专利名称：具有黑色素浓缩激素受体拮抗作用的二芳基甲基酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的二芳基甲基酰胺衍生物。该化合物起黑色素浓缩激素受体拮抗 物质的作用，作为各种循环系统疾病、神经系统疾病、代谢系统疾病、生殖系统疾病、呼吸器 官疾病、消化道疾病等的预防、处理或治疗药物是有用的。
背景技术：
黑色素浓缩激素(MelaninConcentrating Hormone、以下称为"MCH，，)为 1983 年由川内等人从鲑鱼的脑下垂体首次分离得到的环状的肽激素/神经肽。[参照Nature， Vol. 305,321 (1983)]。已知在鱼类中，其与黑色素细胞刺激激素功能性地拮抗，引起黑色素 胞内的黑色素颗粒的浓缩，与体色的变化相关[参照International Review of Cytology, Vol. 126, 1(1991) ；Trends in Endocrinology and Metabolism，Vol. 5，120 (1994)]。此外 认为，在哺乳动物中，含有MCH的神经元的细胞体局部存在于下丘脑外侧区和未定带，但是 其神经纤维投射到脑内非常宽的范围[参照The Journal of Comparative Neurology, Vol. 319，218 (1992) ]，MCH在生物体内管理各种中枢机能。下丘脑外侧区一直以来作为摄食中枢已知，进一步地，近年来积累了很多暗示 MCH参与能量稳态性控制的分子生物学上、药理学上的发现。即，有报告指出，在遗传性 肥胖症模型动物ob/ob小鼠、db/db小鼠、KKAy小鼠、Zucker fatty小鼠或绝食的小鼠 的脑内，MCH 前体的 mRNA 的表达亢进[参照 Nature，Vol. 380, 243 (1996) ；Diabetes, Vol.47,294 (1998) ；Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol.268,88(2000) ；Molecular Brain Research, Vol.92,43 (2001)] 若对大鼠的脑室内急性给予MCH，则观察到摄食亢进[Nature， Vol. 380，243 (1996)]，若慢性给药，则导致过量饮食而呈现肥胖[参照Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 99，3240 (2002)]。进一步地，MCH前体基因缺失的小鼠中，与野生型小鼠相比，发现摄 食量降低、单位体重的耗氧量升高，观察到因体脂肪减少所导致的低体重[参照Nature， Vol. 396，670(1998)]。另一方面，MCH前体过度表达的转基因小鼠，呈现出伴随有过量饮食的肥胖和胰 岛素耐药性[参照 The Journal of Clinical Investigation，Vol. 107，379 (2001)]。 该结果暗示MCH为肥胖形成中的重要因子，同时与以肥胖为危险因素的代谢异常疾 病、呼吸器官疾病相关。此外，对于MCH，已知其与焦虑诱发作用，癫痫，记忆-学习， 利尿作用，钠、钾的排泄作用，催产素分泌作用，生殖、性功能相关等[参照Peptides， Vol. 17, 171 (1996) ；Peptides, Vol. 18, 1095(1997) ；Peptides, Vol. 15, 757 (1994)； Journal of Neuroendocrinology,Vol. 8, 57(1996) ；Critical Reviews in Neurobiology, Vol. 8, 221(1994)]。MCH通过主要存在于中枢神经系统的MCH受体引起各种药理作用。作为MCH受体，已知有1型受体(MCH-1R或SLC-1)和2型受体(MCH-2R或SLT)至少两种受体 [参照 Nature，Vol. 400,261 (1999) ；Nature, Vol.400,265(1999) ；Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 261, 622 (1999) ；Nature Cell Biology, Vol. 1, 267(1999) ；FEBS Letters, Vol. 457, 522(1999) ；Biochemical and Biophysical Research Communications, vol.283, 1013 (2001) ；The Journal of Biological Chemistry, Vol.276,20125(2001) ；Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 98, 7564(2001) ；Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 98, 7576 (2001) ；The Journal of Biological Chemistry, Vol. 276, 34664(2001) ；Molecular Pharmacology, Vol. 60, 632(2001)]。其中，啮齿类中观察到的药理作用主要是通过MCH-IR引起的[参照Genomics， Vol, 79，785(2002)]。已知由于即使对MCH-IR基因缺失小鼠慢性给予MCH，也未观察到 过量饮食和肥胖，因此通过MCH实现的能量代谢控制通过MCH-IR引起。进一步地，已 知MCH-IR的缺失使小鼠的活动量亢进[参照Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，Vol. 99，3240 (2002)]，强烈暗示其与 伴随有行动异常的中枢性疾病，例如注意力不集中-多动性障碍，精神分裂症，抑郁症等 相关[参照 Molecular Medicine Today, Vol. 6, 43 (2000) ；Trends in Neuroscience, Vol, 24，527(2001)]。此外，有报告指出寻常性白斑患者的血清中存在MCH-IR的自身抗体[参照The Journal of Clinical Investigation，Vol, 109，923 (2002)]。进一步地，报告了某种癌 细胞中的MCH-IR的表达，从MCH和MCH-IR在生物体内的表达部位来看，暗示MCH还与 癌症、睡眠-清醒、药物依赖症、消化道疾病相关[参照Biochemical and Biophysical Research Communications,Vol. 289, 44 (2001) ；Neuroendocrinology,Vol. 61,348 (1995)； Endocrinology, Vol. 137,561 (1996) ；The Jounal of Comparative Neurology, Vol. 435，26(2001)]。MCH的功能通过MCH与MCH受体结合来发挥。因此，若抑制MCH的受体结合，则可 以阻止MCH的作用发挥。因此，拮抗MCH的受体结合的物质有望可以作为与MCH相关的各种 疾病，例如肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝等代谢系统疾病，例如心 绞痛、急性_充血性心衰、心肌梗塞、冠状动脉硬化症(環状動脲硬化症)、高血压、肾病、电 解质异常等循环器官系统疾病，例如食欲过盛、情感障碍、抑郁病、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、 精神分裂症、注意力不集中-多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉 异常、嗅觉障碍、吗啡耐药性、麻药依赖症、酒精依赖症等中枢以及外周神经系统疾病，例如 不孕症、早产、性功能障碍等生殖系统疾病，消化道疾病、呼吸器官疾病、癌症或皮色素沉着 等的预防剂或治疗剂。作为具有MCH受体拮抗作用的化合物，例如W003/004027号(专利文献1)和 US2006/079683号(专利文献2)中公开了很多N-苄基-4-苯基哌啶衍生物。但是，这些说 明书中未公开作为本发明的要点的存在于2个芳基之间的亚甲基与酰胺基键合的化合物。
专利文献1 :W003/004027号小册子 专利文献2 :US2006/079683号小册子
发明内容
本发明人对具有MCH受体拮抗作用的化合物进行了深入研究，结果发现，二芳基 甲基酰胺的一个芳基通过亚甲基与哌啶键合的化合物为文献未知的新化合物，且具有MCH 受体拮抗作用，用于能有效预防或治疗与MCH受体相关的各种疾病，从而完成本发明。SP，本发明提供(1)式(1)所示的二芳基甲基酰胺衍生物或其可药用盐，[化1]
权利要求
式(1)所示的二芳基甲基酰胺衍生物或其可药用盐，[化1][式中，R1a和R1b独立地表示氢原子或C1 6烷基，R2a和R2b独立地表示氢原子或C1 6烷基，R3a和R3b独立地表示氢原子或C1 6烷基，R4表示氢原子、羟基、C1 6烷基、C3 6环烷基或C1 6烷氧基，该烷基、环烷基或烷氧基可以被卤原子、羟基或C1 6烷氧基取代，R5表示氢原子、C1 6烷基或C3 6环烷基，该烷基或环烷基可以被卤原子、羟基或C1 6烷氧基取代，Z表示C1 6烷基、C3 6环烷基、C1 6烷氧基、芳基、杂芳基或N(R6a)(R6b)，该烷基、环烷基、烷氧基、芳基或杂芳基可以被卤原子、羟基、C1 6烷基、卤代C1 6烷基、C1 6烷氧基或卤代C1 6烷氧基取代，或者，R4可以和Z一起、和与R4键合的氮原子形成4～6元含氮杂环，该含氮杂环可以在环内具有双键，此外进一步可以含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子，该含氮杂环可以与芳基环或杂芳基环稠合，且该含氮杂环可以被卤原子、羟基、C1 6烷基、卤代C1 6烷基、C1 6烷氧基、卤代C1 6烷氧基或氧代基取代，R6a和R6b独立地表示氢原子或C1 6烷基，或者，R6a和R6b可以一起、和与它们键合的氮原子形成5～6元含氮杂环，该含氮杂环可以进一步含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子，此外可以被卤原子、羟基、C1 6烷基、卤代C1 6烷基、C1 6烷氧基、卤代C1 6烷氧基或氧代基取代，Y1表示H或 OR7a，Y2表示H，或Y1和Y2一起形成 O C(R7b)(R7c) ，R7a、R7b和R7c各自独立地表示氢原子或C1 6烷基，W表示C、S或SO，Ar1表示6元芳基或6元含氮杂芳基，该芳基或含氮杂芳基可以被选自α组中的取代基取代，Ar2为二价基团，表示6元芳基或5～6元杂芳基，该芳基或杂芳基可以被选自α组中的取代基取代，式[化2]表示6元芳基环或5～6元含氮杂环，该芳基环或含氮杂环可以与5～6元芳基环或杂芳基环稠合，该芳基环或含氮杂环可以被卤原子、氰基、羟基、C1 6烷基、卤代C1 6烷基、C1 6烷氧基、卤代C1 6烷氧基、C1 6烷基羰基氨基或氧代基取代]，α组的取代基卤原子、氰基、羟基、氨基、单C1 6烷基氨基、二C1 6烷基氨基、C1 6烷基、卤代C1 6烷基、C1 6烷氧基、卤代C1 6烷氧基、C1 6烷氧基C1 6烷基、C1 6烷氧基羰基、C1 6烷氧基羰基氨基、C1 6烷氧基羰基(C1 6烷基)氨基、C1 6烷基羰基、C1 6烷基羰基氧基、C1 6烷基羰基氨基、C1 6烷基羰基(C1 6烷基)氨基、氨基甲酰基、单C1 6烷基氨基甲酰基、二C1 6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、单C1 6烷基氨基甲酰基氨基、二C1 6烷基氨基甲酰基氨基、单C1 6烷基氨基甲酰基(C1 6烷基)氨基、二C1 6烷基氨基甲酰基(C1 6烷基)氨基、氨基甲酰氧基、单C1 6烷基氨基甲酰氧基、二C1 6烷基氨基甲酰氧基、C1 6烷基磺酰基、C1 6烷基磺酰基氨基、C1 6烷基磺酰基(C1 6烷基)氨基、氨磺酰基、单C1 6烷基氨磺酰基、二C1 6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、单C1 6烷基氨磺酰基氨基、二C1 6烷基氨磺酰基氨基、单C1 6烷基氨磺酰基(C1 6烷基)氨基和二C1 6烷基氨磺酰基(C1 6烷基)氨基。FPA00001232124700011.tif,FPA00001232124700021.tif
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，Rla和Rlb独立地为氢原子或甲基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中，R2a和R2b都为氢原子。
4.如权利要求1 3中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R3a和R3b都为氢 原子。
5.如权利要求1 4中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R4为氢原子、甲基、 2-羟基-2-甲基丙基、环丙基或2-羟基-2-甲基丙基氧基。
6.如权利要求1 5中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，W为C或SO。
7.如权利要求1 6中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，Z为甲基、乙基、异 丙基、二氟甲基、1-羟基-1-甲基乙基、1-羟基环丙基、苯基或异嘌唑基。
8.如权利要求1 4中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R4和Z—起，和与 R4键合的氮原子形成以下环，[化3]
9.如权利要求8所述的化合物或其可药用盐，其中，R8aS氢原子、氟原子、羟基或甲氧 基，R8b为氢原子或甲基。
10.如权利要求1 9中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，R5为氢原子、甲 基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或环丙基。
11.如权利要求1 10中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，Y1和Y2都为氢原子。
12.如权利要求1 10中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，Y1和Y2—起形 成-O-CH2-
13.如权利要求1 12中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，Ar2为苯二基、 吡啶二基或嘧啶二基。
14.如权利要求13所述的化合物或其可药用盐，其中，Ar2*1，4_苯二基、吡啶-2， 5_ 二基或嘧啶-2，5-二基。
15.如权利要求1 14中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，Ar1为被1 3 个氟原子或氯原子取代的6元芳基、或被1 3个氟原子或氯原子取代的6元含氮杂芳基。
16.如权利要求15所述的化合物或其可药用盐，其中，Ar1为被1 3个氟原子或氯原 子取代的苯基、或被1 3个氟原子或氯原子取代的吡啶基。
17.如权利要求1 16中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，式 [化4]
18.如权利要求17所述的化合物或其可药用盐，其中，R9a为氢原子或氟原子，R9b为氢 原子或甲基。
19.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物选自 ^{(3，4-二氟苯基)[4-(1扎1，!1-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶_3，4，-哌啶]-1，-基甲基)苯基]甲基}乙酰胺、^{(3，4-二氟苯基)[5-(1扎1，!1-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3，4，-哌啶]-1，-基甲 基)吡啶-2-基]甲基}-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙酰胺、^{(3，4-二氟苯基)[5-(1扎1，!1-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3，4，-哌啶]-1，-基甲 基)吡啶-2-基]甲基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基丙酰胺、^{(3，4-二氟苯基)[4-(1扎1，!1-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3，4，-哌啶]-1，-基甲 基)苯基]甲基}苯甲酰胺、^{(3，4-二氟苯基)[4-(1扎1，!1-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3，4，-哌啶]-1，-基甲 基)苯基]甲基}异喝唑-δ-甲酰胺、3-{(3，4-二氟苯基)[4-(1扎1，!1-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3，4，-哌啶]-1，-基甲 基)苯基]甲基}-1，3_嘌唑烷-2-酮、1’ -{4-[(3，4_ 二氟苯基)(1，1- 二氧化异噻唑烷-2-基)甲基]苄基}-5_甲基-3，选自以下式， [化5]5- 二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶_1，4’ -哌啶]_6_酮、1-{(3，4-二氟苯基)[4-(1扎1，!1-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶_3，4，-哌啶]-1，-基甲 基)苯基]甲基} -3-甲基咪唑烷-2-酮、(R)或(S)-N-{(5-氯吡啶-2-基)[4-(1Η，1，H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3，4，-哌 啶]-1’ _基甲基)苯基]甲基}丙酰胺、(R)或⑶-N-[(3，4-二氟苯基)(5-{[4-(6_氟吡啶-3-基)哌啶-1-基]甲基}吡 啶-2-基)甲基]-2-羟基-N，2-二甲基丙酰胺、(R)或(S)-N-环丙基-N-{(3，4-二氟苯基)[5-(1Η，1，Η-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶 _3， 4’ -哌啶]-1’ -基甲基)吡啶-2-基]甲基}-2_羟基-2-甲基丙酰胺、(R)或(S)-N-{(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1，H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3，4，-哌 啶]-1’ _基甲基)嘧啶-2-基]甲基}-2-羟基-N，2-二甲基丙酰胺、(R)或⑶-N-((3，4-二氟苯基){4-[(4-吡唑并[l，5-b]哒嗪_3_基哌啶-1-基)甲 基]苯基}甲基)-1_羟基环丙烷甲酰胺、(R)或(S)-N-{环丙基(3，4-二氟苯基)[5-(1扎1，！1-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3， 4’ -哌啶]-1’ -基甲基)吡啶-2-基]甲基}乙酰胺、(R)或⑶-N-[l-(3，4-二氟苯基)-1-(5-{[4-(6_氟吡啶-3-基)哌啶-1-基]甲基} 吡啶-2-基)乙基]-2，2-二氟乙酰胺、1-{(3，4-二氟苯基)[4-(1扎1，!1-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶_3，4，-哌啶]-1，-基甲 基)苯基]甲基}吡咯烷-2-酮、1-[[4_(1H，1，H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3，4，-哌啶]_1，_ 基甲基)苯基](2，4， 5-三氟苯基)甲基]吡咯烷-2-酮、(3R)或(3S)-[(R)或(幻-1-{(3，4-二氟苯基)[4-(1!1，1，H-螺[呋喃并[3,4-c]吡 啶_3，4’ -哌啶]-1’ -基甲基)苯基]甲基}]-3-氟吡咯烷-2-酮、1-{(3，4-二氟苯基)[4-(1扎1，!1-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶_3，4，-哌啶]-1，-基甲 基)苯基]甲基}吡啶-2 (IH)-酮、1-((3，4- 二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1，H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3，4，-哌 啶]-1’ -基)甲基]苯基}甲基)吡咯烷-2-酮、1-((3，4-二氟苯基){4-[(4-[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶_7_基哌啶-1-基)甲基] 苯基}甲基)吡咯烷-2-酮、(R)或汾4-{1-(4-氯-3，5-二氟苯基)-1-[5-(1!1，1’！1-螺[呋喃并[3，4_c]吡 啶_3，4’ -哌啶]-1’ -基甲基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺、(R)或(S)-N-U-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氟-1-[5-(1H，1，H-螺[呋喃并[3,4-c] 吡啶_3，4’ -哌啶]-1’ -基甲基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺、和(R)或(S)-N-{1_(3，4-二氟苯基)-2，2，2_ 三氟-1-[5-(1Η，1，Η-螺[呋喃并[3,4-c] 吡啶_3，4’ -哌啶]-1’ -基甲基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺。
20.黑色素浓缩激素受体拮抗剂，含有权利要求1 19中任意一项所述的化合物或其 可药用盐作为有效成分。
21.药物组合物，含有可药用的添加剂和权利要求1 19中任意一项所述的化合物或 其可药用盐。
22.肥胖症、糖尿病、脂肪肝、食欲过盛、抑郁病或焦虑的预防药或治疗药，含有权利要 求1 19中任意一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
23.基于MCH受体拮抗作用的药物，以权利要求1 19中任意一项所述的化合物或其 可药用盐作为有效成分。
全文摘要
本发明的目的在于，提供作为中枢性疾病、循环器官系统疾病、代谢性疾病用药物有用的黑色素浓缩激素受体拮抗剂。提供式(I)所示的二芳基甲基酰胺衍生物[式中，R1a、R1b、R2a、R2b、R3a和R3b独立地表示氢原子等，R4表示氢原子、C1-6烷基等，R5表示氢原子等，Z表示C1-6烷基等，或R4和Z一起形成4～6元含氮杂环，Y1表示H等，Y2表示H，或Y1和Y2一起形成-O-CH2-，W表示C、S或SO等，Ar1表示6元芳基等，Ar2表示6元芳基等，A环表示苯环、吡啶环等]。
文档编号A61P25/28GK101981025SQ20098011126
公开日2011年2月23日 申请日期2009年3月26日 优先权日2008年3月28日
发明者上条香织, 守谷实, 竹泽彰纮, 铃木隆雄 申请人:万有制药株式会社