途。
背景技术：
腺癌或结肠直肠癌(CRC)是世界上第三大死亡诱因。CRC发病机制包括被视为癌 前损伤的肠粘膜上的息肉形成。当通过结肠镜检查进行诊断时，通常通过内窥镜除去肠息 肉。在息肉切除术之后，复发率是每年约10-15%。在复发的息肉中，10%作为晚期腺瘤发 生，其特征为直径> Icm并在组织学上是有绒毛的。一个晚期腺瘤的存在，或在息肉切除术 之后的两个新形成瘤的存在，不论其组织学特征如何，均表征该群体具有发生CRC的最高风 险(Vogelstein B 等· Genetic alterations during colorectal-tumordevelopment (结 肠直肠肿瘤发展中的遗传改变).NEJM 1988，319 =525-532) 0人类家族性腺瘤性息肉病(FAP)是由APC(结肠腺瘤性息肉病)肿瘤抑制基因的 生殖细胞突变所致。FAP特征为结肠中大量(几百至几千)腺瘤的发展。尽管遗传基质 (genetic substrate)有利于肿瘤发生过程的起始并且不可在药理学或营养学上被修饰， 但可以控制肿瘤发生的促进，从而阻挠向细胞去分化和瘤性转化的演进。结肠镜检查筛选 的首要目的是监测腺瘤以及它们向晚期形式和CRC的演进。除了结肠镜检查筛选之外，对 于保持腺瘤的低复发率的安全和有效的化学预防性干预的临床需要必然是高的，但是仍 未满足。塞来考昔和罗非考昔对于环氧合酶_2 (C0X-2)的抑制虽然有效，但与心血管副 作用的无法忍受的风险相关联(Lance P. Chemoprevention of colorectal cancer some progress but a long way to go (结肠直肠癌的化学预防有一些进展但还有很长的路 要走)· Gastroenterology2008,134 :341_343)。经受激素代替疗法(HRT)的男性中较高的CRC患病率以及女性中降低的发病率 支持这样的假说雌激素在结肠肿瘤发生过程中起保护作用。作为肠粘膜中雌激素的保 护作用的概念的进一步的证明，必须引用最近有关患有FAP的年轻妇女在避孕目的的雌 激素-孕酮治疗之后的腺瘤消退的证据(Giardiello F，Hylind L，Trimbath J等.Oral Contraceptives and PolypRegression in Familial Adenomatous Polyposis ( 口月艮避孕 药与家族性腺瘤性息肉病中息肉消退).Gastroenterology 2005 ；128 :1077_1080)。不幸 地，在经历雌激素-孕酮治疗的停经后妇女身上进行的流行病学研究中，已观察到乳腺癌 和心血管意外的高发病率，因此需要提早终止研究以保护受试患者的健康(Writing Group for the Women' s Health Initiative Investigators (妇女健康计划研究者的写作 组).Risks and benefits of estrogen plus progestin inhealthy postmenopausal women (健康停经后妇女中雌激素+黄体酮的风险和益处).JAMA 2002，288 :321_333)。雌激素受体以两种形式存在α (ERa )和β (ER β )，其有差别地定位和表达在各 个解剖学区域中。ERa主要位于乳房、心血管系统、骨、泌尿生殖和中枢神经系统，而ERi3被表达在前列腺、唾液腺、睾丸、卵巢、免疫系统以及主要地在肠中。17β-雌二醇(雌激 素)是两种受体的非选择性配体，其在ERa的存在下表现增殖活性并在ERi3存在下表 现抗增殖活性(Koehler KF 等.Reflections on the discovery and significance of EstrogenReceptor β (对雌激素受体β发现的反映和雌激素受体β的意义).EndocrRev 2005,26 465-478)。因此，在上述研究中观察到的对于减少的CRC发病率的有益作用可特 别地取决于ER β激活。
关于已经在癌前阶段中的息肉切除的患者中正常的肠粘膜，ER3在腺瘤性息肉病 和CRC中的涉及由它减少的表达所证明(Di LeoA等.ER-β expression in large bowel adenomas :implications in colon carcinogenesis (大肠腺瘤中 ER-β 表达涉及结 肠癌发生).Dig Liver Dis 2008，C40 :260_266)。显著地，ERβ的减少关联增加的增殖 和进行性细胞去分化，这表明ERi3沉默涉及肿瘤演进。因此结肠直肠的癌前损伤是群 体的相关部分中CRC发展的早期警告。在瘤性转化的更晚期还观察到ERi3的明显下降 (Konstantinopoulos PA 等· Oestrogen receptor beta(ERβ)is abundantlyexpressed in normal colonic mucosa, but declines in colon adenocarcinomaparalleling the tumor' s dedifferentiation(雌激素受体β (ERβ )在正常结肠粘膜中大量表达，但在伴 随肿瘤去分化的结肠腺癌中下降).Eur J Cancer 2003，39 1251-1258)。对载有APC基因的生殖细胞系(germinal line)的突变的C57BL/6J-APC Min/+ 转基因小鼠进行的实验研究支持雌激素在防止结肠上皮细胞中瘤转化中的保护作用。 特别地，使用雌性转基因小鼠，Weyant等.(WeyantMJ等.Reciprocal expression of ERa and ERβ is associated withestrogen-mediated modulation of intestinal tumor i genes is (ERa和ER β的交互表达与雌激素介导调节肠肿瘤发生有关).Cancer Res 2001,61 =2547-2551)证明了肠腺癌在卵巢切除术之后自发地发展。卵巢切除术导致肠腺 瘤新生增加77%，而随后17-β-雌二醇的施用导致肠腺瘤的减少。除了遗传原因，已知对肠腔内部致癌物或对于肠粘膜的上皮细胞具有潜在遗传毒 性的剂的暴露是在FAP和散发型二者有助于两个等位基因失活或APC基因的体细胞突变的 表观事件。这些危险的物质通常随饮食摄入，或者它们可在肠腔中作为特别是脂肪的消化 作用或通过胆汁酸的降解而形成。由于此原因，富含纤维的膳食被认为发挥对肠粘膜的防护作用，或者潜在地吸 附遗传毒性的生物异源物质，其在CRC预防中被视为有用的(Robertson DJ等.Fat， fiber,meat and the risk of colorectal adenomas (月旨肪、纤维、肉与结肠直肠腺瘤的风 险).Am J Gastroenterol 2005,100 =2789-2795) 然而，这种效力的临床证据不总是让 人信服。这通常取决于各种实验程序的不良质量，其中没有根据包括可溶纤维和不可溶纤 维的总纤维膳食摄入而权衡预期的作用。因此，由于向膳食中加入其结构、溶解度和可消 化性以及它自己在肠腔中的粘度和胶凝性质合格的已知量的纤维所致的预期作用在很大 程度上是不清楚的。所有前述特征(即结构、溶解度和可消化性，粘度和胶凝性质)严重 地影响纤维的性质，以及它对复杂生物体的肠生理学的生物作用(Jones JR等.Dietary reference Intake !implication for fiber labeling and consumption :a summary of the InternationalLife Sciences Institute North America Fiber workshop (膳食参考 摄入量对纤维标签和消耗的启示国际生命科学研究所北美纤维车间概述)，2004年6月1-2 H, Washington, DC. Nutr Rev 2006,64:31-38)。发明概述根据本发明人，可通过局部递送能够作为参与腺息肉病向结肠直肠癌演进的雌激素受体的选择性激动剂起作用的剂来满足治疗需要，其显著地减少这种剂的全身吸收 并因此有助于它们在肠粘膜上的药理学作用。用于口服施用的组合物可满足医疗领域对用于预防或治疗腺结肠息肉病及其向 结肠直肠癌的演进的工具的需要，所述用于口服施用的组合物包括至少一种作为雌激素受 体β (ERi3)的选择性激动剂的植物雌激素或具有上述性质的更多种植物雌激素与不可溶 膳食纤维(即对肠道内酶促消化抵抗的纤维)的联合。因此，在第一方面，本发明的一个客体是组合物，其包括作为雌激素受体β (ERi3) 的选择性激动剂的至少一种植物雌激素或植物雌激素的混合物，以及选自由非淀粉的多糖 所组成的组的至少一种不可溶且不可消化的纤维或其混合物。然而，本发明的另一个客体是这种口服施用的组合物局部治疗肠粘膜并且特别是 治疗腺结肠息肉病以及预防它们演进成结肠直肠癌的用途。在这之后报告的本发明的详述中显而易见的将是，在被定义为息肉或腺瘤的特征 为APC肿瘤抑制基因突变的结肠的癌前损伤的存在下，用于口服施用的组合物可被有利地 用来减少息肉的数量和体积以及防止它们向瘤性转化的演进，降低它们发育异常的程度。本发明的口服施用组合物客体可被有利地用来恢复结肠粘膜上的当肠腺瘤发生 时是缺陷或沉默的ERi3表达，并且恢复利于抗增殖活性的、雌激素受体β和α之间的表 达比例。此外，形成本发明的口服施用组合物客体的对于雌激素受体β有选择性的至少 一种植物雌激素和至少一种不可溶膳食纤维的联合代表将ER β选择性植物雌激素递送至 结肠的一种优先的递送系统，其中腺息肉病被优先地定位，并且组分富集在肠粘膜上和结 肠细胞中。因此，本发明的口服组合物客体是在腺瘤发展并向腺癌演进的高风险情况下用 于局部治疗肠粘膜的安全的和有效的递送系统，因此其用于治疗患有家族型和散发型腺结 肠息肉病的受治疗者，其被用于结肠镜筛选并在息肉切除术之后用来防止发展为晚期腺 瘤，并且防止它们向也被称作结肠直肠癌(CRS)的腺癌的瘤性转化。附图简述
图1.该图显示APC Mir/+小鼠肠中雌激素受体的基因表达(信使RNA，mRNA)。ERi3 和ER α mRNA的表达水平被表示为与组成性18SmRNA的光密度单位相比的光密度单位，与本 研究实验条件下未修饰的结构蛋白有关。结果显示相对于喂食标准膳食的对照组来说，水 飞蓟素(silymarin) 200ppm组的ER^mRNA显著增加(ρ = 0. 03)；在只喂食不可溶纤维木 质素的组中ERα mRNA意想不到的显著减少(ρ = 0. 04)；在喂食由木质素+水飞蓟素联合 而形成的组合物的组中ERβ显著增加(ρ = 0. 04)。图2.该图显示APC Mir/+小鼠肠中雌激素受体α和β的mRNA之间的比例。通 过与用雌激素(已知对于ERi3和ERa无选择活性)经皮下处理的动物组进行比较，结果 证实水飞蓟素对ERi3的选择性，即受体被配体增加。此外，结果证明水飞蓟素(甚至在低 剂量下)与不可溶纤维木质素的联合有助于恢复有利于抗增殖活性的雌激素受体之间的 表达比例，其中所述水飞蓟素自身在减少具有增殖活性的ERa的表达上具有惊人活性。
图3.该图显示APC Mir/+小鼠肠中雌激素受体α和β蛋白的水平之间的比例，如Western印迹所检测。相对于只喂食标准膳食的动物的对照组，在喂食不同膳食的动物 中观察到ERi3蛋白相对于ERa蛋白的增加，该增加在用17 β -雌二醇皮下处理的组；水飞 蓟素喂食组；木质素喂食组；喂食含有木质素+甚至低剂量的水飞蓟素的组合物的组中较
尚ο图4.图4Α比较喂食不同膳食的野生型(WT)和APC Mir/+组的小肠中ERβ / ERamRNA的比例。水飞蓟素(SIL)、木质素(LIG)和水飞蓟素+木质素(SIL+LIG)将ER β/ ERamRNA恢复至与WT健康粘膜相当的水平。与对照相比，在所有膳食管理组(图4Β)中 ER^蛋白也增加了。图5.与喂食了标准膳食的野生型(WT)小鼠相比，喂食了标准膳食(对照)或不 同膳食(SIL、LIG、SIL+LIG)的APC Mir/+动物的非腺瘤和腺瘤粘膜中的前细胞凋亡活性的 TUNEL测定(A-C)和裂解的胱天蛋白酶-3(CC-3) (D)评估。在非腺瘤粘膜中，水飞蓟素、木 质素和两者的组合将细胞凋亡恢复至与WT小鼠的健康粘膜相当的水平。在腺瘤粘膜中，只 有水飞蓟素和木质素的组合将细胞凋亡恢复至与WT小鼠的健康粘膜相当的值。虽然喂食 标准膳食的APC Min7+小鼠中CC-3显著减少，但是在膳食管理组中观察到显著增加。详述根据上述的技术发展水平，并且考虑对于雌激素受体的非选择性激动剂所经历的 潜在副作用，本发明的口服组合物客体包括至少一种作为雌激素受体β (ERi3)的选择性 激动剂的植物雌激素或此类植物雌激素的混合物，其被维持其清楚的安全性和效力概况的 广泛用途所支持。为了本发明的目的，优选的植物雌激素选自由黄酮木脂素(f lavolignan)， 即水飞蓟素、水飞蓟宾(silybinin)、异水飞蓟宾、水飞蓟宁(silydianin)、水飞蓟 亭(silychristin)、异黄酮染料木黄酮(genistein)、类黄酮白藜芦醇、香豆雌酚 (coumestrol)及其混合物所组成的组。组成该混合物的植物雌激素可以以它们的纯化形式 和植物提取物二者存在于组合物中。更优选地，植物雌激素是水飞蓟素本身或奶蓟提取物， 最优选的是包括由黄酮木脂素水飞蓟素、水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟宁和水飞蓟亭的混 合物所组成的奶蓟提取物。已经知道，水飞蓟素即从奶蓟水果中提取的黄酮木脂素的标准化混合物，在传统 医学中被广泛用作肝保护剂，其具有记载的安全性和耐受性概况，并且已经描述了其与 选择性ERi3激动剂相同的性质，而不含有对Er α的任何相关活性(Seidlova-Wuttke D 等.Silymarin is a selective estrogenreceptor β (ER^)agonist and has estrogenic effect in the metaphysis of thefemur but no or antiestrogenic effects in the uterus of ovariectomized (ovx) rats (水飞蓟素是选择性雌激素受体β (ER β)激动剂并 且在股骨骺端具有雌激素效应，但在卵巢切除的(ovx)大鼠子宫中没有效应或者有抗雌激 素效应).J Steroid Biochem Mol Biol 2003，86 :179_188)。“水飞蓟素”是用于含有各种浓度和比例的黄酮木脂素水飞蓟素、水飞蓟宾、异水 飞蓟宾、水飞蓟宁和水飞蓟亭的混合物的植物提取物的常见名称。在本发明的组合物客体 中，“水飞蓟素”是指包括不同浓度和比例的提取物的黄酮木脂素混合物，所述提取物特别 是指具有特征为含量高于70%的水飞蓟素和含量高于30%的水飞蓟宾A+B的分析概况的奶蓟提取物。通常，本发明的组合物客体中水飞蓟素的另外组分和/或代替物是其他的植 物雌激素，条件是它们对ER β具有选择性并具有抗雌激素活性，其不诱导针对作为雌激素 (例如与水飞蓟素浓度相似的上述植物雌激素)的经典靶的组织的显著增殖活性。
用于本发明的口服施用的组合物的其他必要组分是不可溶且不可消化的即对于 胃肠道的酶促消化具有抵抗性的纤维。不可溶的纤维可以以纯化形式或作为天然提取物 的组分存在，条件是在该组合物中不可溶的纤维含量是在和30%之间。这种纤维选自 具有非淀粉多糖性质的植物纤维并且在这些纤维中是优选地选自由聚苯基丙酸类木质素 (此后也被称作木质素)、纤维素、抗性淀粉、菊粉和长链菊粉及其混合物所组成的组的纤 维。对木质素给予了特别的偏爱。不可溶的纤维可以作为纯化的组分以及提取物的成分存 在。在后一种情况下，上述不可溶的纤维可以作为混合物存在或与其他营养物质联合。特 别地，纤维可被如下用于本发明的组合物在木质素的情况下，其自身是多分散形式或作为 麦麸；在纤维素的情况下，其自身或作为大豆提取物；在菊粉的情况下，具有10-65的聚合 度并且平均链长为25的长链菊粉是优选的，其自身或作为朝鲜蓟提取物、菊苣提取物或蒲 公英根粉。无论如何，存在于本发明的口服组合物客体中的纤维被视为膳食的添加物，但其 与总膳食纤维摄入无关。根据本发明的组合物已经显示不期望的生物性质，因为所述组合物证明对用于它 们的有用性的必要实验验证的参数具有协同效应，其中所述组合物的基本特征为作为雌激 素受体β (ERi3)的选择性激动剂的至少一种植物雌激素或其混合物与选自具有非淀粉多 糖性质的纤维的至少一种不可溶膳食纤维或其混合物的联合。事实上，不可溶膳食纤维(特别是木质素)证明在维持ERi3蛋白表达上是有活性 的，证据至今未知，并且证明在显著控制参数方面与植物雌激素水飞蓟素具有协同性，所述 参数是增殖和瘤性演进的标志，例如腺瘤性息肉的体积和发育异常程度。此外，植物雌激素和纤维之间相似的不被期望的协同效应也在其他相关生物参数 中看到，例如腺瘤粘膜上和甚至更有趣地在非腺瘤粘膜上的前细胞凋亡活性恢复至与在健 康的肠粘膜上观察到的那些相当的水平。在喂食标准膳食的APC MiA小鼠(经验证的评估 人类临床相关性的药物干预和/或营养干预的病理学机制以及效力二者的实验模型)的非 腺瘤肠粘膜上观察到的不平衡的增殖/细胞凋亡比例可解释因为之前的息肉检测和息肉 切除而进入筛选结肠镜检查术程序的患者的临床记录的息肉复发，并且所述患者被视为具 有CRC发展和演进的增加的风险。上面概述中提到的所得的结果广泛地支持本发明的组合物客体的预想用途。特别 地，在哺乳动物、人或非人中，当由于结肠粘膜癌前损伤例如家族型(FAP)和偶发型腺结肠 息肉病的存在所致的这种受体表达不足或不存在时，用于根据本发明的口服施用的组合物 可诱发雌激素受体β在肠粘膜上的直接表达，其中所述结肠粘膜癌前损伤是由于APC肿瘤 抑制基因的突变。此外，根据本发明的口服组合物可以是优先地靶向植物雌激素向受息肉发展影响 的肠区域递送的有用系统，其中该区域是实验小鼠模型的小肠和人的结肠，其中不可溶纤 维被部分地消化。根据本发明的组合物中所含的不可溶纤维并且特别是木质素，充当上胃 肠道中的保护，其中植物雌激素被另外优先地吸收。此外，该保护作用允许根据本发明的组合物中所含的植物雌激素与肠粘膜和结肠细胞的延长的接触。作为概念验证，虽然如发展 的息肉数目及其体积所评估，不可溶纤维并且特别是木质素自身对于对抗肠的瘤形成是无 效的，但是根据本发明的组合物并且特别是最低有效剂量的水飞蓟素与木质素的组合确定 了息肉数目和体积的最大减少，其与通过加入含有最高有效剂量的水飞蓟素的标准膳食所 获得的相当。因此，根据本发明的组合物可被有用地用作治疗通过结肠镜检查诊断的患结肠腺 癌的患者的药物产品或营养品，其目的是减少息肉数目和体积以防止它们演进为晚期腺瘤 和可能地腺癌。根据本发明的组合物还可被用来在目前被用于筛选结肠镜检查程序的息肉 切除的患者中在排定的筛选结肠镜检查之间的时期内防止或减少新息肉的发展并且用来 防止它们演进为晚期型以及可能地腺癌。 用于本发明的口服施用的组合物可以是液体和固体形式二者。独立于所用的植物 雌激素的类型及其形式(即纯化形式或提取物)，在所述组合物中所含的植物雌激素及其 混合物按重量是从0. 1 %至10 %，更优选地从0. 5 %至5 %，并且最优选地从1 %至2 %。事实上，当植物雌激素是水飞蓟素时，所述固体和液体口服组合物优选地包括按 重量从0. 至10%，更优选地从0.5%至5%，并且最优选地从至2%的水飞蓟素，其 独立于所用的其提取物。在将染料木黄酮用作植物雌激素的情况下，本发明的固体和液体组合物优选地包 括按重量从0. 1 %至10 %，更优选地从0. 5 %至5 %，并且最优选地从1 %至2 %的染料木黄 酮，其独立于所用的提取物。 本发明的固体和液体组合物客体优选地包括按重量从0. 1 %至10 %，更优选地从 0. 5%至5%，并且最优选地从至2%的香豆雌酚，其独立于所用的提取物。本发明的固体和液体组合物客体优选地包括按重量从0. 1 %至10 %，更优选地从 0. 5%至5%，并且最优选地从至2%的混合的植物雌激素，其独立于所用的提取物。关于不可溶纤维组分，本发明的固体组合物优选地包括按重量从1 %至30 %，更 优选地从5%至25%，并且最优选地从10%至20%的不可消化的膳食纤维，其独立于所用 的提取物类型(即纯化的或其本身)。本发明的液体组合物优选地包括从1 %至20 %，更优选地从2 %至15 %，并且最优 选地从5%至10%的不可消化的且不可溶的膳食纤维，其独立于所用的提取物类型(即纯 化的或其本身)。固体组合物可以是粉剂、泡腾粉剂或咀嚼片剂的形式。而粉剂形式可以是多剂 (瓶、罐、缸)和单剂(囊剂)包装。液体形式可以是糖浆、溶液、悬液或水分散体的形式。在 这种制剂中，组合物可另外包括可接受的药物或食品级的赋形剂、稀释剂、防腐剂、调味剂、 起泡剂、β H修正剂等等，这取决于所选的适合于口服施用的形式。此外，本发明的组合物还可包括益生菌例如都是活的和间歇灭菌的乳酸杆菌和/ 或双歧杆菌，其目的是有助于肠微生物群的归一化和纤维的肠发酵，而已知的作用有助于 该解剖区域中健康微环境的形成。将益生菌作为佐剂加入以维持或平衡肠生理并帮助不可 消化的和不可溶的纤维的代谢。根据本发明的组合物被显示在工作实施例1-10中。工作实施例1-7是指固体制 齐U，并且工作实施例8-10是指液体制剂。除非另外说明，构成工作实施例中的组合物的组分的比例表示相应组分相对于最终产物的重量百分比。下面的实施例还描述和展示本发明 范围内的实施方案。实施例仅仅为了说明的目的而给出，并且不打算限制本发明的范围，因 为在不背离本发明的精神和范围的情况下本发明的变化是可能的。固体制剂
实施例1 泡腾粉剂
权利要求
一种用于口服施用的组合物，包括作为雌激素受体β的选择性激动剂的至少一种植物雌激素或植物雌激素的混合物，以及选自由非淀粉的多糖所组成的组的至少一种不可溶且不可消化的纤维或其混合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中纯化形式或作为提取物的所述植物雌激素选自 由水飞蓟素、水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭、染料木黄酮、白藜芦醇、香豆雌酚 及其混合物所组成的组。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述植物雌激素是由水飞蓟素、水飞蓟宾、异水 飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭的混合物所组成的奶蓟提取物水飞蓟素。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中纯化形式或作为提取物的不可溶且不可消化的 纤维选自由木质素、纤维素、抗性淀粉、菊粉、长链菊粉及其混合物所组成的组。
5.根据权利要求1-4所述的组合物，其中植物雌激素是在占所述组合物总重量的 0. 至10%的范围内。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中植物雌激素是在占所述组合物总重量的0.5% 至5%的范围内。
7.根据权利要求5所述的组合物，其中植物雌激素是在占所述组合物总重量的至 2%的范围内。
8.根据权利要求1-4所述的组合物，其中所述不可溶且不可消化的纤维是在占所述组 合物总重量的至30%的范围内。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述纤维是在占固体制剂中5%至25%的范围内。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述纤维是在占固体形式中10%至20%的范 围内。
11.根据权利要求8所述的组合物，其中所述纤维是在占液体形式中2%至15%的范围内。
12.根据权利要求8所述的组合物，其中所述纤维是在占液体形式中5%至10%的范围内。
13.根据前述权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中还加入活的或间歇灭菌的益生菌。
14.根据前述权利要求1-13中任一项所述的组合物，其与适合于固体形式的药学上可 接受的赋形剂和/或稀释剂组合，所述固体形式选自由粉剂、泡腾粉剂、咀嚼片剂和片剂所 组成的组。
15.根据前述权利要求1-13中任一项所述的组合物，其与适合于固体形式的食品级可 接受的赋形剂和/或稀释剂组合，所述固体形式选自由粉剂、泡腾粉剂、咀嚼片剂和片剂所 组成的组。
16.根据前述权利要求1-13中任一项所述的组合物，其与适合于液体形式的药学上可 接受的赋形剂和/或稀释剂组合，所述液体形式选自由糖浆、溶液、悬液和水分散体所组成 的组。
17.根据前述权利要求1-13中任一项所述的组合物，其与适合于液体形式的食品级可 接受的赋形剂和/或稀释剂组合，所述液体形式选自由糖浆、溶液、悬液和水分散体所组成的组。
18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于肠粘膜的预防性或治疗性局部 治疗。
19.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于腺息肉病以及它向腺瘤和腺癌 演进的预防和/或治疗。
全文摘要
描述了包括对于雌激素受体-β具有选择性的植物雌激素之一或其混合物与膳食纤维的联合的口服组合物。其组合物可被有利地用于包括人的哺乳动物的健康状况的预防性和治疗性治疗，所述健康状况特征为肠腺瘤(腺结肠息肉病)的发作和复发以及腺瘤向结肠直肠癌演进的高度风险。在特征为APC肿瘤抑制基因的突变并被定义为息肉或腺瘤的结肠癌前损伤的存在下，所公开的口服组合物实际上可被有利地用来减少息肉的数目和体积，并且用来防止它们向瘤性转化的演进，降低它们发育异常的程度。
文档编号A61K45/06GK101951900SQ200980105957
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月22日
发明者米歇尔·巴罗尼, 阿尔费雷多·蒂利奥 申请人:Cm&D制药有限公司