专利名称：角膜上皮屏障功能增强剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及以PPARy激动剂作为有效成分的角膜上皮屏障功能增强剂(角膜上 皮^ U 7機能亢進剤)。
背景技术：
已知角膜是直径约1cm，厚度约Imm的透明无血管的组织，由角膜上皮和角膜基质 构成，对于视功能有着重大的影响。作为角膜上皮的重要功能，可举出在角膜的外界与角膜基质之间形成屏障。据报 道，该角膜上皮的屏障功能是对存在于泪液中的物质或者细菌、真菌等病原体从角膜上皮 向角膜基质的渗透进行控制的功能，糖尿病患者中，角膜上皮的屏障功能会降低，另外，随 着年龄的增长，角膜上皮的屏障功能也会降低(非专利文献1、非专利文献2、非专利文献 3)。认为该屏障功能降低时，则由于存在于眼表面的各种物质向角膜内无秩序地渗透，角膜 的感觉神经受到刺激而成为眼不定陈诉症的原因。另夕卜，据报道，如果进行 PPK (photorefractive keratectomy)、LASIR(laser in situ keratomileusis)等屈光矫正手术或白内障手术，则术后角膜上皮的屏障功能降低， 各种病原体进入眼内成为感染症的原因(非专利文献4、非专利文献5)。进一步地，已知角 膜上皮的屏障功能崩溃时，角膜上皮和泪液的相互作用中出现紊乱，因而实际视力(実用 視力)降低。另一方面，已知PPAR γ分布于白色脂肪组织等能量蓄积脏器，并作用于脂肪细 胞的分化或增殖。作为PPARy激动剂，作为具有噻唑烷二酮骨架的化合物，已知例如 5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮(来格列 酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷_2， 4_ 二酮(DRF-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]_2，4_噻唑烷 二酮(吡格列酮)、5-[对-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基]_2，4-噻唑烷二酮(罗 格列酮)等，另外，作为非噻唑烷二酮骨架的化合物，已知例如N-[l-甲基-3-氧代-3-苯 基-I(Z)-丙烯基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基喷、唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、 N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-喁唑基)乙氧基]苯基] 甲基]甘氨酸(BMS-298585)等。据报道，PPAR γ激动剂改善胰岛素抵抗性的糖尿病，且作为治疗糖尿病、高血糖症 等胰岛素抵抗性导致的疾病、骨关节炎、风湿性关节炎等炎症疾病的治疗药有效(专利文 献1)。另外，最近据报道，作为干眼病、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎等角结膜障碍的治疗剂也 有效(专利文献2、专利文献3、专利文献4)。然而，还没有对上述化合物的角膜上皮屏障功能增强作用进行研究的报告。对发 挥PPAR γ激动剂功能的化合物的对于角膜上皮的屏障功能的药理作用的研究成为非常有 意义的课题。专利文献1 日本特许第2976885号公报
专利文献2 日本特开2005-145961号公报专利文献3 日本特开2005-162735号公报专利文献4 日本特开2005-350451号公报非专利文献 1 :The Cornea. Scientific Foundations and ClinicalPractice. Third Edition. (1994)25-46非专利文献2 :Cornea 1993; 12 (6) :493_499非专利文献3 =Cornea 2004 ；23(1) :35_37非专利文献4 Journal of Refractive Surgery 1999 ; 15 (2suppl) :S221_S224非专利文献 5 international Ophthalmology 1995-1996 ; 19 (4) :225_23
发明内容
本发明人为了研究PPARy激动剂与角膜上皮的屏障功能的关系，使用发挥 PPAR γ激动剂功能的化合物实施了角膜上皮的屏障功能增强实验，结果发现这些化合物显 著地增强角膜上皮的屏障功能，从而实现了本发明。即，本发明为(1)含有PPARy激动剂作为有效成分的角膜上皮屏障功能增强剂、(2)含有PPARy激动剂作为有效成分的角膜上皮屏障功能降低引起的眼部感染 症的预防剂或治疗剂、(3)含有PPAR γ激动剂作为有效成分的角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陈 诉症的改善剂，以及(4)含有PPAR γ激动剂作为有效成分的用于实际视力恢复的药剂。在本发明中，PPARy激动剂只要是发挥PPARy激动剂功能的化合物(以下称为 “本化合物”)则没有特别限制，可以是具有噻唑烷二酮骨架的化合物，也可以是非噻唑烷二 酮骨架的化合物。作为具有噻唑烷二酮骨架的化合物，可举出例如5-[4-(6_甲氧基-1-甲 基-IH-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮(来格列酮)、5-[4-[[3_甲 基-4-氧代_3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(DRF-2593)、 5-[[4-[2-(5_乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、 5_[对-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(罗格列酮)等，另 外，作为非噻唑烷二酮骨架的化合物，可举出例如N-[l-甲基-3-氧代-3-苯基-1 (Z)-丙 烯基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基〃恶唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、Ν-[(4-甲氧基 苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-喝唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸 (BMS-298585)，Ε-4- [4- (5-甲基-2-苯基-4- ρ恶唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]_4_苯基丁 酸(ΤΑΚ-559)、Ζ-2- [4- (5-甲基-2-苯基-4- ρ恶唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]_2_ (4-苯氧 基苯基)乙酸(ΤΑΚ-664)、2- [2-丙基-3- [3- [2-乙基-4- (4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙 氧基]苯氧基]安息香酸(LY-293111)、2(S)_甲氧基-3-[4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧 基]苯基]丙酸(LY-519818)、(-)-2-(4-氯苯基)-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙酸2_(乙 酰基氨基)乙酯(MBX-102)、(-)-2-(4_氯苯基)-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙酸等。上述化合物的盐，只要是作为药物可接受的盐则没有特别限制，可以例举与盐酸、 硝酸、硫酸等无机酸的盐，与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸等有机酸的盐，另外，与钠，钾，钙等碱金属或者碱土类金属的盐。更优选的盐为盐酸盐。并且，本化合物的季氨盐 也包含于本发明的盐中。进一步地，本化合物中存在几何异构体或光学异构体时，这些异构 体也包含于本发明的范围内。应予说明，本化合物可以采取水合物以及溶剂化物的形态。在本发明中，角膜上皮的屏障功能，是指对存在于泪液中的物质或者细菌、真菌 等病原体从角膜上皮渗透至角膜基质进行控制的功能。并且，本发明的角膜上皮屏障 功能增强剂能够使糖尿病患者、随着年龄增长而角膜上皮屏障功能降低的患者、进行了 PRK(photorefractive keratectomy) · LASIK(laser in situ keratomileusis)等屈光矫 正手术、白内障手术的患者的角膜上皮的屏障功能增强。通过使角膜上皮的屏障功能增强，例如能够预防或治疗角膜上皮屏障功能降低引 起的眼部感染症，以及改善角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陈诉症，或调整角膜上皮 与泪液的相互作用的紊乱而防止实际视力的降低。本发明的角膜上皮的屏障功能增强剂，可以口服或非口服给药。作为给药剂型，可 举出滴眼剂、眼软膏、注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等，特别优选滴眼剂。它们可以采 用常规的技术进行制剂。例如，滴眼剂的情形，可以根据需要将氯化钠、浓甘油等等渗剂，磷 酸钠、乙酸钠等缓冲剂，聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚氧乙烯 氢化蓖麻油等表面活性剂，枸橼酸钠、乙二胺四乙酸二钠等稳定剂，苯扎氯铵、对羟基苯甲 酸酯等防腐剂进行制剂。PH值在眼科制剂可接受的范围内即可，优选4 8的范围。眼软膏情形，可以使用白色凡士林、液体石蜡等常用的基质进行制备。另外，片剂、 胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服制剂的情形，还可以根据需要添加乳糖、结晶纤维素、淀粉、植 物油等增量剂，硬脂酸镁、滑石等润滑剂，羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂，羧甲基 纤维素钙、低取代羟丙基甲基纤维素等崩解剂，羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、硅树脂等包 衣剂，明胶膜等成膜剂等。给药量可以根据症状、年龄、剂型进行适宜选择，如果是滴眼剂，则为0.0001 1% (w/v)、优选0.001 (w/v)的产品每日一至数次滴眼即可。另外，如果是口服制剂， 则通常每天0. 1 5000mg、优选1 lOOOmg，一次或分数次给药即可。如下所述地实施了角膜上皮的屏障功能增强实验，结果本发明的发挥PPARy激 动剂功能的化合物，由于发挥优异的屏障功能的增强效果，因而能够预防或治疗角膜上 皮屏障功能降低引起的眼部感染症，以及改善角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陈诉 症，或调整角膜上皮与泪液的相互作用的紊乱而防止实际视力的降低。进一步地，能够使 糖尿病患者、随年龄增长而角膜上皮屏障功能降低的患者、进行了 PRK(photorefractive keratectomy) 'LASIK(laser in situ keratomileusis)等屈光矫正手术、白内障手术的患 者的角膜上皮的屏障功能增强。
具体实施例方式以下示出药理实验的结果以及制剂例，这些例子用于更好地理解本发明，而不是 对本发明的范围进行限定。[药理实验1]PPARY激动剂引起的屏障功能增强作用对PPAR Y激动剂的角膜上皮细胞屏障功能增强作用进行了评价。角膜上皮细胞 使用了 SV40永生化人角膜上皮细胞株，采用膜电阻值作为屏障功能的指标。角膜上皮细胞
8的屏障功能增强时，则膜电阻值上升，相反屏障功能减弱时，则膜电阻值减小。(实验方法)从理化研究所.BioResource Center获得SV40永生化人角膜上皮细胞(HCE-T)。 在 24 孔 Transwell Clear (Corning)的培养板(culture insert)中接种 6· 4X IO4个HCE-T 细胞，在37°C、5% CO2的条件下培养。培养液使用了含有15%胎牛血清(ICN)和40 μ g/mL 庆大霉素(Gibco)的DMEM/Ham，s F 12(Nacalai Tesque)。于9小时后、2日后、3日后及 4日后除去培养液，作为噻唑烷二酮骨架的PPARy激动剂，分别用含有ΙΟμΜ 5-[4-(6-甲 氧基-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮(来格列酮)、 5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷_2，4_ 二 酮(DRF-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]_2，4-噻唑烷二酮 (吡格列酮)、5_[对-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(罗格 列酮)的培养液更换培养基，另外，作为非噻唑烷二酮骨架的PPAR Y激动剂，分别用含有 ΙΟμΜ N-[l-甲基-3-氧代-3-苯基-I(Z)-丙烯基]-O-[2-(5-甲基-2-苯基ρ恶唑-4-基) 乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯 基-4-ν 恶唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸(BMS-298585)的培养液更换培养基，而制作 样本。将各样本溶解于DMS0，通过以培养液稀释1000倍而制备为上述浓度。另外，将仅含 有DMSO的培养液作为基质培养液。接种5日后，用膜电阻测定装置(World Precision Instruments)测定上皮细胞 层的电阻值。测定未接种角膜上皮细胞、只添加基质培养基的孔作为空白，并从上皮细胞层 的电阻值中扣除。乘以细胞培养面积(0.33cm2)，即得单位面积的电阻值(Ω cm2)。(结果)各样本的膜电阻值(4例的平均值)如表1所示。[表 1]
权利要求
含有PPARγ激动剂作为有效成分的角膜上皮屏障功能增强剂。
2.根据权利要求1所述的角膜上皮屏障功能增强剂，其中，PPARy激动剂是 5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮(来 格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑 烷-2，4-二酮01^-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]_2，4_噻 唑烷二酮(吡格列酮)、5_[对-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二 酮(罗格列酮)、N- [1-甲基-3-氧代-3-苯基-1 (Z)-丙烯基]-0- [2- (5-甲基-2-苯基嚅 唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]_N-[[4-[2_(5-甲 基-2-苯基-4-〃恶唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸(BMS-298585)以及它们的盐中的 至少一种。
3.含有PPARy激动剂作为有效成分的角膜上皮屏障功能降低引起的眼部感染症的预 防剂或者治疗剂。
4.根据权利要求3所述的角膜上皮屏障功能降低引起的眼部感染症的预防剂或者治 疗剂，其中，PPARy激动剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄 基]噻唑烷_2，4-二酮(来格列酮)、5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基] 甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(DRF-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙 氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、5_[对-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙 氧基]苄基]_2，4-噻唑烷二酮(罗格列酮)、N-[l-甲基-3-氧代-3-苯基-1 (Z)-丙烯 基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基〃恶唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯 氧基)羰基]-N_[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-喁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸 (BMS-298585)以及它们的盐中的至少一种。
5.含有PPARy激动剂作为有效成分的角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陈诉症的 改善剂。
6.根据权利要求5所述的角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陈诉症的改善剂，其 中，PPARy激动剂是5-[4-(6_甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻 唑烷-2，4-二酮(来格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧 基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(DRF-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧 基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、5_[对-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙 氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(罗格列酮)、N-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-1(Z)_丙烯 基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基〃恶唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯 氧基)羰基]-N_[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-喷唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸 (BMS-298585)以及它们的盐中的至少一种。
7.含有PPARy激动剂作为有效成分的用于实际视力恢复的药剂。
8.根据权利要求7所述的用于实际视力恢复的药剂，其中，PPARy激动剂是 5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮(来 格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑 烷-2，4-二酮01^-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻 唑烷二酮(吡格列酮)、5_[对-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(罗格列酮)、N- [1-甲基-3-氧代-3-苯基-1 (Z)-丙烯基]-0- [2- (5-甲基-2-苯基喁 唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]_N-[[4-[2_(5-甲 基-2-苯基-4-〃恶唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸(BMS-298585)以及它们的盐中的 至少一种。
9.角膜上皮屏障功能降低引起的疾病的治疗方法，其包括向患者给药药理学上有效量 的PPARY激动剂。
10.根据权利要求9所述的角膜上皮屏障功能降低引起的疾病的治疗方法，其中， PPARy激动剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑 烷-2，4-二酮(来格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧 基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(DRF-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧 基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、5_[对-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙 氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(罗格列酮)、N-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-1(Z)_丙烯 基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基喝唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯 氧基)羰基]-N_[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-哺唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸 (BMS-298585)以及它们的盐中的至少一种。
11.角膜上皮屏障功能降低引起的眼部感染症的预防或治疗方法，其包括向患者给药 药理学上有效量的PPARY激动剂。
12.根据权利要求11所述的角膜上皮屏障功能降低引起的眼部感染症的预防或治疗 方法，其中，PPARy激动剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄 基]噻唑烷_2，4-二酮(来格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基] 甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(DRF-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙 氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、5_[对-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙 氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(罗格列酮)、N-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-1(Z)_丙烯 基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基〃恶唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯 氧基)羰基]-N_[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-〃恶唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸 (BMS-298585)以及它们的盐中的至少一种。
13.角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陈诉症的治疗方法，其包括向患者给药药理 学上有效量的PPARY激动剂。
14.根据权利要求13所述的角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陈诉症的治疗方法， 其中，PPARy激动剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基] 噻唑烷-2，4-二酮(来格列酮)、5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲 氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(DRF-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧 基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、5_[对-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙 氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(罗格列酮)、N-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-1(Z)_丙烯 基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基#恶唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯 氧基)羰基]-N_[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-〃恶唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸 (BMS-298585)以及它们的盐中的至少一种。
15.用于实际视力恢复的治疗方法，其包括向患者给药药理学上有效量的PPARy激动3剂。
16.根据权利要求15所述的用于实际视力恢复的治疗方法，其中，PPARy激动剂是 5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮(来 格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑 烷-2，4-二酮01^-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]_2，4_噻 唑烷二酮(吡格列酮)、5_[对-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二 酮(罗格列酮)、N- [1-甲基-3-氧代-3-苯基-1 (Z)-丙烯基]-0- [2- (5-甲基-2-苯基喁 唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]_N-[[4-[2_(5-甲 基-2-苯基-4-0恶唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸(BMS-298585)以及它们的盐中的 至少一种。
17.PPARy激动剂在制备角膜上皮功能增强剂中的应用。
18.根据权利要求17所述的制备角膜上皮功能增强剂中的应用，其中，PPARy激动剂 是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮(来 格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑 烷-2，4-二酮01^-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]_2，4_噻 唑烷二酮(吡格列酮)、5_[对-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基]_2，4-噻唑烷二 酮(罗格列酮)、N- [1-甲基-3-氧代-3-苯基-1 (Z)-丙烯基]-0- [2- (5-甲基-2-苯基喁 唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]_N-[[4-[2_(5-甲 基-2-苯基-4-0恶唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸(BMS-298585)以及它们的盐中的 至少一种。
19.PPARy激动剂在制备角膜上皮屏障功能降低引起的眼部感染症的预防剂或治疗剂 中的应用。
20.根据权利要求19所述的制备角膜上皮屏障功能降低引起的眼部感染症的预防剂 或治疗剂中的应用，其中，PPARy激动剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基 甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮(来格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹 唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮 1^-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶 基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、5_[对-[2-(甲基-2-吡啶氨 基)乙氧基]苄基]_2，4-噻唑烷二酮(罗格列酮)、N- [1-甲基-3-氧代-3-苯基-1 (Z)-丙 烯基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基〃恶唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基 苯氧基)羰基]-N_[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-嗝唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸 (BMS-298585)以及它们的盐中的至少一种。
21.PPARy激动剂在制备角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陈诉症的改善剂中的应用。
22.根据权利要求21所述的制备角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陈诉症的改善 剂中的应用，其中，PPARy激动剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧 基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮(来格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑 啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮01^-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基) 乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、5_[对-[2-(甲基-2-吡啶氨基) 乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(罗格列酮)、N-[l-甲基-3-氧代-3-苯基-1(Z)_丙烯基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基喁唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基 苯氧基)羰基]-N_[ [4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-喝唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸 (BMS-298585)以及它们的盐中的至少一种。
23.PPARy激动剂在制备用于实际视力恢复的药剂中的应用。
24.根据权利要求23所述的制备用于实际视力恢复的药剂中的应用，其中，PPARy激 动剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮 (来格列酮)、5-[4-[[3_甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻 唑烷-2，4-二酮(DRF-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]_2， 4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、5_[对-[2-(甲基-2-卩比啶氨基)乙氧基]苄基]_2，4-噻唑烷 二酮(罗格列酮)、N-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-1(Z)_丙烯基]-0-[2-(5-甲基-2-苯基 ”恶唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]_N-[[4-[2_(5-甲 基-2-苯基-4-〃恶唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸(BMS-298585)以及它们的盐中的 至少一种。
全文摘要
本发明涉及发挥PPARγ激动剂功能的化合物对角膜上皮屏障功能的药理作用，来格列酮、DRF-2593、GW-544、BMS-298585等PPARγ激动剂在角膜上皮屏障功能增强实验中发挥优异的角膜上皮屏障功能增强效果，因而作为角膜上皮屏障功能降低引起的眼部感染症或眼不定陈诉症等的预防剂或治疗剂有用。另外，PPARγ激动剂也能够使糖尿病患者、随年龄增长而角膜上皮屏障功能降低的患者、进行了PPK(photorefractive keratectomy)、LASIR(laser in situ keratomileusis)等屈光矫正手术或白内障手术的患者的角膜上皮的屏障功能增强。
文档编号A61K31/421GK101959531SQ20098010640
公开日2011年1月26日 申请日期2009年2月25日 优先权日2008年2月25日
发明者吉田笃史, 平井慎一郎 申请人:参天制药株式会社