专利名称：作为肾素抑制剂的3,4-取代的哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式的⑴新型肾素抑制剂。本发明也涉及包括用于制备该化合物 的方法，包含一种或多种式⑴的化合物的药学组合物和特别是其用作肾素抑制剂在心血 管事件和肾机能不全中的用途的相关方面。
背景技术：
在肾素-血管紧张素系统(RAS)中，生物学活性的血管紧张素II(Ang II)通过两 步机制产生。高度特异性的酶肾素分裂血管紧张素原为血管紧张素I(Ang I)，其然后进 一步通过特异性较低的血管紧张素_转化酶(ACE)被处理为Ang II。已知Ang II在称作 AT1和AT2的至少两种受体亚型上工作。AT1似乎用于传达Ang II的大多数已知功能，而 AT2的作用仍然未知。RAS的调节代表了心血管疾病的治疗的主要发展。已经认可ACE抑制剂和AT1 阻断齐Ll治疗高血压 CWaeber B.等人， “The renin—angiotensin system role in experimental and human hypertension” ,在 Birkenhager W.H., Reid J丄.(编辑)中Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1986, 489-519 ； Weber M.A., Am.J.Hypertens., 1992，5，247S)。另夕卜，ACE 抑制剂用于肾保护(Rosenberg M.E.等 人，Kidney International, 1994, 45, 403 ； Breyer J.A.等人，Kidney International, 1994, 45，S 156)，用于预防充血性心力衰竭(VaughanD.E.等人，Cardiovasc.Res.，1994，28， 159 ； Fouad-Tarazi F.等人，Am.J.Med，1988，84(Suppl.3A), 83)禾口心肌梗死(Pfeffer M.A.等人，N.Engl J.Med，1992，327，669)。开发肾素抑制剂的理论基础是肾素的特异性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drags, 1995，9，645)。已知肾素的唯一底物是血管紧张素原，其只能通过肾素处理(在生理条 件下)。相比之下，除AngI外，ACE还可以分裂血管舒缓激肽且可以被胃促胰酶(一种 丝氨酸蛋白酶)旁路(by-pass) (Husain A.，JHypertens.，1993，11，1155)。在患者中， ACE的抑制由此引起血管舒缓激肽累积，引起咳嗽(5-20%)和潜在地危急生命的急性自 发水肿(0.1-0.2% ) (Israili Z.H.等人，Annals of Internal Medicine，1992，117，234)。胃 促胰酶不被ACE抑制剂抑制。因此，Ang II的形成在用ACE抑制剂处理的患者中仍然 是可能的。阻断AT1受体(例如通过氯沙坦)另一方面使其它在_受体亚型(例如AT2)过度暴露于Ang II，其浓度通过阻断AT1受体显著地增加。总之，预计肾素抑制剂在阻 断RAS和在安全性的功效方面论证了与ACE抑制剂和AT1阻断剂不同的药学特性。本发明涉及识别非肽性质和低分子量的肾素抑制剂。具体地，描述了 口服活 性的肾素抑制剂，其作用持续时间长且在血压调节外的指征方面具有活性，其中组织肾 素-胃促胰酶体系可以被活化引起病理生理学方面改变的局部功能如肾，心脏和血管重 塑，动脉粥样硬化，和可能地再狭窄。描述于本发明中的化合物代表肾素抑制剂的新型结构种类。
发明内容
本发明涉及某些化合物和其在肾素酶的抑制中的用途，包括已知与肾素体系有 关的病况的治疗。本发明特别是涉及式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐，具有下式⑴
2.权利要求ι的化合物，其中γω或(ω的该单环或稠合环分别地选自以下
3.权利要求1的化合物，其中R1是-CH3或-CH2CH3。
4.权利要求1的化合物，其中R2和R3独立选自H，-OCH2OCH3和_CH3。
5.权利要求1的化合物，其中X是H，-OH或-OCH3。
6.权利要求1的化合物，其中(Z)nl是-CH2-或键。
7.权利要求2的化合物，其中R1是任选地被1-3个卤素取代的C1-C2烷基，R2和R3独立选自氢，卤素，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基和HXC1-C5亚烷 基)-O- (CH2) o_3-CH3,其中该烷基，烷氧基和-O- (C1-C5亚烷基)-O- (CH2) Q_3-CH3任选 地被1-3个独立选自如下的取代基所取代卤素，任选地被1-3个卤素取代的C1-C5烷基 和任选地被1-3个卤素取代的C1-C5烷氧基， X选自氢，-OH和C1-C5烷氧基，和 Z是C1-C2亚烷基。
8.权利要求1的化合物，其中Y是
9.权利要求7的化合物，具有式(II)
10.权利要求1的化合物，其中该化合物选自以下
11.权利要求10的化合物，其是 实施例103
12.权利要求10的化合物，其是实施例89
13.权利要求10的化合物，其是实施例85或其药学上可接受的盐。
14.权利要求10的化合物，其是
15.权利要求10的化合物，其是
16.权利要求10的化合物，其是实施例5
17.权利要求1的化合物，其中Y是
18.权利要求7的化合物，具有下式(III)
19.权利要求1的化合物，其中该化合物选自以下
20.权利要求19的化合物，其是实施例68
21.权利要求1的化合物，其中Y选自
22.权利要求7的化合物，选自
23.权利要求1的化合物，其中该化合物选自以下
24.权利要求23的化合物，其是 实施例18
25.权利要求1的化合物，其中Y是
26.权利要求7的化合物，其是
27.权利要求l的化合物，其中该化合物是实施例2 实施例79
28.(3S，4R)一N一({3一溴一4一甲基一5一[3一(甲基氧基)丙基]苯基}甲基)一N一环丙基一4一(卜甲基一2一氧代一l，2一二氢一4一吡啶基)一3一哌啶甲酰胺盐酸盐或其药学上可接受的水合物的结晶形式I。
29.权利要求28的结晶形式I，其由“C—SSNMR表征为具有以下用ppm表示的化学位移120.1，31.2，17.1，43.5，41.6，29.4，58.5，71.4，28.7，42.5，138.3，矛口143.6。
30.权利要求28的结晶形式I，其特征在于图2的固态“C—SSNMRCPMAS核磁共振光谱。
31.权利要求28的结晶形式I，其特征在于图3的热解重量分析曲线。
32.权利要求28的结晶形式I，其特征在于图4的差示扫描量热法曲线。
33.权利要求28的结晶形式I，其由X射线粉末衍射表征为具有对应于d_间距的以 下反射10.59，7.04，4.24，4.22，3.88，3.58，3.51，3.31 禾口 3.08。
34.权利要求28的结晶形式I，其特征在于图5的X射线衍射图。
35.用于制备下式化合物的方法
36.权利要求35的方法，其中该溶剂是选自DMF、草酰氯和iPr2Net的一种或多种化 合物。
37.权利要求35的方法，其中步骤(2)用选自HC1、IPA和MTBE的一种或多种化合 物进行。
38.用于制备下式的化合物的方法
39.药学组合物，包括有效量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐， 和药学上可接受的载体。
40.根据权利要求1的化合物用于制备用于治疗或预防以下疾病的药物的用途与高 血压有关的疾病，充血性心力衰竭，肺动脉高血压，肾机能不全，肾缺血，肾衰竭，肾 纤维化，心功能不全，心脏肥大，心脏纤维化，心肌缺血，心肌病，血管球性肾炎，肾 绞痛，由于糖尿病的并发症如肾病、血管病变和神经病，青光眼，眼内压升高，动脉粥 样硬化，血管成形术后的再狭窄，血管或心脏手术后的并发症，勃起官能障碍，醛甾酮 过多症，肺部纤维化，硬皮病，焦虑，认知障碍，用免疫抑制剂治疗的并发症，和已知 与肾素_血管紧张素系统有关的其它疾病。
41.用于治疗或预防以下疾病的方法与高血压有关的疾病，充血性心力衰竭，肺 动脉高血压，肾机能不全，肾缺血，肾衰竭，肾纤维化，心功能不全，心脏肥大，心脏 纤维化，心肌缺血，心肌病，血管球性肾炎，肾绞痛，由于糖尿病的并发症如肾病、血 管病变和神经病，青光眼，眼内压升高，动脉粥样硬化，血管成形术后的再狭窄，血管 或心脏手术后的并发症，勃起官能障碍，醛留酮过多症，肺部纤维化，硬皮病，焦虑， 认知障碍，用免疫抑制剂治疗的并发症，和已知与肾素-血管紧张素系统有关的其它疾 病，包括向患者给药药学活性量的根据权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及基于3，4-取代的哌啶基的肾素抑制剂化合物，在4位携带了氧代吡啶并且具有式(I)。本发明进一步包含所述化合物的药学组合物，以及它们在治疗心血管事件和肾机能不全中的用途。
文档编号A61P9/00GK102015682SQ200980116219
公开日2011年4月13日 申请日期2009年5月4日 优先权日2008年5月5日
发明者A·C-Y·陈, D·B·麦凯, D·J·麦凯, D·迪布, D·麦唐纳, E·L·格林, J·P·斯科特, L-C·坎珀, N·布勒迈尔, P·拉孔布, P-A·富尼耶, S·拉利贝特, T·Y-H·吴 申请人:默克弗罗斯特加拿大有限公司, 默沙东有限公司