原人参二醇-型人参皂甙组合物及其用途的制作方法

专利名称：原人参二醇-型人参皂甙组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明提供了人参皂甙组合物及其使用方法，所述方法用于降低乙醛浓度、预防 或改善乙醛浓度升高的症状，和降低由与醛接触所引起的疾病或病症的风险，所述醛例如 来自所暴露的环境来源的醛或来自醇摄入而产自体内的醛。3.
背景技术：
醛为对人和动物具有毒性作用的化学活性物质。醛通过醛脱氢酶(ALDH)催化为 更低活性的羧酸类，其本身或作为偶联物自身体排泄(Lindahl，Crit. Rev. Biochem. MoI. Biol. 1992，27，283-335)。ALDH存在多种类型，例如胞质ALDH1A1和线粒体ALDH1B1以及 ALDH2,其催化广谱酸类(Yoshida 等，Eur. J. Biochem. 1998，251，549-557 ；Vasiliou 等， Pharmacogenetics 1998，9，421-434)。由于其对乙醛的高亲和力(Km < 5μΜ)，ALDH2在用于除去乙醛的脱氢酶中是突 出的，其中乙醛是例如，人体中乙醇分解代谢的主要醛产物(Klyosov，Biochemistry 1996， 35,4457-4467 ；Kurys 等，J. Biol. Chem. 1989，264，4715-4721)。乙醛与急性症状如潮红、 心动过速、气促、眩晕、恶心、呕吐和头痛相关联，其同样与长期效应如上消化道癌症、乳腺 癌、肝脏疾病、阿尔茨海默氏病、高血压和心肌梗塞增加的风险相关联(参见VisapM等， Gut2004，53，871-876 ；Yokoyama 等，Jpn. J. Clin. Oncol. 2003，33 (3)，111-121 ；Ohsawa 等， J.hum. genet. 2003，48，404-409 ；和其中引用的参考文献)。携带对乙醛催化作用有降低 活性的变体ALDH2 (此处称为ALDH2*2)的人，当饮用少部分乙醇时表现出醇-相关的敏 感性，例如脸红、心动过速等等，其中所述的少部分乙醇在ALDH2异构型更占优势的携带 者中通常不会引起所述反应(Goedde 等，Hum. genet. 1992，88，344-346 ；Xiao 等，J. Clin. Invest. 1995，96，2180-2186)。人群，尤其是某些职业的那些人暴露于乙醛中是值得注意的。例如，在烟草烟雾 中和汽车及柴油机废气中均发现乙醛。乙醛还用于或产生于例如用于加工食品的合成调 味剂、熏蒸剂和房间空气除臭剂的制造中。木材、一些塑料和一些硬的和软的聚氨酯泡 沫的燃烧也会产生乙醛(“丙烯基化合物，醛，环氧化物，和过氧化物(Allyl Compounds, Aldehydes, Epoxides, and Peroxides)，，，IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk of Chemicals tohumans，第 36 卷，Lyon, France :International Agency for Research on Cancer，第 369 页)。可用于帮助维持体内低醛水平的组合物和方法将有利于避免醛，如乙醛的不期望 的和有害的作用。已报道人参提取物对于治疗癌症、增强醇从血液中的清除、调节醇脱氢酶和ALDH 活性等具有有用的性质(参见例如，Helms，Alternative MedicineReview 2004,9(3),259-274 ；Lee 等，Clinical and Experimental Pharmacology&Physiology 1987,14, 543-546 Joo 等，Korean Biochem. J. 1971，10 (2)，109-120)。然而，不同人参植物品种的 活性成份可包括许多不同的皂甙、多糖、黄酮类和挥发性油类。例如，已经鉴定了超过四十 种不同的人参的皂甙，称为人参皂甙，其分为各种类型，包括原人参二醇(PPD)、原人参三醇 (PPT)和齐墩果酮酸型(参见例如，Zhu 等，Chem. Pham. Bull. 2004，52，995-998 和 Yu 等， Chem. Pharm. Bull. 2007，55 (2)，231-235，其每篇均在此通过引用全文并入本发明中)。此 外，取决于各种参数如所用根的龄期或类型和采用的提取方法，人参提取物在活性成份的 组成上显著不同(参见例如，美国专利号4，157，894)。4.发明简述一方面，本发明提供了适合施用于个体例如人的人参皂甙组合物。所述人参皂甙 组合物，可以例如包括一种或多种原人参二醇型人参皂甙，如人参皂甙Rbl、Rb2、Rb3、Re、 Rd、Rg3、Rh2、Rsl、Rs2、Rl、R4、F2 等等。某些实施方案中，适合施用于人的人参皂甙组合物包含至少10% (w/w)、至少 15% (w/w)、至少 20% (w/w)、至少 25% (w/w)、至少 30% (w/w)、至少 50% (w/w)、至少 75% (w/w)、至少85% (w/w)、至少90% (w/w)或至少95% (w/w)的一种或多种原人参二醇型人 参皂甙。某些实施方案中，所述原人参二醇型人参皂甙为人参皂甙Rbl、Rb2、Rb3、Re、Rd、 Rg3、Rh2、Rsl或Rs2。一些实施方案中，所述原人参二醇型人参皂甙选自Rbl、Rb2、Rc和 Rd。某些实施方案中，所述人参皂甙组合物实质上由一种或多种原人参二醇型人参皂 甙组成。一些实施方案中，所述人参皂甙组合物实质上由人参皂甙Rbl、Rb2、Rc和/或Rd 组成。一些实施方案中所述人参皂甙组合物为营养药物组合物。其他实施方案中所述人参皂甙组合物为药物组合物。仍在其他实施方案中本发明提供的所述人参皂甙组合物还包含谷氨酰胺或水飞蓟素。另外的方面中，本发明提供包括包装材料和如此处所述的人参皂甙组合物的制
P
ΡΠ O一方面，本发明提供例如用于提高ALDH催化速率以降低体内醛浓度的方法，或另 外的例子，如用于预防、减轻或改善体内醛浓度升高症状的方法。所述醛可以是例如乙醛。某些实施方案中，本发明提供用于提高个体乙醛浓度降低的速率的方法，包括向 有需要的个体施用一定量的人参皂甙组合物，其中相对于未施用所述人参皂甙组合物的个 体中的乙醛浓度降低的速率，所述一定量的人参皂甙组合物有效提高个体中乙醛浓度降低 的速率。某些实施方案中，本发明提供用于预防或改善个体中乙醛浓度升高症状的方法， 包括向有需要的个体施用有效预防或改善个体中乙醛浓度升高症状的量的人参皂甙组合 物。乙醛浓度升高的症状可以包括与或可与醇消耗有关的急性症状在内的生理症状，例如 潮红、升高的心率、心悸、低血压、恶心、眩晕、头痛、呕吐、腹泻、肚子痛、共济失调或意识混 乱。一些实施方案中，本发明提供用于降低个体由于暴露于乙醛所引起的疾病或病症的可能性或风险的方法，包括向有需要的个体施用一定量的人参皂甙组合物，从而有效提 高个体中的乙醛分解代谢，由此降低个体由于暴露于乙醛而引起疾病或病症的可能性或风 险。例如，暴露于乙醛可以是服用乙醇的结果。作为另外的实例，暴露于乙醛可以是个体所 暴露的外部环境中的乙醛的结果。一方面，本发明提供本发明所述的人参皂甙组合物在用于如提高ALDH催化速率 以降低体内醛浓度方面的用途，或另外例如预防、减轻或改善体内升高的醛浓度症状方面 的用途。某些实施方案中，本发明提供例如包含至少10% (w/w) 一种或多种原人参二醇型 人参皂甙的本发明所述的人参皂甙组合物在制备药物方面的用途，所述药物用于a)提高 个体中乙醛浓度降低的速率；b)预防或改善个体中乙醛浓度升高的症状；或c)降低个体由 乙醇摄入所引起的疾病或病症的风险。
5.


图1提供相对于无人参皂甙(“0 μ g/mL，，)时ADH的活性，5、50或500 μ g/mL人 参皂甙Rb2、Re、RbURd, Rgl和Rc对醇脱氢酶(“ADH”)活性的作用的比较。图2提供相对于无人参皂甙(“0 μ g/mL”)时ADH的活性，5,50或500 μ g/mL原人 参二醇型人参皂甙Rb2、Rbl、Rd和Rc ( “二醇”)对比原人参三醇型人参皂甙Re和Rgl ( “三 醇”)对ADH活性的平均作用的比较。图3提供相对于无人参皂甙时(“0 μ g/mL”)ALDH的活性，5、50或500 μ g/mL人 参皂甙Rb2、Re、RbURd, Rgl和Rc对醛脱氢酶(“ALDH” )活性的作用的比较。图4提供相对于无人参皂甙(“0 μ g/mL”)时ALDH的活性，5、50或500 μ g/mL原人 参二醇型人参皂甙Rb2、Rbl、Rd和Rc ( “二醇”)对比原人参三醇型人参皂甙Re和Rgl ( “三 醇”)对ALDH活性的平均作用的比较。图5提供个体1 (图5A)和个体2 (图5B)在其中还未消耗人参皂甙组合物(实心 正方形)或消耗人参皂甙组合物后(圆形)的条件下饮用乙醇后随时间的心率。6.术语通常，本发明所用的命名和本发明所述的药物化学、生物化学和药理学实验方法 是众所周知并且通常用于本领域中的那些。除非另外规定的，本发明所用的所有技术和科 学名词通常具有本申请所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。如果此处所用 的术语存在多个定义，除非另有说明，以本章节中的定义为准。如本发明所用的术语“约”指不超过10%高于或低于由所述术语修饰的值的值。 例如，所述术语“约5 %指4. 5 %至5. 5 %的范围。所述术语“个体”指动物如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如人)、猴、牛、绵 羊、羊、马、狗、猫、兔、猪、鹿、熊、大鼠、小鼠等等。优选实施方案中，个体为人。如本发明所用的，所述术语“治疗”指减轻或消除病症和/或其伴随症状的方法。某些实施方案中，所述术语“预防”指使个体免受患病症和/或其伴随症状的方 法。某些实施方案中，所述术语“预防”指降低个体患病症和/或其伴随症状的可能性或风 险的方法。如本发明所用的，所述术语“药学可接受的”指联邦或州政府的管理机构批准或列于美国药典或其他通常公认的药典中用于动物且尤其是人中。“药学可接受的载体”和 “药学可接受的赋形剂”指药学可接受的材料、组合物或赋形剂，如液体或实心填充物、稀 释剂、赋形剂、溶剂或形成胶囊的材料。在一实施方案中，在具有同等适当的利益/风险比 时，与药物制剂中的其它组分相容，并且适于与人和动物组织或器官接触而无过度毒性、发 炎、过敏反应、免疫发生或其他问题或并发症的意义上，每种组分是“药学可接受的”。参 见例如，Remington :The Science and Practice of Pharmacy,第二十一版；Lippincott Williams&ffilkins !Philadelphia, PA,2005 ；Handbook ofPharmaceutical Excipients, 第五版；Rowe 等编辑，The Pharmaceutical Press andthe American Pharmaceutical Association :2005 ；禾口 Handbook of PharmaceuticalAdditives,第三版；Ash 禾口 Ash 编辑， Gower Publishing Company:2007 ；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson 编辑，CRC Press LLC =Boca Raton, FL, 2004)。如本发明所用的，所述术语“组合物”指包括例如，营养增补剂，食品添加剂，保健 食品，药物组合物和生理学可接受的组合物等等。可以理解的是在天然来源中同样有人参 皂甙(例如人参皂甙Rbl、Rb2、Rc和/或Rd)存在于“组合物”中的现象，所述术语“组合 物”不包括所述组分的天然来源，但在某些实施方案中可以包括所述天然来源的物理或化 学修饰或处理的形式，如天然来源的提取物。如本发明所用的所述术语“有效量”指当接触例如醛脱氢酶时或另外的例子，当施 用于个体时，足以产生所需或有益效果的人参皂甙组合物的量。某些实施方案中所述人参 皂甙组合物的“有效量”为例如，相比无所述人参皂甙组合物时乙醛浓度降低的速率，该有 效量提高了个体中乙醛浓度降低的速率。一些实施方案中，所述“有效量”为例如，预防或 改善个体中乙醛浓度升高的症状的量，或降低个体由暴露于乙醛所引起的疾病或病症的可 能性或风险的量。如本发明所用的所述术语“症状”与“征兆”可互换。因此，如本发明所用的“症 状”指身体状况，其指示患有具体的疾病或病症的个体可检测到的、或个体之外的其他人 在没有来自所述个体的语言信息情况下仍可检测到的具体疾病或病症(例如，Longman Dictionary of Contemporary English (1995)第三片反)0所述术语“受抑制的醛脱氢酶”或“受抑制的ALDH2用于指个体具有表现出比人群 中最常见的ALDH2酶更低活性的ALDH2酶。ALDH2的酶活性可以通过例如Xiao等，J. Clin. Invest. 1995，96，2180-2186所述的醛脱氢酶活性测定法来测定。如本发明所用的，具有“受 抑制的醛脱氢酶”或“受抑制的ALDH2的个体可以包括那些，例如ALDH2基因的变体ALDH2 等位基因的纯合或杂合携带者，所述ALDH2基因在Goedde等，Hum. genet. 1992，88，344-346 页和Xiao等，J. Clin. Invest. 1995，96，2180-2186页中描述，在此通过引用全文并入本发 明中。7.发明详述在一方面，本发明提供适合施用于个体的，包含一种或多种原人参二醇型人参皂 甙，如人参皂甙 RbU Rb2、Rb3、Re、RcU Rg3、Rh2、Rsl、Rs2、Rl、R4、F2 等等的组合物。一些 实施方案中，所提供的组合物基本上包含原人参二醇型人参皂甙。某些实施方案中，所提供 的组合物基本上包含人参皂甙Rbl、Rb2、Rc和/或Rd。并不试图受任何具体的理论或限定的限制，据信原人参二醇型人参皂甙，而例如通常不是原人参三醇人参皂甙，可增强醛脱氢酶(ALDH)的活性。因而，并不试图受具体的 理论或限定的限制，本发明提供的人参皂甙组合物被认为提高醛水平在体内降低的速率。某些实施方案中，本发明提供的是适合施用于人的人参皂甙组合物，其包含至少 10% (w/w)、至少 15% (w/w)、至少 20% (w/w)、至少 25% (w/w)、至少 30% (w/w)、至少 50% (w/w)、至少 75% (w/w)、至少 85% (w/w)、至少 90% (w/w)或至少 95% (w/w)的一种或多 种原人参二醇型人参皂甙。某些实施方案中，所述一种或多种原人参二醇型人参皂甙选自 人参皂甙Rb 1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2、Rs 1和Rs2。一些实施方案中，所述一种或多种原 人参二醇型人参皂甙选自Rbl、Rb2、Rc和Rd。—些实施方案中，本发明提供了组合物，其中原人参二醇型人参皂甙与原人参二 醇型总人参皂甙的比例为约100 0至25 27、或约75 25至约50 60。某些实施方 案中，本发明提供了人参皂甙组合物，其中原人参二醇型人参皂甙与原人参二醇型总人参 皂甙的比例为约90 10、约80 20或约60 40。某些实施方案中，所述人参皂甙组合物由非-人参皂甙组分和人参皂甙组分组 成，其中所述人参皂甙组分包括至少10、15、20、25、30、50、75或95% (w/w)的原人参二醇型 人参皂甙，例如一种或多种Rbl、Rb2、Rc和Rd。某些实施方案中，所述人参皂甙组分由原人 参二醇型人参皂甙组成，例如一种或多种Rbl、Rb2、Rc和Rd。所述非-人参皂甙组分例如 可以包括一种或多种赋形剂、载体、保健食品、粮食、维生素、矿物质、营养增补剂等等，其达 到所述组分不包括人参皂甙的程度。包括原人参二醇型人参皂甙如人参皂甙Rbl、Rb2、Rc和Rd的人参皂甙的化学结 构是本领域技术人员公知的(参见例如，Yu等，Chem. Pharm. Bull. 2007，55 (2)，231-235 ； Court,"The Principal Active Chemicals in Panax species，，in Ginseng :The Genus Panax(Court 版，Harwood Academic Publishers, Amsterdam, The Netherlands,2000), 这两篇文献在此通过引用全文并入本发明中)。原人参二醇型人参皂甙可通过本领域已 知的任何方法获得，包括例如通过从天然的植物来源纯化，例如包括人参(亚洲或韩国人 参)和西洋参(美洲人参)的参，以及通过从包括人参培养物(参见例如，Ginseng =The GenusPanax(Court 版，Harwood Academic Publishers, Amsterdam, The Netherlands, 2000)和其中引用的引文；Yua 等，Biochemical Engineering Journal 2002，11，211-215， 每篇在此通过引用并入本发明中)的培养的植物来源纯化。包括人参皂甙Rbl、Rb2、Rc 和 Rd 的人参皂试还可从供应商如 ChromaDex Inc.，Irvine, California, USA, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. , Osaka, Japan 禾口 Sigma-Aldrich, St. Louis,Missouri USA 商 购得到。例如，用于获得人参皂甙Rbl、Rb2、Rc和/或Rd的方法通常包括通过水相或有机 相提取一种或多种合适的人参属植物，将所述提取的溶液蒸发至干燥，随后柱色谱，薄层色 谱，和/或高效色谱法以获得纯化的人参皂甙组分。用于植物提取物提取和纯化的技术为 本领域技术人员熟知，并且可以适合于制备一种或多种Rbl、Rb2、Rc或Rd的每种或其混合 物，如下列文献中公开的那些技术美国专利号6，156，291、美国专利号6，083，932、美国专 利号4，157，894、美国专利号5，137，878和美国专利号5，230，889，每篇在此通过引用并入 本发明中。用于Rbl、Rb2、Rc和Rd的分离和纯化方法也在例如Shibata等，Economic and Medicinal Plant Research, World Scientific，Philadelphia，第 217-284 页，1985 ；美国专利号 7，235，267 ；Kawashima 等，J. Med. Pharmacol. Soc. Wakan-Yaku 1986，3，235-236 ；和 Oura 等，Journal of Biochemistry (Tokyo) 1975，77 (5)，1057-65 中描述，每篇在此通过引 用并入本发明中。在不同的实施方案中，取决于想要的用途但不受此限制，本发明提供的组合物可 以是营养增补剂或保健食品的形式。例如，在某些实施方案中，本发明提供包含或基本上由 原人参二醇型人参皂甙组成的营养增补剂或保健食品。在某些实施方案中，所述营养增补 剂或保健食品包含或基本上由一种或多种人参皂甙Rbl、Rb2、Rb3、Re、Rd、Rg3、Rh2、Rsl和 /或Rs2组成。在一些实施方案中，所述营养增补剂或保健食品包含或基本上由一种或多种 人参皂甙Rbl、Rb2、Rc和/或Rd组成。通常，食品添加剂在食品组合物的加工、制造、制备或运输期间或就在服用之前加 入食品组合物中，与食品添加剂不同，个体消耗营养增补剂与任何食品组合物无关。营养增 补剂除了向消费者提供营养之外，还提供治疗或预防功能。如本发明所用的“保健食品”指 从通常与食物无关的天然源如植物或植物产品，例如人参型根制备、分离或纯化的产物，其 用于施用于个体以获得生理益处或预防或改善个体的病情或病症，即如果有的话，所述保 健食品提供营养益处以外的效果。不同的实施方案中，本发明的组合物通常包含一种或多种可服用的填充物或载 体。所述术语“可服用的”指所述填充物或载体通常适合于或由联邦或州政府管理机构批 准用于动物，尤其是用于人消耗。某些实施方案中，术语“营养增补剂”或“保健食品”的含 义为联邦或州政府的管理机构，包括美国食品药物管理局所定义的术语的含义。如本发明提供的，所述营养增补剂或保健食品可用于降低个体中醛，例如乙醛的 浓度，其包括向有需要的个体施用有效降低其醛浓度的量的营养增补剂或保健食品中的人 参皂甙。此外如本发明提供的，所述营养增补剂或保健食品可用于预防或改善个体中醛例 如乙醛浓度升高的症状，其包括向有需要的个体施用有效预防或改善其醛浓度升高的症状 的量的营养增补剂或保健食品中的人参皂甙。某些实施方案中，所述营养增补剂或保健食品可用于降低个体由摄入乙醇所引起 的疾病或病症的风险，包括向有需要的个体施用能有效提高其乙醛分解代谢所需的营养增 补剂或保健食品中的人参皂甙，其中乙醛是个体消耗乙醇的产物，并且提高乙醛的分解代 谢将降低个体由摄入乙醇所引起的疾病或病症的风险。通常，本发明提供的营养增补剂或保健食品是通过口服摄取或服用。所述营养增 补剂或保健食品可以是固态或液态形式。例如，本发明提供的组合物，如营养增补剂或保健食品，可以是可重构的粉末，当 在用液体如饮用水重构时可形成饮料。在另一实施方案中，本发明提供的组合物可以掺入 其他的食品中，如但不限于烹调油、油炸油、色拉油、人造黄油、蛋黄酱或花生酱。含有本发 明化合物的油类可乳化并且用于各种以水为基础的食品如饮料中。因此，在一实施方案中， 本发明的组合物可以是饮料，如但不限于强化型矿物水、强化型蒸馏水、果汁饮料、昔、奶饮 料、乳产品饮料、酸奶饮料、碳酸水饮料、酒精饮料、咖啡饮料、绿茶饮料、红茶饮料、谷物饮 料、大豆饮料或植物提取物饮料。除饮料之外，本发明的组合物可以与其他的食品例如糖浆、淀粉、谷物或谷物面粉结合。在一实施方案中本发明提供的人参皂甙组合物适合于个体口服。另外的实施方案中本发明提供的人参皂甙组合物为保健食品组合物并且还包括 生理学可接受的载体、赋形剂、稀释剂或溶剂。某些实施方案中，本发明提供的组合物，其中如上所述的人参皂甙组合物为药物 组合物并且还包含药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂或溶剂。药学载体、赋形剂、稀释剂或溶剂可以是无菌液体，如水和油类，包括原油、动 物、植物或合成来源的那些，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等等。盐溶液和含水右旋 糖和甘油溶液也可用作液体载体，尤其用于可注射的溶液。合适的药学载体的实例在 Remington :Science and Practice of Pharmacy, 21st 版，Lippincott ffilliams&ffilkins, Philadelphia PA(2005)和 Ansel' sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,8th , Lippincottffilliams&ffilkins, Philadelphia PA(2004)中描述。合适的赋形剂是药学领域技术人员熟知的，并且合适的赋形剂的非限制性实例包 括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩土、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油 酯、滑石粉、氯化钠、干的脱脂乳、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等等。具体的赋形剂是否适合 于加入药物组合物取决于本领域熟知的各种因素，包括但不限于将该剂型施用于患者的方 式和该剂型中特定的活性组分。如果需要，药物组合物还可以含有微量的湿的或乳化试剂、 或PH缓冲剂。由于水会促进一些化合物的降解，本发明提供的组合物可以，例如包括含有活性 组分的无水药物组合物和剂型。本发明提供的药物组合物配制成与其所期望的施用途径相适应。施用途径的实例 包括但不限于，胃肠外的，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如吸入)、鼻内和透皮(表面) 给药。在一具体的实施方案中，组合物按照常规方法配制成适合于静脉内、皮下、肌内、口 服、鼻内或表面施用于个体的药物组合物。在一优选的实施方案中，药物组合物按照常规方 法配制成用于人口服。通常，用于静脉内施用的组合物为无菌等渗含水缓冲液的溶液。需 要时，组合物还可包含增溶剂和局部麻醉剂如利多卡因以减轻注射部位的疼痛。剂型的实 例包括但不限于片剂；囊片；胶囊，如软的弹性胶囊；扁囊剂；锭剂；糖锭；分散体；栓剂； 软膏；巴布剂(膏状药)；糊剂；散剂；敷料；乳膏剂；硬膏剂；溶液剂；贴片；气雾剂(例如， 鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于向患者口服或粘膜施用的液体剂型，包括混悬剂(例如， 水或非水液体混悬剂，水包油型乳剂或油包水型液体乳剂)，溶液剂和酏剂；适于向患者胃 肠外施用的液体剂型；和可以重构，以提供适于向患者胃肠外给药的液体剂型的无菌固体 (例如，结晶性或无定形固体)。通常，本发明提供的药物组合物的成分可分开地或混合在一起以单位剂型提供， 所述单位剂型，例如为在密封的容器如安瓿或小瓶(sachetteM标明了活性成分的量)中 的冻干粉末或无水浓缩物。当通过输注来施用组合物时，它可以被分散在装有无菌药用级 的水或盐水的输液瓶中。当通过注射来施用组合物时，可以提供一个安瓿的无菌注射用水 或盐水，以便各成分在施用前可被混合。在某些实施方案中，人参皂甙组合物，其包括含有人参皂甙组合物的药品或保健 食品组合物，可以是持续-释放的制剂。持续-释放制剂的合适的实例包括，例如含有本发明提供的人参皂甙组合物的固体疏水聚合物的半透基质，其中该基质为成形物质的形式， 例如薄膜或微囊。持续-释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-丙烯 酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯、L-谷氨酸和乙基L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-醋 酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物如LUPRON DEPOT (由乳酸-羟基乙酸共聚物和 乙酸亮丙瑞林组成的可注射微球体)以及聚-D-(-)-3-羟丁酸。在一些实施方案中，本发明提供的组合物可以是单元剂型。单元剂型可以是，例如 保健食品组合物或药物组合物。本发明的单元剂型包含如上文所述的预防或治疗有效量的 人参皂甙组合物，以及通常如上所述的一种或多种可消耗的和/或生理学或药学可接受载 体或赋形剂。在某些其他的实施方案中，单元剂型包含一定量的人参皂甙组合物，其中所述量 可有效降低个体中乙醛浓度，有效预防或改善个体中乙醛浓度升高的症状，或有效降低个 体由摄入乙醇所引起的疾病或病症的风险。本发明还提供包括降低活性成分分解速率的一种或多种化合物的单元剂型。这样 的化合物，在这里被称为“稳定剂”，包括但不限于，抗氧化剂如抗坏血酸、PH缓冲液或盐缓 冲液。不同的有效量可能适用不同的病情。单元剂型可例如采取溶液、悬浮液、乳剂、片 剂、丸剂、胶囊剂、粉末剂、持续-释放制剂等等的形式。口服制剂可包括标准载体如药品级 甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等等。所述组合物和剂型含有与适 量载体一起的预防或治疗有效量的预防剂或治疗剂，优选为纯化形式的，以便提供用于正 确施用于患者的剂型。制剂应当与施用方式相配。在一优选的实施方案中，该单元剂型为 无菌的并且用于施用于个体优选人的合适剂型。本发明剂量形式的组成、形状和类型通常取决于其用途而不同。例如，不同类型的 疾病当中预防和治疗有效的剂量形式可以不同。类似地，用于治疗相同的疾病或病症，胃 肠外剂型相比口服剂型可含有更少的人参皂甙组合物。其中本发明包含的特定剂量形式 的相互不同的这些和其他方式对本领域技术人员而言是显而易见。参见例如，Remington Science ；Practice ofPharmacy, 21st 片反，Lippincott ffilliams&ffilkins, Philadelphia PA(2005)禾口 Ansel’ s Pharmaceutical Dosage Forms ；Drug Delivery Systems,8th 版， Lippincottffilliams&ffilkins, Philadelphia PA(2004)。在一实施方案中，单元剂型为含有有效量人参皂甙组合物和药学可接受载体或赋 形剂的容器，优选无菌容器。在一些实施方案中，本发明提供可简化向个体施用人参皂甙组合物的制品。本发 明的典型制品包括人参皂甙组合物的单元剂型。在一实施方案中所述制品包括包装材料和人参皂甙组合物，其中所述组合物为本 发明所述的药物组合物或保健食品组合物。所述制品还可包括涉及组合物使用的标签或印刷说明书，或其他的信息材料，所 述信息材料建议营养师、医师、技术人员、消费者、个体或患者如何适当增强个体中醛浓度 的降低，如何预防或改善个体中升高的醛浓度的症状，或如何降低个体由与醛接触所引起 的疾病或病症的可能性或风险，例如由于所暴露的环境中的醛或由于摄入醇而在体内产生 的醛。换言之，所述制品包括指示或提示剂量施用方式，包括但不限于实际的剂量、监测方法和其他监测信息的说明书。如同任何药品一样，包括在制品中的营养增补剂或保健食品，包装材料和容器均 设计成能在贮存和运输期间保护产品的稳定性。本发明的制品还可包括可用于施用单元剂量的装置。所述装置的实例包括但不限 于，注射器、点滴袋、贴片和吸入器。本发明提供的组合物可以，例如适于口服施用，并且包括但不限于本发明的营养 增补剂或保健食品组合物的口服可消耗组合物可以分散剂的剂型存在，例如但不限于，片 剂(例如可咀嚼的片剂)、囊片剂、胶囊剂和液体剂(例如调味的糖浆)。所述剂型包含预 先定量的活性成分，并且可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。通常参见，Remington Science ；Practice of Pharmacy,21st 版，Lippincott ffilliams&ffilkins, Philadelphia PA(2005)禾口 Ansel' sPharmaceutical Dosage Forms ；Drug Delivery Systems,8th 版， Lippincottffilliams&ffilkins, Philadelphia PA(2004)。在其他的实施方案中，本发明提供的组合物可包含与一种或多种活性剂联合的一 种或多种原人参二醇型人参皂甙。示例性的活性剂可包括，例如维生素、抗_氧化剂、消炎 剂、非-固醇类消炎剂、抗-组胺等等。在某些实施方案中，联合组合物包括与谷氨酰胺或 水飞蓟素(Slybum marianum或奶蓟的黄酮类复合物)联合的一种或多种原人参二醇型人 参皂甙。在某些实施方案中，联合组合物包括与阿斯匹林或布洛芬联合的一种或多种原人 参二醇型人参皂甙。在某些实施方案中，包含原人参二醇型人参皂甙与谷氨酰胺、或水飞蓟素、或谷氨 酰胺和水飞蓟素的联合的组合物可以是单位剂型。例如，单位剂型中的联合组合物可以包 含约5mg至约500mg原人参二醇型人参皂甙，约50mg至约3g谷氨酰胺和/或约20mg至约 SOOmg水飞蓟素。所述单位剂型任选还包含一种或多种稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂、调味 剂或本领域技术人员熟知的在制备例如保健食品或药物组合物时包含在单位剂型内的其 他组分。一方面，本发明提供包含如上所述人参皂甙组合物的人参皂甙的使用方法。在某些实施方案中，本发明提供的方法包括将人参皂甙施用于个体。所述人参 皂甙可以是本领域已知的任何人参皂甙或人参皂甙组合。例如，在所提供的方法中，人参 皂甙可以是一种或多种原人参二醇型、原人参三醇型、齐墩果烷型和/或其他类型，例如 在 Court，"The Principal Active Chemicals inPanax species，，in Ginseng :The Genus Panax (Court 片反，Harwood AcademicPublishers，Amsterdam，The Netherlands，2000)中描 述的，其在此通过引用全文并入本发明中。在某些实施方案中，所述人参皂甙为原人参二醇型人参皂甙，如例如Rbl、Rb2、 Rb3、Re、Rd、Rg3、Rh2、Rsl和/或Rs2。在某些实施方案中，所述人参皂甙为一种或多种人 参皂试 Rbl、Rb2、Rc 和 RcL所述人参皂甙可以例如以纯的或高度纯的人参皂甙或人参皂甙混合物或作为其 组合物，例如包括载体、稀释剂、运载体和/或赋形剂等等，或作为如上所述的保健食品、药 品或其他组合物来施用。在某些实施方案中，本发明提供用于增强个体中醛浓度降低的方法，包括相对于 其中个体未给药人参皂甙的情况，向有需要的个体施用能有效增强个体中醛浓度降低的量的人参皂甙。在一些实施方案中，所述醛为乙醛。可理解的是个体中的醛来源可归因于任何来源或因素，例如暴露于或接触存在于 个体体外环境中的醛，或例如由于醇摄入(通过例如，摄取、透皮渗透、吸入等等)在个体中 代谢产生的醛。例如，在某些实施方案中，醛为由于服用乙醇而在体内产生的乙醛。在一些实施方 案中由于甲醇、防冻剂、乙二醇或其他醇的摄取而在体内产生醛。在一些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中醛浓度的方法，包括将有效降 低个体中醛浓度的量的人参皂甙施用于有需要的个体。如以下实施例所证实的，并且并不试图受任何理论或机理的限制，原人参二醇型 人参皂甙增强醛脱氢酶(ALDH)的活性。由于醛脱氢酶通常存在于个体中，本文中与本发明 提供的使用人参皂甙的方法一起所用的短语如“降低个体中醛浓度”等等可以指例如提高 醛在个体中降低的速率。此外，如本发明提供的例子所证实的，并且并不试图受任何理论或 机理的限制，原人参二醇型人参皂甙降低醇脱氢酶的活性。由于醇脱氢酶通常存在于个体 中并将醇催化为醛，本文中与本发明提供的使用人参皂甙的方法一起所用的短语如“降低 个体中醛浓度”和类似的短语例如可以指预防或降低个体中的醛浓度，如果不施用人参皂 甙所述醛浓度将在个体中存在。还可理解的是，并不试图受限于任何具体的理论或限制，施 用于个体的原人参二醇型人参皂甙可以在个体中降低醇脱氢酶活性和增强醛脱氢酶活性。在一些实施方案中，本发明提供用于预防或改善个体中乙醛浓度升高症状的方 法，包括向有需要的个体施用能有效预防或改善个体中乙醛浓度升高症状的量的人参皂甙 组合物。在其他的实施方案中，本发明提供用于降低个体由于摄入乙醇所引起的疾病或病 症可能性或风险的方法，包括将能有效增强个体中乙醛分解代谢的量的人参皂甙施用于有 需要的个体。所述乙醛例如可以是个体消耗乙醇的产物，其中增强乙醛的分解代谢可降低 个体由摄入乙醇所引起的疾病或病症的可能性或风险。在本发明提供的方法的某些实施方案中，个体为人。在某些实施方案中个体具有 改变的乙醇代谢。例如在一些实施方案中，个体具有降低的醛脱氢酶亚型2(ALDH2)活性。 在其他实施方案中，个体为如上所述的ALDH2*2等位基因的纯合或杂合携带者。在某些实施方案中，本发明提供了用于增强个体中乙醛分解代谢，由此降低个体 中乙醛浓度的方法。因而，可理解的是所述方法例如可以用于减轻乙醛急性症状的不适(如眩晕、心 动过速、潮红、头痛等等)。本发明提供的方法例如还可以有利于将在乙醛浓度中的暴露减到最低程度并且 因此降低与长期暴露于乙醛中有关的疾病或病症发生的可能性或风险。暴露于乙醛例如可以是服用乙醇导致的。在一些实施方案中，乙醛为例如但不限 于，烟雾的产物或个体体外所暴露的环境中的乙醛的产物。在某些实施方案中，乙醛浓度升高的症状包括潮红、升高的心率、心悸、低血压、恶 心、眩晕、头痛、呕吐、腹泻、肚子痛、共济失调或意识混乱。在某些实施方案中，所述疾病或病症包括宿便、酒精性胃炎或酒精-引发的肝脏 损伤。
在某些实施方案中，所述疾病或病症包括上部呼吸消化道癌症、消化道癌症或乳 腺癌。另外的实施方案中，所述上部呼吸消化道癌症包括食道、口咽、咽下部、喉、头或颈癌。 另外的实施方案中所述消化道癌症包括胃或结肠癌。在某些实施方案中，所述疾病或病症包括晚期_发作的阿尔茨海默氏病、高血压、 心肌梗塞、帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化和大脑局部缺血。在某些实施方案中，乙醛浓度是指个体血液、唾液/或组织中的乙醛浓度。在某些实施方案中，本发明提供的方法降低可为个体中ALDH2的底物的任何醛的 浓度，包括向有需要的个体施用能有效降低其醛浓度的量的人参皂甙。在某些实施方案中，本发明提供的方法可预防或改善个体中醛浓度升高的症状， 其中所述醛为ALDH2的底物，包括向有需要的个体施用能有效预防或改善其升高的醛浓度 的症状的量的人参皂甙。在某些实施方案中，本发明提供用于增强个体中ALDH2活性的方法，包括施用能 有效增强个体中ALDH2活性的量的人参皂甙。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低醇脱氢酶活性的方法。例如，在一些实 施方案中，该方法可包括向个体施用能有效降低其醇脱氢酶活性的量的人参皂甙。在一些实施方案中，本发明提供包括向个体施用能有效增强ALDH活性并且降低 醇脱氢酶活性的量的人参皂甙的方法。在其他的实施方案中，本发明提供了与动物健康有关的方法。与饮用醇类包括在 防冻剂中的那些醇类相关的毒性，甚至对动物而言都可以是致死的甚至致命的。例如，在 一些实施方案中，本发明提供了包括将有效增强动物中ALDH活性、降低动物中醇脱氢酶活 性、同时增强动物中ALDH活性且降低醇脱氢酶活性的量的人参皂甙施用于动物。所述方法 例如可以用于减轻动物中醇类的症状。醇类可以包括甲醇、乙醇、乙二醇、丁醇、异丙醇等 等。在一些实施方案中，本发明提供的所述方法提高动物中醛降低的速率。在一些实施方 案中，所述方法预防或降低动物中醇至醛的催化作用。在某些实施方案中所述动物为哺乳动物。在一些实施方案中所述动物是宠物型、 驯化的、研究的或饲养的动物(例如狗、兔、大鼠、小鼠、豚鼠、猫、猪、绵羊、山羊、马、牛等 等)或野生的动物(例如猴、熊、鹿、海豹、水獭等等)。如上提供的方法中施用的人参皂甙的量，将随所暴露的醛的性质和严重程度以及 人参皂甙的使用途径而不同，其中所述量可有效地，例如增强醛浓度的降低，预防或改善升 高的醛浓度的症状，或降低个体由摄入醇所引起的疾病或病症的可能性或风险。所述频率 和剂量也将根据每个个体或患者的特定因素，如年龄、体重、应答和患者的既往病史而不 同。有效剂量可以根据源自体外或动物模型检测系统的剂量应答曲线来推断。本领域技术 人员可通过考虑所述因素并且遵循例如文献中报道和Physician，s Desk Reference (57th 版，2003)推荐的剂量而选择合适的方案。本发明提供的方法中示例性的人参皂甙剂量包括每千克个体体重毫克或微克量 的总人参皂甙(例如约1微克每千克至约100毫克每千克，约100微克每千克至约5毫克 每千克，或约1微克每千克至约50微克每千克)。通常，本发明所述的人参皂甙日剂量范围 在约0. Olmg总人参皂甙至约IOOOmg每天的范围中。这些量例如可以作为单次日剂量或一 天内的分次剂量而施用。在一实施方案中，以相等的等分剂量每天两次施用日剂量。更常见的是，在预期暴露于醛之前或之后施用所述人参皂甙剂量是显而易见的，例如根据个体 中醛暴露的急性症状的表现。具体地，日剂量范围在约5mg至约500mg每天，更具体地在约IOmg和约200mg每 天之间。调理个体时，取决于个体的综合应答，所述疗法应该以较低剂量开始，大概为作为 单次剂量或分次剂量的约Img至约25mg，且必要时提高至约200mg至约IOOOmg每天。对本 领域普通技术人员显而易见的是，有时使用本发明公开的范围外的活性成分剂量可能是必 要的。此外，如本领域普通技术人员很容易知晓的，需要指出的是营养师、临床医师或治疗 医师可根据个体患者的应答和情况将知晓如何和何时中断、调整或终止疗法。在一些实施方案中，本发明提供的方法中施用于个体的总人参皂甙量为约5yg/ kg、约 50 μ g/kg、约 100 μ g/kg、约 150 μ g/kg、约 250 μ g/kg、约 500 μ g/kg、约 lmg/kg、约 5mg/kg、约 10mg/kg、约 25mg/kg、约 50mg/kg、约 75mg/kg、约 100mg/kg 或以上。在一些实施 方案中，施用的总人参皂甙剂量为每千克个体体重每天约0. Olmg至约10mg、约0. Img至约 30mg、约 0. 5mg 至约 50mg、约 1. Omg 至约 60mg、约 5. Omg 至约 80mg、或约 IOmg 至约 lOOmg。在某些实施方案中，将在暴露于由于但不限于乙醇摄取而引起的醛水平升高之前 约10分钟、约20分钟、约40分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约10小时、约12小时或 约24小时向个体施用人参皂甙。在某些实施方案中，将在引起醛浓度升高，例如服用乙醇的现象出现的同时向个 体施用人参皂甙。在某些实施方案中，将在暴露于由于但不限于乙醇摄取而引起的醛水平升高之后 约10分钟、约20分钟、约40分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约6小时或约12小时向 个体施用人参皂甙。在一实施方案中，根据技术人员测定的个体的需求，所述人参皂甙的施用方案包 括单次或重复施用。某在些实施方案中，向个体联合施用人参皂甙和谷氨酰胺。施用于个体的谷氨酰 胺量通常例如在约50毫克至约3克、约150毫克至约1. 5克、约400毫克至约2克、更常见 的约900毫克至约1. 2克或约1克谷氨酰胺每天的范围内。在向个体联合施用人参皂甙和水飞蓟素的实施方案中，通常每天向个体施用约20 毫克至约800毫克、更常见的约100毫克至约600毫克或约400克的水飞蓟素。在一实施方案中，乙醛水平升高的个体曾暴露于来自环境来源的，如木材燃烧的 火、香烟烟雾、汽车或柴油机废气的乙醛中。在一实施方案中，乙醛水平升高的个体为受抑制醛脱氢酶的携带者。在一实施方案中，乙醛水平升高的个体曾服用过乙醇。8.实施例8. 1.醇脱氢酶(ADH)活性本实施例证实了一些但不是全部的人参皂甙能降低醇脱氢酶(ADH)的催化活性。 尤其，发现原人参二醇型人参皂甙可降低ADH的活性而原人参三醇型人参皂甙对ADH活性
无显著作用。人参皂试Rbl、Rb2、Re、RcU Re 和 Rgl 获自 ChromaDex Inc. , Irvine, California, USA。所述人参皂甙溶于DMSO以制备原液。进行活性测定之前，部分人参皂甙原液稀释于水反应缓冲溶液中并且从中采样并测定活性。如 Gibla 禾口 Gonzalex-Durante，J. Biochem. Biophys. Methods 1993，26，87—93 页 所述的比色定量来测定ADH活性，其内容在此通过引用全文并入本发明中。图1提供的结果显示了单独的人参皂甙Rbl、Rb2、Rc、Rd、Re和Rgl对ADH活性的 作用。图2提供了原人参二醇Rbl、Rb2、Rc和Rd的平均作用对比原人参三醇Re和Rgl平 均作用的比较结果。这些结果证实浓度大于约50 y g/mL的原人参二醇型人参皂甙降低ADH 的活性。尤其，人参皂甙Rbl、Rb2、Rc和Rd降低ADH活性，而原人参三醇型人参皂甙Re和 Rgl对ADH活性不具有显著的作用(图1)。与原人参三醇相比，原人参二醇对ADH活性的 平均降低为> 20% (图2)。8. 2.酵脱氢酶(ALDH)活件测定本实施例证实一些而不是全部人参皂甙能增强ALDH的催化活性。尤其，发现原人 参二醇型人参皂甙可增强ALDH的活性而原人参三醇型人参皂甙对ALDH活性无显著作用。如上所述制备人参皂甙Rbl、Rb2、Rc、Rd、Re和Rgl的DMS0原液。ALDH获自 Sigma-Aldrich (产品编号A 6338)。按照供应商提供的说明书，并通过添加检测物质进行 改进，从而在体外进行酶活性测定，所述方法以Bostian等，Biochemical Journal 1978， 173，773-786页所述的测定法为基础，其内容在此通过引用全文并入本发明中。本测定法测 定了乙醛经过ALDH催化的还原作用转化为乙酸。图3提供的结果显示了单独的人参皂甙Rb 1、Rb2、Rc、Rd、Re和Rgl对ALDH活性的 作用。图4提供了原人参二醇Rbl、Rb2、Rc和Rd的平均作用对比原人参三醇Re和Rgl的 平均作用的比较结果。这些结果证实浓度大于约5 yg/mL的原人参二醇型人参皂甙提高了 ALDH的活性。尤其，人参皂甙Rbl、Rb2、Rc和Rd增强ALDH活性而原人参三醇型人参皂甙 Re和Rgl对ALDH活性不具有显著的作用(图3)。与原人参三醇相比，原人参二醇对ALDH 活性的平均增加为> 50% (图4)。 8. 3.示例性的人参皂甙组合物本实施例描述了不同的人参皂甙保健食品组合物的制备。胶囊组合物的制备实施例A 人参皂甙组合物 500n^ (Rbl 165mg、Rb2 40mg、Rc 250mg、Rd45mg)、乳糖 50mg、淀粉50mg、滑石粉2mg以及硬脂酸镁适量。混合上述组分，并且根据本领域技术人员 已知的常规胶囊制备方法填充入胶囊以获得胶囊。实施例B 人参皂甙(如Rbl 35mg)、乳糖50mg、淀粉50mg、滑石粉2mg、硬脂酸镁
适量。混合上述组分，并且根据本领域技术人员已知的常规胶囊制备方法填充入胶囊以获
得胶囊。实施例C 人参皂甙(如Rb2 10mg)、乳糖50mg、淀粉50mg、滑石粉2mg、硬脂酸镁
适量。混合上述组分，并且根据本领域技术人员已知的常规胶囊制备方法填充入胶囊以获
得胶囊。实施例D 人参皂甙组合物 lOOm^Rbl 25mg、Rb2 25mg、Rc 25mg、Rd 25mg)、谷氨 酰胺400mg、乳糖50mg、淀粉50mg、滑石粉2mg、硬脂酸镁适量。混合上述组分，并且根据本 领域技术人员已知的常规胶囊制备方法填充入胶囊以获得胶囊。实施例E 人参皂甙(如Rbl 35mg)、谷氨酰胺400mg、乳糖50mg、淀粉50mg、滑石粉2mg、硬脂酸镁适量。混合上述组分，并且根据本领域技术人员已知的常规胶囊制备方法 填充入胶囊以获得胶囊。实施例F 人参皂甙(如Rb2 10mg)、水飞蓟素200mg、乳糖50mg、淀粉50mg、滑石 粉2mg、硬脂酸镁适量。混合上述组分，并且根据本领域技术人员已知的常规胶囊制备方法 填充入胶囊以获得胶囊。实施例G 人参皂甙组合物 300mg(Rbl 75mg、Rb2 75mg、Rc 75mg、Rd 75mg)、水飞 蓟素200mg、乳糖50mg、淀粉50mg、滑石粉2mg、硬脂酸镁适量。混合上述组分，并且根据本 领域技术人员已知的常规胶囊制备方法填充入胶囊以获得胶囊。 8. 4.降低个体中乙酵浓度以下实施例将证实人参皂甙可以预防或减轻受试验的人中与乙醇不耐受性有关 的症状。8. 4. 1.第 1 号研究本实施例将证实相对于无人参皂甙时饮用乙醇之后个体中的峰值浓度，在施用了 人参皂甙后可以降低个体中由于饮用乙醇导致的血液中的峰值乙醛浓度。用于血液采样和血液中乙醛水平分析的技术为本领域技术人员所熟知。参见 例如，Inoue 等，Alcoholism :Clincical and Experimental Research 1984,8,319-322 页；Stowell, Clin. Chim. Acta. 1979,98,201-5 ；禾口 Chen 等，Alcoholism :Clinical and Experimental Research 1995，19，939-944，每篇在此通过引用全文并入本发明中。此外， 本领域技术人员已知个体乙醛水平的提高将使个体的心率加快，由此心率可用作乙醛水平 的指标。在不耐受乙醇的个体中，例如由于降低或缺乏ALDH2活性的个体中，通常在乙醇消 耗后15分钟至1小时乙醛累积至最大浓度。确定已知不耐受乙醇的受试验人，并且随机分于治疗(人参皂甙和乙醇)和对照 (安慰剂和乙醇)组中。在施用人参皂甙或安慰剂和乙醇之前和之后，获取每个个体的心率 和血样。液体组合物形式的原人参二醇人参皂甙以0. 8mg人参皂甙/kg体重的剂量口服施 用于治疗组，而安慰剂施用于对照组。施用人参皂甙或安慰剂三十分钟之后，给予每个个体 乙醇(0.5g/kg)。在最多6小时的时程内监测周期性心率且获取血样。个体还可以被要求 汇报症状如头痛、眩晕等等，并且可以评估其潮红和/或其他症状。大约一周以后对相同的 个体重复实验，但变换所述治疗，即以前为对照组的个体将为治疗组，反之，以前为治疗组 的将为对照组。比较每组个体与心率、乙醛浓度等等有关的数据。8. 4. 2.第 2 号研究如以上阐明的，某些个体对乙醇的作用敏感，在所述个体中，当服用通常不会在更 多普通人群的其它个体中引发所述症状的适量乙醇时，将引起对乙醇作用敏感的个体如脸 红和心率加速的症状。本研究将证实在具有对适量乙醇表现出所述症状的历史的个体中， 可以通过施用本发明提供的人参皂甙组合物而减弱脸红和心率加速的严重程度。具有潮红 历史的个体被选择作为个体参与如下所述的研究。人参皂甙组合物具有30%总人参皂甙组分的人参提取物制备成粉末形式且形 成胶囊(每个胶囊25mg提取物)。所述人参皂甙组分中原人参二醇与原人参三醇型人参 皂甙的比例为约60 40。本研究所用的所述人参皂甙组合物制剂被认为公认为安全的(GRAS)。 本研究根据下列方案由每个个体自己进行。步骤A1 确立乙醇耐警能力基线a)个体记录其饮用任何醇之前坐着休息时的脉搏。个体在本基线测定之前至少 24小时不应摄取任何咖啡因、假伪麻黄碱、血压药物或已知改变心率的任何其他药物，并且 在本基线测定之前至少4小时不应摄取固体食物。应当有一位家族成员或朋友来评价个体 的“红色”，并且拍摄个体的脸部照片作为饮用-前基线。个体还应当评估其脸部发红程度。b)如果可忍受，个体应当在< 30分钟之内饮用6盎司白葡萄酒(11至12. 5%乙 醇含量_无糖葡萄酒)，或饮用直至至少两种下列现象出现和/或个体无法再忍受任何醇i.坐着休息时HR(心率)增加至少30跳/分钟(在30分钟饮用期间每15分钟 监测心率)；ii.脸部潮红得分> 3+;iii.经历1种或多种上述与乙醛暴露有关的症状如头痛、中度眩晕、恶心、呕吐。c)如果无上述现象出现，个体可以每20分钟重复饮用另外的3盎司白葡萄酒，其 总量不超过总共的12盎司(包括第一次的6盎司)。仅在醇摄入过程中至少一种上述症状 出现时继续研究参与至步骤G2和G4。d)在如上步骤A1部分a相同的照明条件和相同的背景下拍摄照片。e)记录醇消耗的量和消耗次数。f)醇摄入完成后4小时内或直至均恢复至正常(饮用_前基线)时每15分钟测 定心率并且监测潮红。记录心率和潮红恢复至饮用-前基线值的时间。步骤G2 检测50毫克人参皂甙组合物步骤G2在步骤A完成至少3天后进行。a)个体记录其饮用任何醇之前坐着休息时的脉搏。个体在预期的乙醇摄入时间之 前至少24小时不应摄取任何咖啡因、假伪麻黄碱、血压药物或已知改变心率的任何其他药 物，并且在预期的乙醇摄入时间之前至少4小时不应摄取固体食物。应当有一位家族成员 或朋友来评价个体的“红色”，并且拍摄个体的脸部照片作为饮用-前基线。个体还应当评 估其脸部发红程度。b)服用2粒人参皂甙组合物胶囊。c)服用人参皂甙组合物1. 5小时后，个体进行下列步骤i.在饮用任何醇之前获得坐着休息时的脉搏；ii.询问家庭成员或朋友以评价“红色”，并且自我评估脸部发红程度。拍摄作为 于饮用-前基线的脸部照片(整个研究中用于全部照片的照明条件应该相同)；iii.饮用同样量的与如上步骤A 1，部分b中相同的白葡萄酒，并且记录醇摄入的 时间。醇摄入4小时内或直至心率和潮红均恢复正常(饮用_前基线)时每15分钟测 定心率并且监测潮红。记录心率和潮红恢复至饮用-前基线值的时间。步骤G4 检测100毫克人参皂甙组合物步骤G4在步骤G2完成至少3天后进行。a)个体记录其饮用任何醇之前坐着休息时的脉搏。个体在预期的乙醇摄入时间之
18前至少24小时不应摄取任何咖啡因、假伪麻黄碱、血压药物或已知改变心率的任何其他药 物，并且在预期的乙醇摄入时间之前至少4小时不应摄取固体食物。应当有一位家族成员 或朋友来评价个体的“红色”，并且拍摄个体的脸部照片作为饮用-前基线。个体还应当评 估其脸部发红程度。b)服用4粒人参皂甙组合物胶囊。c)服用人参皂甙组合物1. 5小时后，个体进行下列步骤i.在饮用任何醇之前获得坐着休息时的脉搏；ii.询问家庭成员或朋友以评价“红色”，并且自我评估脸部发红程度。拍摄作为 饮用-前基线的脸部照片(整个研究中用于全部照片的照明条件应该相同)；iii.饮用同样量的与如上步骤A1，部分b中相同的白葡萄酒，并且记录醇摄入的 时间。醇摄入4小时内或直至心率和潮红均恢复正常(饮用_前基线)时每15分钟测 定心率并且监测潮红。记录心率和潮红恢复至饮用-前基线值的时间。结果两个个体完 成如上所述的第2号研究方案的步骤A1和步骤G2和G4中的至少一个。个体1为46岁女 性，其自我报道饮用醇时具有严重潮红反应历史的。个体1描述自己在通常情况下不饮用 醇。个体1完成如上所述的步骤A1和G4。应答饮用乙醇的心率和潮红评估在表1中记录。表1 个体1 (P. Y.)的结果
权利要求
适于施用于个体的人参皂甙组合物，该组合物包含至少10％(w/w)的一种或多种原人参二醇型人参皂甙。
2.权利要求1的人参皂甙组合物，其由非-人参皂甙组分和人参皂甙组分组成，其中所 述人参皂甙组分包括至少10、15、20、25、30、50、75或95% (w/w)的选自Rbl、Rb2、Rc和Rd 的一种或多种人参皂甙。
3.权利要求1的人参皂甙组合物，基本上由Rbl、Rb2、Rc和Rd组成。
4.权利要求1的人参皂甙组合物，基本上由Rbl、Rb2、Rc或Rd组成。
5.权利要求1的人参皂甙组合物，其中所述人参皂甙组合物为药物组合物并且还包含 药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂或溶剂。
6.权利要求1的人参皂甙组合物，其中所述人参皂甙组合物适于口服施用于个体。
7.权利要求1的人参皂甙组合物，其中所述人参皂甙组合物为保健食品组合物并且还 包含生理学可接受的载体、赋形剂、稀释剂或溶剂。
8.权利要求1的人参皂甙组合物，还包含谷氨酰胺或水飞蓟素。
9.包括包装材料和权利要求5或7的人参皂甙组合物的制品。
10.用于提高个体中乙醛浓度降低的速率的方法，包括向有需要的个体施用一定量的 人参皂甙组合物，相对于没有施用所述人参皂甙组合物的个体中乙醛浓度降低的速率，其 有效地提高所述个体中乙醛浓度降低的速率。
11.用于预防或改善个体中乙醛浓度升高症状的方法，包括向有需要的个体施用有效 预防或改善该个体乙醛浓度升高症状的量的人参皂甙组合物。
12.用于降低由摄入乙醇所引起的疾病或病症风险的方法，包括向有需要的个体施用 有效增强该个体乙醛分解代谢的量的人参皂甙，其中所述乙醛为所述个体服用乙醇的产 物，并且其中乙醛分解代谢的增加降低了由乙醇摄入所引起的疾病或病症的风险。
13.权利要求10-12任何一项的方法，其中所述个体为人。
14.权利要求10-12任何一项的方法，其中所述个体具有改变的乙醇代谢。
15.权利要求14的方法，其中所述个体具有降低的醛脱氢酶亚型2(ALDH2)活性。
16.权利要求10或11的方法，其中所述乙醛为所述个体中乙醇分解代谢的产物。
17.权利要求10或11的方法，其中所述个体暴露于香烟烟雾中的乙醛或所述个体体外 环境中的乙醛。
18.权利要求11的方法，其中所述乙醛浓度升高的症状包括潮红、升高的心率、心悸、 低血压、恶心、眩晕、头痛、呕吐、腹泻、腹痛、共济失调或意识混乱。
19.权利要求12的方法，其中所述疾病或病症包括宿便、酒精胃炎或酒精引发的肝脏 损伤。
20.权利要求12的方法，其中所述疾病或病症包括上部呼吸消化道癌、消化道癌、或乳腺癌。
21.权利要求20的方法，其中所述上部呼吸消化道癌包括食道、口咽、咽下部、喉、头部或颈癌。
22.权利要求20的方法，其中所述消化道癌包括胃或结肠癌。
23.权利要求12的方法，其中所述疾病或病症包括晚期发作的阿尔茨海默氏病、高血 压、心肌梗塞、帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化和大脑局部缺血。
24.权利要求10或11的方法，其中所述乙醛浓度为所述个体血液、唾液和/或组织中 的乙醛浓度。
25.权利要求10-12任何一项的方法，其中每天施用每千克个体体重约0.Iyg至约 IOOmg人参皂甙。
26.权利要求25的方法，还包括每天向个体施用约400毫克至约2克谷氨酰胺。
27.权利要求25的方法，还包括每天向个体施用约20毫克至约800毫克水飞蓟素。
28.权利要求10-12任何一项的方法，其中所述人参皂甙为原人参二醇型人参皂甙。
29.权利要求26的方法，其中所述人参皂甙为根据权利要求1所述的人参皂甙组合物。
30.包含至少10%(w/w) 一种或多种原人参二醇型人参皂甙的人参皂甙组合物在用于 制备药物中的用途，所述药物用于提高个体中乙醛浓度降低的速率；预防或改善个体中乙 醛浓度升高的症状；或降低个体个体由乙醇摄入所引起的疾病或病症的风险。
全文摘要
本发明提供包含至少10％(w/w)适合施用于个体的原人参二醇型人参皂甙的人参皂甙组合物。本发明还提供利用人参皂甙组合物降低乙醛浓度、预防或改善乙醛浓度升高的症状、或降低由摄入乙醇所引起的疾病或病症风险的方法。
文档编号A61K31/198GK101977600SQ200980110103
公开日2011年2月16日 申请日期2009年1月23日 优先权日2008年1月24日
发明者托马斯·E·戴利, 迈克尔·滕佩斯塔 申请人:雷普特医疗公司