专利名称：治疗糖尿病的氧杂二氮杂蒽化合物的制作方法
治疗糖尿病的氧杂二氮杂蒽化合物
背景技术：
本发明提供了氧杂二氮杂蒽(Oxadiazoanthracene)衍生物、包含氧杂二氮杂蒽 衍生物的组合物、氧杂二氮杂蒽衍生物在制备药物组合物中的应用和使用它们治疗和/或 预防障碍和疾病的方法，所述障碍和疾病中调节人GLP-I受体是有益的。II型糖尿病是一种代谢紊乱，其中疾病进展的特征可以在于周缘组织胰岛素抵 抗、高血糖症、胰岛b-细胞代偿、超高胰岛素血症、血脂异常、肝糖原异生增加和最终b-细 胞体和功能丧失。葡萄糖和脂质代谢异常的病理生理学后果在于对器官的毒性，例如，但不 限于肾、眼、周围神经元、脉管系统和心脏。因此，对可以通过改善升胰岛素控制和b-细胞 体和功能延缓疾病发展的药剂存在医学需求。胰高血糖素-样肽-1 (GLP-I)是作为对食物摄入响应的从肠L-细胞分泌的神经 内分泌肽激素肠降血糖素家族的成员。GLP-I具有对抗糖尿病药有吸引力的多种代谢效 果。GLP-I的关键功能在于活化其在胰腺b-细胞上的受体GLP-IR以促进葡萄糖依赖性胰 岛素分泌。GLP-I的阳性代谢有益性可以包括、但不限于抑制过度糖原产生、减少食物摄取、 胃排空延迟和改善b-细胞体和功能。GLP-I对b-细胞体和功能的积极效果提供了基于 GLP-I-的疗法可以延缓早期疾病进展。此外，GLP-I激动剂可以用于具有I型糖尿病的患 者中的例如与胰岛素的联合疗法。令人遗憾的是，GLP-I快速蛋白水解成无活性代谢物限 制了其作为治疗剂的应用。用Exendin-4( Byetta (Amylin Pharmaceuticals, Inc.))、即一种近期批准 用于治疗II型糖尿病的肽GLP-I受体激动剂验证了 GLP-IR作为治疗方法中的激动剂。通 过皮下给药给予Exendin-4降低了血糖并且降低了 HbAlc水平，它们是疾病控制的重要生 物标记测量值。因此，口服GLP-I受体激动剂应提供升胰岛素控制、同时提供便利的口服给药。GLP-IR属于调节许多重要生理和病理生理学过程的G蛋白偶联受体(GPCR)超家 族的B类受体亚类。除所有GPCR家族成员的七跨膜区特征外，B类GPCRs还包含相对大的 N-末端结构域。认为相对大的天然肽配体结合和活化这些受体需要N-末端结构域和受体 的跨膜区。特别地，B类GPCRs已经证实难以鉴定低分子量非肽激动剂分子。因为肽类例如GLP-I因考虑到口服药物可能缺乏口服生物利用度，所以高度期望 具有口服生物利用度的小分子GLP-IR调节剂。本发明描述了调节GLP-IR的化合物类型。发明概述本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、包括式(I)化合物或其药学 上可接受的盐在制备药物组合物中的应用的方法、包括式(I)化合物或其药学上可接受的 盐在治疗和/或预防障碍和疾病中的应用的方法和包含式(I)化合物或其药学上可接受的 盐的药物组合物，
权利要求
式(I)的化合物式(I)其中R是 (CH2)p G1 L1 G2，其中L1选自直接键、 CH2 、 O 、 N(R16) 、 C(O) 、 CON(R16) 、 N(R16)C(O) 、 N(R16)SO2 、 SO2N(R16) 、 C(O) O 、 O C(O) 、 S 、 S(O) 、 S(O)2 和 C≡C ，其中R16选自 氢、 烷基、 芳基、 亚烷基 芳基；G1选自亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、稠合芳基亚环烷基、稠合环烷基亚芳基、稠合环烷基亚杂芳基、稠合杂环基亚芳基和稠合杂环基亚杂芳基，其中G1任选地被独立地选自R10的取代基取代1 4次，其中R10是Rb，G2选自 芳基、 杂芳基、 稠合芳基环烷基、 稠合环烷基芳基、 稠合环烷基杂芳基、 稠合杂环基芳基和 稠合杂环基杂芳基，其中G2任选地被独立地选自R11的取代基取代1 4次，其中R11是Rb，R1选自 CO2H、 CO2R12、 C(O)NH2、 C(O)NHR12、 四唑和酸等排物，其中R12选自 C1 10烷基、 环烷基和 芳基，其中R12任选地被独立地选自Rc的基团取代1 4次；R2选自 氢、 烷基、 苯基、 环烷基、 亚烷基 环烷基和 亚烷基 苯基，其中烷基、苯基和环烷基任选地被独立地选自Rc的基团取代1 4次；R3选自Ra；R4选自Ra；且R5是 G3 L2 Q2 L3 G4，其中L2和L3独立地选自直接键、 CH2 、 O 、 N(R26) 、 C(O) 、 CON(R26) 、 N(R26)C(O) 、 N(R26)CON(R27) 、 N(R26)C(O)O 、 OC(O)N(R26) 、 N(R26)SO2 、 SO2N(R26) 、 C(O) O 、 O C(O) 、 S 、 S(O) 、 S(O)2 和 N(R26)SO2N(R27) ，其中R26和R27独立地选自氢、 烷基、 芳基和 亚烷基 芳基，其中R26和R27任选地被Rc取代1 4次，或R26和R27与它们所连接的原子一起形成包含0 2个另外的独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5 7元杂环；Q2选自直接键、C1 10亚烷基、C2 10亚烯基和C2 10亚炔基，G3选自 亚芳基、 亚环烷基、 亚杂环基、 亚杂芳基、 稠合芳基亚环烷基、 稠合环烷基亚芳基、 稠合环烷基亚杂芳基、 稠合杂环基亚芳基和 稠合杂环基亚杂芳基，其中G3任选地被独立地选自R8的取代基取代1 4次，其中R8选自Rb，G4选自 芳基、 环烷基、 杂环基、 杂芳基、 稠合芳基环烷基、 稠合环烷基芳基、 稠合环烷基杂芳基、 稠合杂环基芳基和 稠合杂环基杂芳基，其中G4任选地被独立地选自R9的取代基取代1 4次，其中R9选自Rb，环B和C任选地被独立地选自Rb的取代基取代1 4次；Ra选自a) 氢、b) S(O)mRd、c) S(O)2ORd、d) S(O)mNRdRe、e) C(O)Rd、f) CO2Rd、g) C(O)NRdRe、h) 卤代烷基、i) 环烷基、j) 杂环基、k) C1 10烷基、l) C2 10烯基、m) C2 10炔基、n) 芳基、o) 杂芳基、p) C1 10亚烷基 芳基、q) C2 10亚炔基 芳基、r) C1 10亚烷基 杂芳基、s) C2 10亚炔基 杂芳基、和t) C(RfRg)n 芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂芳基和环烷基任选地被独立地选自Rc的基团取代1 4次；Rb选自a) 环烷基、b) 氰基、c) ORd、d) NO2、e) 卤素、f) S(O)mRd、g) SRd、h) S(O)2ORd、i) S(O)mNRdRe、j) NRdRe、k) O(CRfRg)nNRdRe、l) C(O)Rd、m) CO2Rd、n) CO2(CRfRg)nCONRdRe、o) OC(O)Rd、p) C(O)NRdRe、q) NRdC(O)Re、r) OC(O)NRdRe、s) NRdC(O)ORe、t) NRdC(O)NRdRe、u) CF3、v) OCF3、w) 卤代烷基、x) 卤代烷氧基、y) C1 10烷基、z) C2 10烯基、aa) C2 10炔基、ab) C1 10亚烷基 芳基、ac) C1 10亚烷基 杂芳基、和ad) 杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基任选地被独立地选自Rc的基团取代1 4次；Rc选自a) 卤素、b) 氨基、c) 羧基、d) 氰基、e) C1 4烷基、f) O C1 4烷基、g) O CF3、h) 环烷基、i) O 环烷基、j) 芳基、k) C1 4亚烷基 芳基、l) 羟基、m) CF3、n) 卤代烷基、o) 卤代烷氧基、p) O 芳基、q) 杂芳基、r) 亚杂芳基 C1 10烷基、s) 杂环基、t) CO2 C1 10烷基、u) CO2 C1 10烷基 芳基、v) 稠合芳基环烷基、w) 亚炔基 杂芳基、x) 亚烷基 芳基、y) 亚炔基 芳基、z) 硝基、aa) N(H) C(O) C1 6 烷基、和bb) S C1 6 烷基；Rd和Re独立地选自氢、C1 10烷基、C2 10烯基、C2 10炔基、环烷基、 C1 10亚烷基 环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被1 4个独立地选自Rc的取代基取代；或Rd和Re与它们所连接的原子一起形成包含0 2个另外的独立地选自氧、硫和氮的杂原子且任选地被Rc取代1 3次的5 7元杂环，Rf和Rg独立地选自氢、C1 10烷基、环烷基、 C1 10亚烷基 环烷基、 羧基和芳基，其中烷基、环烷基和芳基任选地被1 4个独立地选自Rc的取代基取代；或Rf和Rg与它们所连接的碳一起形成包含0 2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子且任选地被Rc取代1 3次的5 7元环；m是1 2的整数；n是1 10的整数；且p是0 2的整数；或其药学上可接受的盐。FPA00001214624500011.tif
2.权利要求1的化合物，其中R1选自-CO2H和-C02R12。
3.权利要求1的化合物，其中R1是-C02H。
4.权利要求1的化合物，其中R2选自氢和-C1,烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R2是氢。
6.权利要求1的化合物，其中ρ是1。
7.权利要求1的化合物，其中L1是直接键。
8.权利要求1的化合物，其中 P是1 ；G1是取代或未取代的苯基；L1选自直接键、-0-和-N (H) C (0)-；且G2是被独立地选自R11的取代基取代1-4次的苯基，且G2被至少一个选自如下的取代 基取代a)"C1^0 焼基、b)-卤代烷基、c)-卤代烷氧基、d)-CF3、e)-OCF3、f)_卤素、g)-O-Rd,h)_氰基、i)-C(O)Rd、 j)-NRdRek)_环烷基、和 D-CO2Rd，其中烷基和环烷基任选地被独立地选自f的基团取代1-4次。
9.权利要求1的化合物，其中 P是1 ；G1是C2_1(1亚烷基；L1是直接键；且G2是取代或未取代的苯基。
10.权利要求1的化合物，其中 P是1 ；G1 是-C 三 C-； L1是直接键；且G2是被独立地选自R11的取代基取代1-4次或未取代的苯基，且G2被至少一个选自如 下的取代基取代a)-C1-10 焼基、b)-卤代烷基、c)-卤代烷氧基、d)-CF3、e)-OCF3、f)-卤素、g)-0-Rd、h)_氰基、i)-C(0) Rd、 j)-NRdRe、 k)_环烷基、 D-CO2Rd，其中烷基和环烷基任选地被独立地选自f的基团取代1-4次。
11.权利要求1的化合物，其中 P是1 ；G1是取代或未取代的苯基； L1是直接键；且G2选自喷哚、吡啶、嘧啶、喹啉、异喊唑，其中G2任选地被取代或未被取代。
12.权利要求1的化合物，其中ρ是ι ；G1是未取代的苯基；L1是直接键；且G2是被氰基取代的苯基。
13.权利要求1的化合物，其中R3选自a-C1-10烧基、b_苯基、C-噻吩基、d-呋喃基、e-吡啶基、f-C1-Q亚烷基-吡啶基、g-C1-Q亚烷基-氨基噻唑基、h-C1-Q亚烷基-咪唑基、i-C1-Q亚烷基-碌唑基、j-C1-Q亚烷基-噻吩基、k-C2-Q亚炔基-苯基、1-C2-Q亚炔基-噻吩基、m-C2-Q亚炔基-吡啶基、η-C2-Q亚炔基-嘧啶基、0-SO苯基、P) "CO2-C^10 烧基、 q； -CO2-环烷基、 r)-CO2-四氢呋喃基、 SJ-CO2-四氢吡喃基、 t) -CO2-C1^10亚烷基-环烷基、 u；-CO2-C2^10-炔基、 ν； -CO2-CH2-C = C-苯基、 Wj-C(O)-C1^10 烷基、 χ； -C(O)-苯基、 W-C(O)-萘基、 z)-C(O)-环烷基、 aa)-C(O)-呋喃基、 bb)-C(O)-噻吩基、 cc)-C(O)-异喊唑基、 dd) -C (0) -C1^10亚烷基-环烷基、 ee)-C(O) -NH-Chq 烷基、 ff) -C (0) -NH-苯基、和 hh) -C (0) -N (环烷基)-Ch0 苯基，其中烷基、炔基、环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、喊唑基和异碟唑基任选地被独立地选自P的基团取代1-4次。
14.权利要求1的化合物，其中R3是被苯基取代的-C1,烷基。
15.权利要求1的化合物，其中R3选自-(R)-l-(苯基)-丙基和-(S)-l-(苯基)-丙基。
16.权利要求1的化合物，其中R4选自氢、C1,烷基、C2_1(1烯基、C2_1(1炔基、环烷基、-C1, 亚烷基_环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环 基任选地被1-4个独立地选自If的取代基取代。
17.权利要求1的化合物，其中其中R4选自-氢、-CV6烷基和-C(O)-CV6烷基。
18.权利要求1的化合物，R5是-G3-L2-Q2-L3-G4,其中 L2 选自-CH2-, -0-、-N (R26)-和-C (0)-，其中R26选自氢、-烷基、_芳基和_亚烷基_芳基； L3是直接键； Q2是C1,亚烷基； G3是亚苯基，其中G3任选地被独立地选自R8的取代基取代1-4次，其中R8选自Rb ；且 G4选自环烷基、苯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并噻唑基，G4任选地被独立地选自R9的 取代基取代1-4次，其中R9选自Rb。
19.权利要求1的化合物，其中R5是-G3-L2-Q2-L3-G4,其中 L2 是-0-，L3是直接键； Q2是C1,亚烷基； G3是亚苯基，且G4是苯基，其中G4任选地被独立地选自R9的取代基取代1-4次，其中R9选自Rb，且其 中G4被至少一个选自如下的取代基取代a)-C1-6 焼基、b)-卤代烷基、c)-卤素、d)_烷氧基、e)-卤代烷氧基、f)-CF3JPg)-O-CF3。
20.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(I-E)
21.化合物，选自式(II)的化合物、式(III)的化合物和式(IV)的化合物，
22.权利要求21的化合物，其中其中R4选自-氢、-CV6烷基和-C(O)-CV6烷基。
23.权利要求21的化合物，其中R5是-G3-L2-Q2-L3-G4,其中 L2 是-0-，L3是直接键； Q2是C1,亚烷基； G3是亚苯基，且G4是苯基，其中G4任选地被独立地选自R9的取代基取代1-4次，其中R9选自Rb，且其 中G4被至少一个选自如下的取代基取代a)-C1-6 焼基、b)-卤代烷基、c)-卤素、d)_烷氧基、e)-卤代烷氧基、f)-CF3、和g)-O-CF3。
24.权利要求21的化合物，其中R3选自a)-C1^q 焼基、b)-苯基、 c)-噻吩基、d)-呋喃基、e)_吡啶基、f)-C1^10亚烷基-吡啶基、g)-C1^10亚烷基-氨基噻唑基、 W-C1^10亚烷基-咪唑基、i)-C1^10亚烷基-喊唑基、j)-C1^10亚烷基-噻吩基、k)-C2_10亚炔基-苯基、1)-C2_10亚炔基-噻吩基、m)-C2_10亚炔基-吡啶基、n)-C2_10亚炔基-嘧啶基、ο) -SO2-苯基、p) -CO2-Ch0 烧基、q) -CO2-环烷基、r)-CO2-四氢呋喃基、s)-CO2-四氢吡喃基、t) -CO2-C1^10亚烷基-环烷基、u)-CO2-C2^10-炔基、v) -CO2-CH2-C = C-苯基、w)-C (O)-C1,烷基、χ) -C(O)-苯基、y)-C(O)-萘基、z)-C(O)-环烷基、aa) -C(O)-呋喃基、bb)-C(O)-噻吩基、cc)-C(O)-异喊唑基、dd) -C (0) -C1^10亚烷基-环烷基、ee)-C(O) -NH-Chq 烷基、ff) -C (0) -NH-苯基、和i i) -C (0) -N (环烷基)-Ch0 苯基，其中烷基、炔基、环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶 基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、喊唑基和异喊唑基任选地被独立地选自IT的基团取代1-4次。
25.方法，该方法包括对受试者给予式(I)的化合物
26.治疗由GLP-IR的活化介导的疾病的方法，该方法包括对受试者给予治疗有效量的 式⑴的化合物
27.治疗糖尿病的方法，该方法包括对受试者给予式(I)的化合物
28.药物组合物，包含 式⑴的化合物
全文摘要
本发明提供了式(I)的氧杂二氮杂蒽衍生物其中A、B、C、R、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义；包含氧杂二氮杂蒽衍生物的药物组合物；氧杂二氮杂蒽衍生物在制备药物组合物中的应用；使用它们治疗和/或预防障碍和疾病例如糖尿病的方法；和用于制备式(I)的氧杂二氮杂蒽衍生物的中间体。
文档编号A61K31/12GK101959405SQ200980108115
公开日2011年1月26日 申请日期2009年3月6日 优先权日2008年3月7日
发明者A·M·M·米加里, C·贝梅, D·R·波里塞蒂, K·桑托什, M·居泽尔, S·T·戴维斯, T·S·约库姆 申请人:转化技术制药公司