作为抗炎药的含硼的小分子的制作方法

专利名称：作为抗炎药的含硼的小分子的制作方法
作为抗炎药的含硼的小分子相关申请的交叉参考本申请要求2008年3月6日提交的美国临时专利申请第61/034,371号、2008年 5月12日提交的美国临时专利申请第61/052,637号、2008年9月4日提交的美国临时专 利申请第61/094,406号、2008年10月16日提交的美国临时专利申请第61/105,990号、 2008年11月3日提交的美国临时专利申请第61/110,903号、2009年1月9日提交的美国 临时专利申请第61/143,700号和2009年1月30日提交的美国临时专利申请第61/148,731 号的权益，它们每篇为所有目的完整地引入本文作为参考。
背景技术：
异常的炎症是广泛的人体疾病的主要因素。患有变性病症的人通常在其血液中 展示出过量水平的促炎调节剂。一类这样的促炎调节剂是细胞因子，包括IL-I α、β、 IL-2、IL-3、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、TNF-α、LT、LIF> 制癌蛋白和IFNcl α、β、γ。直接由炎性细胞因子造成的常见医学问题的非限制性实例包括关节炎，其中 炎性细胞因子可以导致滑膜中的损害并且破坏关节软骨和骨；肾衰竭，其中炎性细胞因 子限制循环和损害肾单位；狼疮，其中炎性细胞因子加剧免疫复合物沉积和损害；哮 喘，其中炎性细胞因子阻塞气道；银屑病，其中炎性细胞因子诱导皮炎；胰腺炎，其中 炎性细胞因子诱导胰腺细胞损伤；过敏症，其中炎性细胞因子诱导血管通透性和充血； 纤维化，其中炎性细胞因子攻击受创伤的组织；手术并发症，其中炎性细胞因子阻止愈 合；贫血，其中炎性细胞因子攻击红细胞生成素产生；和纤维肌痛，其中炎性细胞因子 在纤维肌痛患者中升高。与慢性炎症相关的其它疾病包括癌症；心脏病发作，其中慢性炎症促成冠状 动脉粥样硬化；阿尔茨海默病，其中慢性炎症破坏脑细胞；充血性心力衰竭，其中慢性 炎症导致心肌萎缩；中风，其中慢性炎症促进血栓-栓塞情况；和主动脉瓣膜狭窄，其 中慢性炎症损害心脏瓣膜。动脉硬化，骨质疏松症，帕金森病，感染，炎症性肠病， 包括克罗恩病和溃疡性结肠炎以及多发性硬化(一种典型的自身免疫炎症-相关疾病) 也涉及炎症(Bebo，B.F., Jr., J Neurosci Res, 45 340-348, (1996) ； Mennicken， F., Trends Pharmacol Sci, 20 73-78, (1999) ； Watanabe，T, Int J Cardiol, 66 Suppl 1 S45-53 ； discussion S55, (1998) ； Sullivan, G.W., J Leukoc Biol，67: 591-602， (2000) ； Franceschi, C., AnnNYAcad Sci, 908 244-254，(2000) ； Rogers, J, Ann NYAcad Sci, 924 132-135，(2000) ； Li, Y.J., Hum Mol Genet, 12: 3259-3267， (2003) ； Maccarrone, Μ.，Curr Drag Targets Inflamm Allergy, 1: 53-63，(2002) ； Li ndsberg，P.J., Stroke, 34 2518-2532, (2003) ； DeGraba, T.J., Adv Neurol, 92: 29-42，(2003) ； Ito, H., Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2 125—130，(2003) ； von der Thusen, J.H., Pharmacol Rev, 55: 133-166，(2003) ； Schmidt, M.I., Clin Chem Lab Med, 41: 1120-1130，(2003) ； Virdis, A., Curr Opin Nephrol Hypertens, 12: 181-187，(2003) ； Tracy, R.P., Int J Clin Pract，Suppl 10-17，(2003) ； Haugeberg,G., Curr Opin Rheumatol, 15 469-475, (2003) ； Tanaka, Y., J Bone Miner Metab, 21: 61-66，(2003) ； Williams, J.D., Clin Exp Dermatol, 27: 585-590，(2002))。在 晚期阶段中的某些疾病可以威胁生命。可利用几种方法治疗这类炎性疾病；然而，正如 缺乏功效和与之相关的药物相关副作用所证实的，结果一般不令人满意。炎件肠病炎性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，它们两者均为在世 界上许多地区发生频率增加的特发性慢性疾病。在美国，每年有超过600,000人被感染。
I BD可以涉及小肠、大肠或它们两者。CD可以涉及胃肠道的任何部分，但最频繁地涉及 末端的小肠和结肠。它或者伤害直肠或者导致直肠周围伴引流的炎症或感染。UC通常 导致大肠下部中(经常从直肠开始)的溃疡。IBD的患者具有缺陷性肠上皮屏障功能， 这使得细菌能够定植于上皮。作为结果，细菌产物和促炎细胞因子(TNF-α，IL-I和 IL-6)导致持续性炎症刺激。细菌抗原被粘膜树突细胞和巨噬细胞导入免疫系统。作为 响应，肠吞噬细胞(主要是单核细胞和中性粒细胞)增殖并且增加促炎细胞因子的表达和 分泌。症状可以不同，但可以包括腹泻、发热和疼痛。具有长时期的UC患者发生结肠 癌的风险增加。目前没有令人满意的治疗方法，因为IBD的原因仍然不清楚，尽管已经 提出了感染和免疫学机制。IBD治疗的目的在于控制炎性症状，通常使用皮质类固醇、 氨基水杨酸盐和标准的免疫抑制剂，诸如硫唑嘌呤(6-巯嘌呤)、甲氨蝶呤和环孢素。在 它们中，唯一缓解疾病的疗法是免疫抑制剂硫唑嘌呤和甲氨蝶呤，它们均具有缓慢起效 的作用和仅中等的功效。长期疗法可能导致肝损害(纤维化或肝硬化)和骨髓抑制。且 患者也通常因这类治疗而转变为难治性的。其它治疗方案仅解决症状(Rutgeerts，P.A, J Gastroenterol Hepatol, 17 Suppl S176-185 (2002) ； Rutgeerts, P., Aliment Pharmacol Ther，17: 185-192(2003))。银屑病银屑病是最常见的免疫介导的慢性皮肤病之一，它以不同形式出现，并且严重 性程度各不相同，在美国感染约2%的人群或超过450万人，其中150万人被视为具有中 度到重度形式的该病。10-30%的银屑病患者还患有一种关节炎——银屑病关节炎，它损 害关节周围的骨和结缔组织。银屑病以覆盖有白色鳞片状累积物的隆起的红色皮肤斑出 现。它还可以具有突出状的(脓疱性银屑病)或烧灼的(红皮病型)外观。银屑病还可 以导致强烈瘙痒和烧灼。患者在心理上和生理上均受到损害。目前可利用几种形式治疗 银屑病，包括局部治疗，光疗法和全身施用。然而，它们一般被视为仅抑制疾病和缓解 疾病；其中无一是治愈性的。此外，许多治疗从美容角度不理想，不便于长期应用或带 有明显的毒性。存在几种银屑病类型。斑块状银屑病(寻常性银屑病)是最常见的银屑病形式。 它影响80-90%的银屑病患者。斑块状银屑病典型地以覆盖银白色鳞状皮肤的炎症皮肤的 隆起区域出现。这些区域称作斑块。屈侧银屑病(皮褶牛皮癣)以皮肤的光滑的炎症斑 出现。它出现在皮肤褶中，尤其是生殖器周围(大腿和腹股沟之间)、腋窝、超重胃的 下面(血管翳)和乳房下面(乳房下褶皱)。摩擦和出汗会使其加重，且容易受到真菌 感染。滴状银屑病的特征在于许多小的椭圆形(泪珠形)斑点。这些众多的银屑病斑点 出现在身体的大面积上，例如躯干、四肢和头皮。滴状银屑病与链球菌所导致的喉部感染有关。脓疱性银屑病以填充有非传染性脓汁的隆起肿块(脓疱)出现。在脓疱下面和 周围的皮肤是红色的和触痛的。脓疱性银屑病通常局限于手和脚(掌跖脓疱病)，或散 布于随机出现于身体的任意部位的广泛分布的斑块。指甲银屑病造成指甲和趾甲外观的 许多变化。这些变化包括甲板下变色、指甲的点蚀、指甲上有线穿过、指甲下的皮肤增 厚和指甲的松动(甲剥离)和块状剥落。银屑病关节炎包含关节和结缔组织炎症。银屑 病关节炎可以影响任意关节，但是最常见于手指和脚趾的关节。这可以导致手指和脚趾 的腊肠形肿胀，称作指炎。银屑病关节炎也可以影响臀部、膝盖和脊柱(脊椎炎)。约 10-15%的银屑病患者也患有银屑病关节炎。红皮性银屑病包括广泛分布于大部分身体表 面的皮肤炎症和剥脱。它可能伴有严重的瘙痒、肿胀和疼痛。它经常是不稳定的斑块状 银屑病恶化的结果，尤其是在突然停止全身疗法后。该形式的银屑病可以是致命的，因 为极端的炎症和剥脱会破坏身体的调节温度的能力和皮肤的屏障功能。在过去的二十年内，随着对银屑病生物学特性的理解不断增加，已经可以利用 生物学疗法，其靶向导致该病的炎症特性的T淋巴细胞和细胞因子的活性。目前，为银 屑病开的处方药包括最初用于类风湿性关节炎(RA)治疗的TNF-CI抑制剂ENBREL (依那西普)、REMICADE (英夫利昔单抗)和HUMIRA (阿达木单抗)，和在2002 年批准的来自Biogen的T-细胞抑制剂AMEVIVE (阿来法塞)和在2003年批准的来 自 Genentech/Xoma 的 RAPTIVA (依法珠单抗)(Weinberg，J.M., J Drugs Dermatol,
1 303-310, (2002))。AMEVIVE (阿来法塞)是一种免疫球蛋白融合蛋白，其由 与人IgG(I)的铰链、C (H) 2和C(H) 3结构域融合的人LFA-3的第一胞外域组成。它 通过 NK 细胞抑制 T 细胞增殖(Cooper，J.C.，Eur J Immunol, 33 666-675, (2003))。 RAPTIVA 也称作抗-CDlla，是一种人源化单克隆抗体，其靶向T细胞粘着分子，即 白细胞功能_相关抗原-1 (LFA-I)。阻止LFA-I结合它的配体(ICAM-1，胞间粘着分 子-1)，会抑制白细胞活化和迁移，导致淋巴细胞浸润减少，由此限制最终产生银屑病征 兆和症状的后果串连(Cather，J.C.，Expert Opin Biol Ther，3 361-370，(2003))。然 而，目前现有的TNF-Ci抑制剂的潜在副作用严重，包括淋巴瘤的发展(Brown，S丄.， Arthritis Rheum, 46: 3151-3158，(2002))、加剧的充血性心力衰竭，导致严重感染和 脓毒病，和多发性硬化加剧和中枢神经系统问题(Weisman，M.H., .J Rheumatol Suppl, 65:33-38，(2002) ； Antoni，C., Clin Exp Rheumatol，20 S152-157，(2002))。尽 管T-细胞抑制剂AMEVIVE /RAPTIVA 的副作用在银屑病治疗中更可耐受，但是 RAPTIVA 是免疫抑制剂。免疫抑制剂具有增加感染风险、潜在复发、慢性感染或增加 癌症发展风险的可能性。尽管在过去二十年内对银屑病的生物学特性的理解有了许多进展，并且如上所 述银屑病的非传统疗法是有效的，但是它所产生的大量痛苦仍然不足以得到解决。在 1998年，国家银屑病基金会(National Psoriasis Foundation)对超过40,000位美国银屑病 患者进行的调查表明，79%的年轻患者因其治疗无效感觉失败。在具有严重疾病的患 者中，32% 感觉其治疗不够积极(Mendonca，C.O.，Pharmacol Ther, 99: 133-147， (2003) ； Schon, M.P., J Invest Dermatol, 112 405-410，(1999))。类风湿性关节炎类风湿性关节炎(RA)代表了棘手的炎性病症的另一个实例。它是一种普通的慢性炎症相关疾病，其特征在于关节和/或其它内脏器官的膜内层(滑膜)中的慢性炎症。 炎性细胞也可以侵入和损害骨和软骨。涉及的关节可能失去其形状和排列，导致丧失运 动能力。具有RA的患者在关节中存在疼痛、僵硬、温热、发红和肿胀，以及其它全身 症状，如发热、疲劳和贫血。在美国，约的人群或210万人目前正受到侵害，其中女 性(150万)多于男性(60万)。RA的病理学尚未得到完全理解，尽管已经将不适当的免 疫反应串连推定为机制。常规治疗在RA中令人遗憾地无效(Bessis，N., J Gene Med， 4 581-591, (2002)) (29)。该病对针对症状的药疗完全无反应，包括自二十世纪50年 代以来使用的皮质类固醇和非类固醇抗炎药(NSAIDs)。此外，这些药疗具有严重性副作 用的风险。缓解疾病的抗风湿药(DMARDs)诸如甲氨蝶呤(MTX)的治疗作用通常是不 一致的和短效的。细胞因子网络在介导RA中的炎症和关节破坏中的作用在近年来得到广泛研究。 除TNF-Ci外，IL-I在RA的发病机制和临床表现中起中枢作用(54)。IL-I的促成炎 症和关节腐蚀和抑制组织修复过程的能力，在体外系统和动物模型中已经明确确立，并 且通过IL-I的阻断实现了 RA患者中炎症症状的缓解(Bresnihan，B., Arthritis Rheum, 41: 2196-2204，(1998))。IL_6是调节免疫应答、造血作用、急性期反应和炎症的多功 能细胞因子。IL-6生产的失调涉及包括RA在内的几种疾病的病理学。通过使用RA等 疾病的人源化抗-IL-6R抗体，已经实现阻断IL-6信号的治疗手段(Ito，H., Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2: 125—130, (2003) ； Ishihara，K Cytokine Growth Factor Rev, 13 357-368, (2002))。IL-10是一种抗炎细胞因子。已经证实，在动物模型中表达 IL-10可预防关节炎或改善该病(57，58)。尽管诸如TNF-α、IL-U IL-6和IL-10等 细胞因子显然地具有独立作用，然而在介导RA中的某些病理生理学过程中起一致作用。 本发明所述的能够调节这些不同细胞因子的分子类型的发现，将导致RA的治疗中的显著 治疗进展。基于对炎症过程中的细胞因子TNF-α和IL_1作用的理解，近期已经研发了一 类新的用于治疗RA的生物学DMARDs (缓解疾病的抗风湿药)。FDA已经批准了几种这 样的DMARDs，包括在1998年批准的来自Immunex/Amgen Inc.的ENBREL (依那西 普)，来自 Centocor/Johnson & Johnson 的 REMICADE (英夫利昔单抗)，在 2002 年批 准的来自Abbott Laboratories Inc.的HUMIRA (阿达木单抗)，和在2001年批准的来自 Amgen的KINERET (阿那白滞素)。ENBREL 是一种可溶性TNF受体(TNFR)重组 蛋白。REMICADE 是一种人源化小鼠(嵌合)抗-TNF-α单克隆抗体。HUMIRA 是一种使用噬菌体展示技术生成的全人抗-TNF单克隆抗体，产生具有人衍生的重链和轻 链可变区和人IgGl:k恒定区的抗体。所有这3种基于蛋白的药物靶向并结合TNF-α， 以阻断TNF-α的作用。KINERET 是一种重组IL-I受体拮抗剂，其与天然人IL-IRa 类似，除了在其氨基末端添加了单个甲硫氨酸残基。通过竞争性抑制IL-I结合IL-I I型 受体(IL-IRI)和由此减少IL-I的促炎作用，KINERET 会阻断IL_1的生物学活性。多发性硬化多发性硬化(MS)是在美国350,000-500,000人中诊断出的自身免疫疾病。炎
症的多发区域和在脑和脊髓中的髓磷脂缺失，预示着该病。根据髓磷脂缺失的位置和 程度，具有MS的患者表现出不同程度的神经损伤。有证据表明，在CNS自身免疫性炎症过程中趋化因子(IL-8家族成员)的表达受到诸如TNF等某些促炎细胞因子的调 节(Glabinski，A.R.，Scand J Immunol, 58:81-88， (2003))。诸如 IL-1 β、IL-6 和 IL-IO等其它促_/抗-炎细胞因子的作用，也在EAE动物模型(Diab，Α., J Neuropathol Exp Neurol, 56: 641-650，(1997) ； Samoilova, E.B., J Immunol, 161 6480-6486，
(1998)； Robertson, J.，JCell Biol, 155 217-226，(2001))以及人(de Jong，B.A., J Neuroimmunol, 126 172-179, (2002))中得到证实。IL-1 β 存在于 MS 损害中。IL-1 受体拮抗剂(IL-IRa)适度节制实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的诱导。在具有高 IL-I的个体中已经观察到MS风险增加(IL-IRa产生比超过3，和超过IL-IO产生比的高 TNF(de Jong, B.A.，J Neuroimmunol，126 172-179, (2002))。MS 的常见症状包括 疲劳、虚弱、痉挛状态、平衡问题、膀胱和肠问题、麻木、视力丧失、颤动和抑郁。MS 的现有治疗仅缓解症状或延迟残疾的进展，而几种新的MS疗法，包括干细胞移植和基因 疗法，是保守性的(Fassas，Α., Blood Rev, 17 233-240, (2003) ； Furlan, R.，Curr PharmDes, 9 2002-2008, (2003))。尽管已经在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中 证实抗-TNF抗体的保护作用，但是它们加剧MS患者中的该病，提示仅抑制TNF-Ci是 不够的(Ghezzi，P., Neuroimmunomodulation，9 178-182，(2001))。神经变件病症阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PK)是两种最常见的神经变性病症。AD严重 侵害人的日常活动能力。它涉及控制思维、记忆和语言的脑部分。据估计，约400万美 国人患有AD，他们通常超过60岁。PK是在美国影响超过150万人的中枢神经系统渐进性病症。在临床上，该病的 特征在于自发活动减少、步履艰难、姿势不稳、强直和颤动。PK因脑黑质中色素沉着神 经元变性而导致多巴胺利用度减少所致。这些神经变性病症的原因尚不了解，且目前该 病无法治愈。因此，需要治疗上述和其它炎症相关疾病的新方案。尽管炎症相关疾病机制 仍然不清楚，并且经常彼此互变，但是已经证实因细胞因子失调导致的免疫系统功能障 碍在炎症开始和进展中起重要作用(Schon，M.P., J Invest Dermatol, 112 405-410,
(1999)； Andreakos, E.T., Cytokine Growth Factor Rev, 13: 299—313， (2002) ； Na jarian, D.J., JAmAcad Dermatol, 48: 805—821，(2003))。放疗后相关炎症与放射损伤相关的直肠和乙状结肠的炎性疾病是盆腔区域癌症的放疗的最常见 并发症，所述癌症包括宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、膀胱癌和睾丸癌。放射性直肠乙状 结肠炎是盆腔放射后结肠损害的最常见临床表现形式，发病率为5%-20%。患者一般表 现出里急后重、出血、低容量腹泻和直肠痛的症状。罕见地，可能发展成相邻器官的低 度阻塞或瘘道。一般将细胞因子分成 3类促炎(IL-Ια、β、IL-2、IL-3、IL-6、IL-7、 IL-9、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、TNF-a、LT、LIF、制癌蛋白和 IFNcl α、β、 Y)；抗炎(IL-4、IL-10、IL-IU W-13 禾 Π TGF-β )；和趋化因子(IL-8、Gr0-a、 MIP-I、MCP-I、ENA-78 禾Π RANTES)。肿瘤坏死因子-a (TNF-a)和白细胞介素(IL_1)是介导与病原体和其它细胞应激相关的炎症反应的促炎细胞因子。认为诸如IL-I和TNF-α等细胞因子的超量 生产，是许多炎性疾病进展的根源，包括类风湿性关节炎(RA)、克罗恩病、炎性肠病、 多发性硬化、内毒素性休克、骨质疏松症、阿尔茨海默病、充血性心力衰竭和银屑病 等(Dinarello，C.A.等人，Rev，Infect.Diseases 1984，6 51 ； Salituro 等人，Curr.Med. Chem. 1999, 6 807-823; Henry 等人，Drags Fut. 1999，24: 1345-1354)。在这些病 症中，可接受的潜在药物干预治疗方案是，减少促炎细胞因子，诸如TNF-Ci (也称作 TNFa)和白细胞介素-1 β (IL-Ib)。磷酸二酯酶4环核苷酸特异性的磷酸二酯酶(PDE)代表催化不同的环核苷单磷酸酯(包括 cAMP和cGMP)的水解的酶家族。这些环核苷酸在细胞中起第二信使的作用，并作为信 使，携带来自细胞表面受体的神经冲动，所述细胞表面受体已经结合不同的激素和神经 递质。PDE的作用是，通过降解这样的环单核苷酸，导致它们的信使作用的终止，调节 细胞内的环核苷酸水平，并维持环核苷酸体内稳态。根据它们对cAMP或cGMP的水解的特异性、它们对钙、钙调蛋白或cGMP的调
节的敏感性和它们被不同化合物的选择性抑制，可以将PDE酶分成11个家族。例如， PDE 1受到Ca2+/钙调蛋白的刺激。卩0￡2是(^^^-依赖性的，见于心脏和肾上腺。
0￡3是(^}^^-依赖性的，该酶的抑制会产生增强收缩力的活性。？0￡4是(^^^特异 性的，它的抑制会造成气道舒张、抗炎和抗抑郁活性。PDE 5似乎在调节血管平滑肌中 的cGMP含量是重要的，因此PDE 5抑制剂可能具有心血管活性。由于PDE具有不同的 生化性质，可能对它们进行多种不同形式的调节。PDE4的特征在于不同的动力学性质，包括对于cAMP的低米氏常数和对某些药 物的敏感性。PDE4酶家族由4个基因组成，它们生成PDE4酶的4种同种型，命名为 PDE4A、PDE4B、PDE4C 禾口 PDE4D[参见Wang 等人，Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C，and D，Biochem.Biophys.Res.Comm., 234，320324(1997)]。另夕卜，已经鉴别出每种 PDE4 同 种型的不同拼接变体。PDE4同工酶位于细胞的胞质中，与任何已知的膜结构无关。通过催化它水解成 5'-单磷酸腺苷(AMP)，PDE4同工酶特异性地灭活cAMP。cAMP活性的调节在包括 炎症和记忆在内的许多生物学过程中是重要的。PDE4同工酶的抑制剂，例如咯利普兰、 吡拉米司特、CDP-840和艾利福，是有力的抗炎剂，因此可以用于治疗其中炎症成为问 题的疾病，例如哮喘或关节炎。此外，咯利普兰会改善大鼠和小鼠在学习模型中的认知 表现。可以抑制上述生物学部分或治疗包含那些生物学部分疾病的化合物，将是本领 域的重要进步。

发明内容
在第一个方面，本发明提供了本发明的化合物。在一个示例性的实施方案中， 所述化合物是如本文所述或其药学上可接受的盐。在一个示例性的实施方案中，所述化 合物是根据本文所述的通式。在一个示例性的实施方案中，所述化合物选自Dl，D2,D3,D4, D5, D6, D7,D8,D9,D10,Dll,D12,D13,D14,D15,D16,D17,D18,D19,D20,D21,D22,D23,D24,D25,D26,D27,D28,D29,D30,D31,D32,D33,D34,D35,D36,D37,D38,D39,D40,D41,D42,D43,D44，D45,D46,D47,D48,D49,D50,D51,D52,D53,D54,D55,D56,D57,D58,D59,D60,D61,D62,D63,D64,D65,D66,D67,D68,D69,D70,D71,D72,D73,D74,D75,D76,D77,D78,D79,D80,D81,D82,D83,D84,D85,D86,D87,
D88,D89,D90, D91, D92, D93, D94, D95，D96;’ D97,D98,D99,D100,D101,D102,D103,D104,D105,D106,D107,D108,D109,D110,Dili,D112,D113,D114,D115,D116,D117,D118,D119,D120,D121,D122,D123,D124,D125,D126,D127,D128,D129,D130,D131,D132,D133,D134,D135,D136,D137,D138,D139,D140,D141,D142,D143,D144,D145,D146,D147,D148,D149,D150,D151,D152,D153,D154,D155,D156,D157,D158,D159,D160,D161,D162,D163,D164,D165,D166,D167,D168,D169,D170,D171,D172,D173,D174,D175,D176,D177,D178,D179,D180,D181,D182,D183,D184,D185,D186,D187,D188,D189,D190,D191,D192,D193,D194,D195,D196,D197,D198,D199,D200,D201,D202,D203,D204,D205,D206,D207,D208,D209,D210,D211,D212,D213,D214,D215,D216,D217,D218,D219,D220,D221,D222,D223,D224,D225,D226’,D227, D228 和 D229。
在第二个方面，本发明提供了具有根据下述通式的结构的化合物和其盐
Rc其中R*选自H、负电荷和带正电荷的抗衡离子。X选自CRa、CRb和N。 Ra 选自CN、-C (O)NR1R2 和-C (O) OR3。Rb 和 Re 独立地选自H、OR4、NR4R5> SR4、_S(0)R4、-S(0)2R4、-S(0)2NR4R5、-C (O) R4、-C (O) OR4、-C (O) NR4R5、硝 基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷 基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基， 其中每个R1、R2、R4和R5独立地选自H、硝基、卤素、氰基、取代的或未取代的烷 基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷 基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。R3选自H和取代的或未取代 的烷基。条件是，R1和R2与它们连接的原子一起任选地结合，形成5-7元取代的或未 取代的杂环烷基环。条件是，R4和R5与它们连接的原子一起任选地结合，形成5-7元 取代的或未取代的杂环烷基环。条件是，Rb和Re不都是H。条件是，Ra和Rb任选地 连接，形成包含2个氧部分的5-8元环。本发明还提供了药物制剂以及制备和使用本文所述化合物的方法。附图简述

图1显示了本发明的示例性化合物。图2显示了本发明的示例性化合物。
图3显示了本发明的示例性化合物。图5显示了本发明的示例性化合物。图6显示了本发明的示例性化合物。图7显示了本发明的示例性化合物。发明详述I.定义和缩写本文使用的单数形式“一个”和“该”包括复数所指，除非上下文另外清楚地 说明。例如，提及的“活性剂”包括单一活性剂以及2种或多种不同的活性剂组合。应 当理解，本教导不限于本文公开的具体剂型、载体等，因为它们可以变化。本文使用的缩写一般具有其在化学和生物学领域中的常规含义。已经使用了下述缩写aq.含水的；HATU-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N， N，N，，N，-四甲基脲六氟磷酸盐；EDCI-N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚 胺盐酸化物；m-CPBA-3-氯过氧苯甲酸；equiv-当量；DIAD-偶氮二甲酸二异丙酯； DMF-N，N- 二甲基甲酰胺；DMSO- 二甲基亚砜；AcOH-乙酸；NaCNBH3-氰基硼氢 化钠；Rt-室温；THF-四氢呋喃；Boc2O- 二碳酸二叔丁酯；MeOH-甲醇；EtOH-乙 醇；TFA-三氟乙酸；DIPEA-N，N-二异丙基乙胺；PrOH-I-丙醇；i-PrOH_2-丙醇； mp-熔点；NMM-N-甲基吗啉；B2pin2-双戊酰二硼；0/N-过夜；BzOOH-过氧化苯甲 酰；THP-四氢吡喃；Ac-乙酰基；PTSA-对甲苯磺酸；Pyr.-吡啶；Cbz-苄氧基羰基； MPM-对甲氧基苄基；DHP-二氢吡喃；CSA-樟脑磺酸；CTAB-溴化十六烷基三甲基 铵；sat.-饱和的；Cy-环己基；Ph-苯基；Ar-芳基。本文使用的“本发明化合物”是指本文讨论的化合物、这些化合物的盐(例如 药学上可接受的盐)、前药、溶剂化物和水合物。“抑制”和“阻断”在本文中可以互换使用，是指通过本发明的方法，部分地 或完全地阻断促炎细胞因子的表达，这导致动物中细胞因子的量减少。如果取代基由其从左到右书写的常规化学式指定，那么它们等同地包括化学上 相同的取代基，它们可以从右到左书写结构产生，例如-CH2O-意在也描述-0CH2-。本文使用的术语“多”是指至少2。例如，多价金属离子是具有至少2价的金 属离子。“部分”是指与另一部分连接的分子基团。符号…一，无论是作为键还是展示出与键垂直，均表示展示的部分与分子的其 它部分连接的点。除非另有说明，术语“烷基”自身或作为另一取代基的组成部分，是指直链或 支链或环烃基或其组合，其可以是完全饱和的、单-或多不饱和的，且可以包括具有指 定碳原子数的二-和多价基团(即C1-Cltl是指1-10个碳)。在有些实施方案中，术语
“烷基”是指直链或支链或其组合，其可以是完全饱和的、单-或多不饱和的，且可以 包括二 _和多价基团。饱和烃基的实例包括、但不限于诸如下述的基团甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基 甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。不饱和烷基是具有 一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括、但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2_( 丁二烯基)，2，4-戊二烯基、3_(1，4-戊二烯基)，乙 炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。术语“未取代的烷基”包括直链或支链饱和烃基。饱和烃基的实例包括、但不 限于诸如下述的基团甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁 基、正戊基。术语“亚烷基”自身或作为另一取代基的组成部分，是指从烷烃衍生的二价基 团，实例是、但不限于-CH2CH2CH2CH2-,并且进一步包括那些在下文中描述为“杂亚 烷基”的基团。一般而言，烷基(或亚烷基)具有1-24个碳原子，其中本发明优选那些 具有10个或更少碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有8个或更 少碳原子的较短链烷基或亚烷基。术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常用含义使 用，并且是指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子剩余部分连接的那些烷基。除非另有说明，术语“杂烷基”自身或与另一术语组合地，是指稳定的直链或 支链或环烃基或其组合，其由所述量的碳原子和至少一个杂原子组成。在有些实施方 案中，术语“杂烷基”自身或与另一术语组合地，是指稳定的直链或支链或其组合，其 由所述量的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个示例性的实施方案中，杂原子可以 选自B、O、N和S，并且其中氮和硫原子可以任选被氧化，且氮杂原子可以任选被季 铵化。杂原子B、O、N和S可以位于杂烷基的任意内部位置，或在烷基与分子的剩 余部分相连接的位置。实例包括、但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3> -CH2-CH2-N (CH3) -CH3> -CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2, -S (O) -CH3> -CH2-CH2-S (O) 2 -CH3、-CH = CH-O-CH3、-CH2-CH = N-OCH3 和 CH = CH-N(CH3)-CH3。至多 2 个杂原子可以是相邻的，诸如，例如是-CH2-NH-OCH3。类似地，术语“杂亚烷基” 自身或作为另一取代基的组成部分，是指从杂烷基衍生的二价基团，实例是、但不限 于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-Q就杂亚烷基而言，杂原子还可 以占据链末端的任一或两个位置(例如亚烷基氧、亚烷基二氧、亚烷氨基、亚烷基二氨 基等)。此外，就亚烷基和杂亚烷基连接基而言，连接基的方向并不由连接基通式的书写 方向来指示。例如，式-C (O)2R'-表示C (O)2R'-和R，C(0)2_。除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”自身或与其它术语组合地， 分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外，就杂环烷基而言，杂原子可以占 据杂环与分子剩余部分连接的位置。环烷基的实例包括、但不限于环戊基、环己基、 1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括、但不限于1_(1，2， 5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋 喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。除非另有说明，术语“卤”或“卤素”自身或作为另一取代基的组成部分，是 指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”等术语意在包括单卤代烷基和多卤代 烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括、但不限于三氟甲基、2，2，2-三 氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和芳族取代基、它可以是单环或多环(优选1-3个环)，它们彼此稠合或共价连接。术语“杂芳基”是指包含1-4个杂原子 的芳基(或环)。在一个示例性的实施方案中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫 原子任选被氧化，并且氮原子任选被季铵化。杂芳基可以通过杂原子与分子的剩余部分 连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-苯硫基、1-吡 咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、 4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、 2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡 啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并 咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹噁啉基、5-喹噁啉基、3-喹啉 基、6-喹啉基、二氧杂环戊硼烷、二氧杂环己硼烷和二氧杂环庚硼烷。上述芳基和杂芳 基环系各自的取代基选自下述可接受的取代基。为简便起见，术语“芳基”在与其它术语联用时(例如芳氧基、芳硫氧基、芳 基烷基)包括这样的基团，其中芳基通过下一个部分结合到分子的剩余部分。因此，术 语“芳基烷基”意在包括这样的基团，其中芳基连接烷基(例如苄基、1-(3_硝基苯基) 乙基等)。诸如苄基或1-(3-硝基苯基)乙基等取代基也可以由“取代的烷基”表示， 其中乙基被3-硝基苯基部分取代。术语“芳氧基”意在包括这样的基团，其中芳基连 接氧原子。术语“芳氧基烷基”意在包括这样的基团，其中芳基连接氧原子，后者又连 接烷基(例如，苯基氧甲基、3-(1_萘基氧)丙基等)。为简便起见，术语“杂芳基”在与其它术语联用时(例如杂芳氧基、杂芳硫 氧基、杂芳基烷基)包括这样的基团，其中杂芳基通过下一个部分结合到分子的剩余部 分。因此，术语“杂芳基烷基”意在包括这样的基团，其中杂芳基连接烷基(例如吡啶 基甲基等)。术语“杂芳氧基”意在包括这样的基团，其中杂芳基连接氧原子。术语
“杂芳氧基烷基”意在包括这样的基团，其中芳基连接氧原子，后者又连接烷基(例如， 2-吡啶基氧甲基等)。每个上述的术语(例如“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)意在 包括所示基团的取代和未被取代形式。在下文中提供了各类基团的优选取代基。烷基和杂烷基的取代基(包括通常称作亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔 基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)通常称作“烷基取代基”，并 且它们可以是选自、但不限于下述的多种基团中的一个或多个-R’，-OR’，=0， =NR，，= N-OR，，-NR，R”，-SR，，_ 卤素，-S iR，R” R”，，-OC(O) R，，-C(O)R'，-CO2R'，-CONR' R”，-OC(O)NR' R”，-NR” C(O) R，，-NR，-C (O)NR" R”，，-NR" C(O)2R/，-NR" ”，-C (NR，R” R，” ) =NR" ”，-NR" ” -C (NR' R” ) = NR，”，-S (O)R'，-S (O)2R'，-S (O)2NR' R”，-NR，，SO2R'，-CN，NO2, -N3, -CH(Ph)2,氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4) 烷基，其中数值范围从O到(2m，+1)，其中m，是这类基团中的碳原子总数。R，、 R”、R”，、R” ”和R” ” ’各自优选 独立地指氢、取代的或未取代的杂烷基、取代 的或未取代的芳基例如被1-3个卤素取代的芳基、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫 代烷氧基或芳基烷基。例如，当本发明化合物包括一个以上R基团时，每个R基团独 立地选自R，、R”、R”，、R”，，和R”，，，基团，此时这些基团中的一个以上存在。当R’和R”连 接同一个氮原子时，它们可以与氮原子结合形成5_、6-或7-元 环。例如，-NR’ R”意在包括、但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述取代基的 讨论中可以看出，本领域技术人员会理解，术语“烷基”意在包括这样的基团，其包括 与非氢基团结合的碳原子，诸如卤代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O) CH3, -C (O)CF3, -C (O) CH2OCH3 等)。与关于烷基所述的取代基类似，芳基和杂芳基的取代基通常称作 “芳基取代基”。取代基选自，例如-R，，-OR，，=0，=NR，，=
N-0R，，-NR，R”，-SR，，-卤素，-SiR，R” R”，，-OC (O)R'，-C (O) R'，-CO2R'，-CONR' R，，，-OC (O)NR' R，，，-NR" C(O)R'，-NR' -C (O) NR ” R”，，-NR ” C(0)2R，，-NR ” ”，_C(NR，R” R，” )= NR” ”，-NR" ” -C (NR' R” ) = NR，”，-S (O)R'，-S (O)2R'，-S (O)2NR' R ，，，-NR，，SO2R，，-CN，NO2, -N3, -CH(Ph)2,氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4) 烷基，其数值范围从O到芳族环系上的开放化合价总数；并且其中R’、R”、R” ’、 R”，，和R”，，，优选独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷 基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。例如，当本发明化合物包括一 个以上R基团时，每个R基团独立地选自R，、R”、R”，、R”，，和R”，，，基团， 此时这些基团中的一个以上存在。芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式 T-C (O) "(CRR' )q-U-的取代基取代，其中T和U独立地是-NR-、_0_、-CRR，-或 单键，且q是0-3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以 任选被式A-(CH2\-B-的取代基取代，其中A和B独立地是-CRR，_、-O-、-NR-> -S -、-S(O)-, -S(O)2-S(O)2NR'-或单键，且!·是1-4的整数。由此形成的新环的单键 可以任选被双键替换。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选 被式(CRR，) -X-(CR" R，，，)d_的取代基取代，其中s和d独立地是0-3的整数，且 X 是-O-、-NR，、-S-、-S (O)-、-S (O)2-或-S(O)2NR' _。取代基 R、R，、R” 和R’，，优选独立地选自氢或取代的或未取代的(C1-C6)烷基。本文使用的“环”是指取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷 基、取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的杂芳基。环包括稠合环部分。环中的 原子数一般由环成员数确定。例如，“5-至7-元环”是指在环排列中存在5-7个原子。 除非另有说明，该环任选包括杂原子。因此，术语“5-至7-元环”包括例如苯基、吡 啶基和哌啶基。另一方面，术语“5-至7-元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不 包括苯基。术语“环”进一步包括含一个以上“环”的环系，其中每个“环”独立地 如上定义。本文使用的术语“杂原子”包括除碳(C)和氢(H)以外的原子。实例包括氧 (O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)和硼(B)。符号“R”是表示取代基的一般缩写，所述的取代基选自取代的或未取代的 烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、 取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基。药物、制剂或渗透剂的“有效”量是指足以提供所需局部或全身作用的活性剂的量。“局部有效的”、“美容有效的”、“药学上有效的”或“治疗上有效的”量是 指实现预期治疗效果所需的药物的量。“局部有效的”是指这样的物质，当施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄时， 其在施用部位局部地或作为物质中的活性成分经皮通道的结果全身地产生所需药理学效果。“美容有效的”是指这样的物质，当施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄时，其 在物质中的活性成分的施用部位局部地产生所需美容效果。术语“药学上可接受的盐”或“其盐”意在包括由相对无毒性的酸或碱制备 的本发明化合物的盐，这取决于在本文所述的化合物上发现的特定取代基。当本发明 化合物包含相对酸性的官能团时，通过使这类化合物的中性形式接触足量的所需碱(纯 的或在合适的惰性溶剂中)，可以获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括 钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似盐。当本发明化合物包含相对碱性的官能团 时，通过使这类化合物的中性形式接触足量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)， 可以获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些和衍生自 相对无毒性的有机酸的盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷 酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸，所述的有机酸如乙酸、 丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、 苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括诸如精氨酸 等氨基酸的盐和诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见，例如，Berge等人，
"Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science 66 1-19 (1977))。本发明的 某些具体化合物同时包含碱性和酸性官能团，其允许将化合物转化成碱或酸加成盐。优选通过使盐接触碱或酸，并且按照常规方式分离母体化合物，使所述的化合 物的中性形式再生。化合物的母体形式与各种盐形式的差别在于某些物理特性，诸如在 极性溶剂中的溶解度。除盐形式外，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物前药或复合 物在生理条件下容易发生化学改变，以提供本发明化合物。另外，通过在离体环境中的 化学或生化方法，可以将前药转化成本发明化合物。本发明的某些化合物可以以未溶剂化形式和溶剂化形式(包括水化形式)存在。 一般而言，溶剂化形式与未溶剂化形式等效，并且包括在本发明范围内。本发明的某些 化合物可以以多晶形或无定形形式存在。一般而言，就本发明预期的应用而言，所有物 理形式均等效，并且包括在本发明范围内。本发明的某些化合物具有不对称的碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非 对映体、几何异构体和各异构体包括在本发明范围内。本文使用的外消旋的、双部分 消旋的和部分消旋的或光学纯的化合物的图形表示取自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62: 114-120。实心和空心的楔形用于表示立构中心的绝对构型，除非另有说明。除非另有说 明，当本文所述的化合物含有烯族双键或其它几何不对称中心时，化合物意在包括E和Z 几何异构体。同样，包括所有互变异构形式。本发明化合物可以以特定的几何或立体异构体形式存在。本发明预见到所有这 样的化合物，包括顺式-和反式-异构体、(-)_和(+)_对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物和它们的其它混合物，例如对映 体地或非对映体地富集的混合物，都落入本发明范围内。其它不对称的碳原子可以存在 于诸如烷基等取代基中。所有这样的异构体以及它们的混合物，都包括在本发明中。使用手性合成子或手性试剂，或使用常规技术拆分，可以制备旋光的(R)-和 (S)-异构体和d和1异构体。例如，如果需要本发明化合物的特定对映体，可以通过不 对称合成或通过用手性助剂衍生化来制备，其中分离得到的非对映体混合物，并切割辅 助基团，以提供纯的所需对映体。或者，当分子含有碱性官能团(例如氨基)或酸性官 能团(例如羧基)时，可以用适当的旋光酸或碱制备非对映体的盐，然后通过本领域已知 的分步结晶或色谱法，拆分这样制备的非对映体，随后回收纯的对映体。另外，经常使 用色谱法，其采用手性固定相，并任选地与化学衍生作用(例如，从胺形成氨基甲酸酯) 相组合，分离对映体和非对映体。本发明化合物还可以包含非天然比例的原子同位素，其在构成这类化合物的一 个或多个原子中。例如，可以使用放射性同位素放射标记化合物，诸如，例如氚(3H)、 碘-125 (125I)或碳-14 (14C)。本发明化合物的所有同位素变化形式，无论是否是放射性 的，均被包括在本发明范围内。术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的介质”是指任意的制剂或载 体介质，其提供有效量的本文定义的活性剂的适当递送，不干扰活性剂生物活性的有效 性，并且对宿主或患者而言完全没有毒性。代表性的载体包括水、植物油和矿物油、乳 剂基质、洗剂基质、软膏剂基质等。这些基质包括悬浮剂、增稠剂、渗透促进剂等。它 们的制剂是化妆品和局部用药领域众所周知的。有关载体的其它信息可以在Remington The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed.， Lippincott, Williams & Wilkins (2005)中 找到，该文献通过参考引用并入本文。“药学上可接受的局部用载体”和等效术语是指适合局部施用的如上文所述的 药学上可接受的载体。能够悬浮或溶解活性剂并且在施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄 时具有无毒和无炎症特性的无活性液体或乳剂介质，是药学上可接受的局部用载体的实 例。该术语具体地也意在包括批准用于局部用化妆品的载体物质。术语“药学上可接受的添加剂”是指防腐剂、抗氧化剂、香料、乳化剂、染料 和赋形剂，它们是药物制剂领域中已知或使用的，并且不会不适当地干扰活性剂的生物 活性有效性，并且对宿主或患者而言充分无毒性。局部制剂用添加剂是本领域众所周知 的，并且可以加入到局部用组合物中，只要它们是药学上可接受的，并且对上皮细胞或 其功能无害。此外，它们不应造成组合物稳定性的降低。例如，惰性填充剂、抗刺激 齐 、增粘剂、赋形剂、香料、遮光剂、抗氧化剂、胶凝剂、稳定剂、表面活性剂、软化 齐U、着色剂、防腐剂、缓冲剂、其它渗透促进剂和局部或透皮递送制剂的其它常用成分 是本领域公知的。术语“促进”、“穿透促进”或“渗透 促进”涉及皮肤、指甲、毛发、爪或 蹄对药物的渗透性增加，以便增加药物透过皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的速率。例如， 通过使用扩散池仪器测定药物通过动物或人皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的扩散速率， 可以观察到通过使用这类促进剂实现的渗透促进。扩散池由Merritt等描述在Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pp.161-162 中。术语“渗透促进剂”或“穿透促进剂”是指试剂或试剂的混合物，其单独地或组合地，起增加皮 肤、指甲、毛发或蹄对药物的渗透性的作用。术语“赋形剂”通常已知是指载体、稀释剂和/或介质，其用于配制对于预期 用途有效的药物组合物。
术语药物或药理学活性剂的“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的、但是足 以提供预期效果的药物或试剂的量。在本公开内容的口服剂型中，组合中的一种活性剂 的“有效量”是，当与组合中的其它活性剂组合使用时，有效地提供预期效应的活性剂 的量。“有效的”量随受试者不同而异，这取决于个体的年龄和一般状况、具体的活性 齐U，在任意个例中，适当的“有效的”量可以由本领域普通技术人员使用常规实验法来 确定。短语“活性成分”、“治疗剂”、或“活性剂”是指可以有效地治疗目标障 碍、疾病或病症的化学个体。短语“药学上可接受的”是指这样的部分或化合物，其在医学判断的范围内， 适合用于人，而不造成不希望的生物效应，例如异常毒性、刺激、变应性应答等。短语“口服剂型”是指通过口腔施用给受试者的任意药物组合物，其中任选地 与一种或多种其它药物一起，并行地组合施用一种或多种抗血小板剂和一种或多种酸抑 制剂。示例性的口服剂型包括片剂、胶囊、薄膜、粉末、药囊、颗粒、溶液、固体、悬 浮液，或为了共同给药而包裹在一起的超过一个不同的单元(例如，含有不同活性剂的 颗粒、片剂和/或胶囊)，和本领域已知的其它制剂。口服剂型可以是1、2、3、4、5或 6个单元。当口服剂型具有多个单元时，所有单元包含在单个包装(例如瓶子或其它包装 形式，例如泡罩包装)中。当口服剂型是单个单元时，它可以在单个包装中，或不在单 个包装中。在一个优选的实施方案中，口服剂型是1、2或3个单元。在一个特别优选 的实施方案中，口服剂型是一个单元。本文使用的短语“单元”是指要施用的离散对象的数目，其包含所述剂型。在 有些实施方案中，剂型包括在一个胶囊中的本发明的化合物。这是单个单元。在有些实 施方案中，剂型包含本发明的化合物作为治疗有效剂量的乳剂或软膏剂的组成部分。这 也是单个单元。在有些实施方案中，剂型包含在一个胶囊中的本发明的化合物和另一种 活性成分，或作为治疗有效剂量的乳剂或软膏剂或洗剂的组成部分。这是单个单元，无 论胶囊的内部是否包含活性成分的多个离散颗粒。在有些实施方案中，剂型包含在一个 胶囊中的本发明的化合物和在第二个胶囊中的活性成分。这是双单元剂型，例如双胶囊 或片剂，且这样的单元包含在单个包装中。因而，术语‘单元’是指施用给动物的对 象，不是指对象的内部组分。本文定义的术语“前药”是母体药物分子的无生物活性的衍生物，其仅在体内 化学地和/或酶促地转化成它的活性形式之后，才发挥它的药理学作用。前药包括那些 用于防止与母体药物递送有关的问题。这可能是由于较差的物理化学性质，例如较差的 化学稳定性或低水溶解度，也可能是由于较差的药物代谢动力学性质，例如较差的生物 利用度或较差的半衰期。因而，前药的某些优点可以包括母体羧酸的提高的化学稳定 性、吸收和/或PK性质。通过使给药频率(例如，每日一次)或途径(例如，口服)最 小化，或改善味道或气味(如果口服给药)，或使疼痛最小化(如果肠胃外给药)，前药也可以用于 制备更加“患者友好的”药物。在有些实施方案中，前药实现活性药物的“缓慢释放”，从而以提高母体化合 物的功效的方式，改变D-丝氨酸增加的时程。例如，延长D-丝氨酸水平增加的本发明 化合物在动物认知模型(例如，根据上下文的恐惧条件反射或新物体识别)中表现出提高 的功效。在有些实施方案中，前药的化学稳定性比活性药物更高，从而与单独的药物相 比，改善了母体药物的配制和递送。本发明的羧酸类似物的前药可以包括多种酯。在一个示例性的实施方案中，本 发明的药物组合物包括羧酸酯。在一个示例性的实施方案中，前药适合治疗/预防需要 药物分子跨过血脑屏障的那些疾病和病症。在一个示例性的实施方案中，前药进入脑， 它在那里转化成药物分子的活性形式。在一个实施方案中，在将前药局部适用于眼睛 后，前药用于使活性药物分子到达眼睛内部。另外，在离体环境中，通过化学的或生化 的方法，可以将前药转化成它的母体化合物。例如，当放在透皮的贴剂蓄池中时，前药 可以被合适的酶和化学试剂缓慢地转化成它的母体化合物。术语“底物”是指口服剂型中的药学上可接受的微粒，例如珠子、微粒、颗 粒、团粒等。本文使用的术语“基本上不含有”是指这样的组合物，其不含有物质或含有小 于治疗有效量(对于该组合物预期的任意已知目的而言)的物质。术语“局部给药”是指将药剂施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄表面，使得该 试剂穿过皮肤、指甲、毛发、爪或蹄外表面，并且进入下面的组织。局部给药包括将 组合物施用于完整的皮肤、指甲、毛发、爪或蹄，或皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的破裂 的、露肉的或开放的伤口。药剂的局部给药可以导致试剂的分布限于皮肤和周围组织， 或在从治疗区域除去试剂时，可以导致试剂通过血流在全身分布。术语“透皮递送”是指，因局部给药或组合物的其它施用，试剂穿过皮肤、指 甲、毛发、爪或蹄的屏障的扩散。角质层起屏障作用，并且几乎没有药剂能够穿透完整 皮肤。相反，表皮和真皮可透过许多溶质，由此更易于通过擦伤的或因剥离角质层而暴 露真皮的皮肤、指甲、毛发、爪或蹄吸收药物。透皮递送包括，通过皮肤、指甲、毛 发、爪或蹄或粘膜的任何部分的注射或其它递送，和通过剩余部分的吸收或渗透。可以 如下促进通过完整皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的吸收将活性剂放入适当的药学上可接 受的介质，此后施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄。被动局部给药可以包括，将活性剂 与软化剂或渗透促进剂一起直接施用于治疗部位。本文使用的“透皮递送”意在包括通 过或穿过外皮(即皮肤、指甲、毛发、爪或蹄)渗透的递送。术语“底物”是指口服剂型中的药学上可接受的微粒，例如珠子、微粒、颗 粒、团粒等。本文使用的术语“基本上不含有”是指这样的组合物，其不含有物质或含有小 于治疗有效量(对于该组合物预期的任意已知目的而言)的物质。术语“微生物感染”是指传染因子对宿主组织的任意感染，所述传染因子 包括、但不限于病毒、细菌、分支杆菌、真菌和寄生虫(参见，例如，Harrison' s Principles of Internal Medicine, pp.93-98 (Wilson 等人，编，12th ed. 1991) ; Williams 等人，J,ofMedicinalChem.42 1481-1485(1999)，各自通过参考引用整体并入本文)。本文使用的“生物介质”是指体外和体内生物环境。示例性的体外“生物介 质”包括、但不限于，细胞培养物、组织培养物、勻浆、血浆和血液。体内应用通常在 哺乳动物、优选人中进行。本文定义的“人指甲单元”可以是甲板、甲床、甲床沟、侧甲褶和它们的组合。术语“离去基团”是指在取代反应(例如亲核取代反应)中可以被另一种官能团 或原子替换的官能团或原子。作为实例，代表性的离去基团包括三氟甲基磺酸酯、氯、 溴和碘基团；磺酸酯基团，例如甲磺酰酯、甲苯磺酰酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸 酯等；和酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。术语“氨基保护基”是指适合防止在氨基氮处发生不希望的反应的保护基。代 表性的氨基保护基包括、但不限于，甲酰基；酰基，例如烷酰基，例如乙酰基、三氯乙 酰基或三氟乙酰基；烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧基羰基，例如苄 氧基羰基(Cbz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；芳基甲基，例如苯甲基(Bn)，三苯甲基 (Tr),和1，1-二 _(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)和 叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等。术语“羟基保护基”是指适合防止在羟基处发生不希望的反应的保护基。代 表性的羟基保护基包括、但不限于，烷基，例如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如烷酰 基，例如乙酰基；芳基甲基，例如苯甲基(Bn)、对甲氧基苯甲基(PMB)、9-芴基甲基 (Fm)、和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔 丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等。在本发明的某些情况下，硼能与氧、硫或氮形成配价键(或配位键)。配价键通 常比共价键更弱。在硼原子共价结合至少一个氧、硫或氮且与此同时分别配价结合氧、 硫或氮的情况下，硼和两个相同杂原子之间的配价键和共价键可以互换，或是共振杂化 体的形式。关于在这些情况下电子共享的确切性质和范围，存在潜在的不确定性。提供 的结构无意包括硼和它结合的原子之间的任意和所有可能的结合情形。这些键的非限制 性实例如下
权利要求
1.具有根据下述通式的结构的化合物
2.权利要求1的化合物，其中R3选自H和未取代的烷基。
3.权利要求1的化合物，所述化合物具有根据下述通式的结构
4.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式
5.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式
6.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式
7.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式
8.权利要求1的化合物，所述化合物具有根据下述通式的结构
9.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式
10.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式
11.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式
12.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式
13.权利要求1的化合物，所述化合物具有根据下述通式的结构
14.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式
15.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式
16.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式
17.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式
18.权利要求1的化合物，其中Rb选自氟和氯。
19.权利要求1的化合物，其中Rb选自OR4和NR4R5。
20.权利要求1的化合物，其中Rb是0R4，且R4选自H、取代的或未取代的烷基、 取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取 代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。
21.权利要求1的化合物，其中Rb是0R4，且R4选自H、取代的或未取代的烷基、 取代的或未取代的杂烷基和取代的或未取代的环烷基。
22.权利要求1的化合物，其中Rb是0R4，且R4是未取代的C1-C6烷基。
23.权利要求1的化合物，其中Rb是0R4，且R4是未取代的环烷基。
24.权利要求1的化合物，其中Rb是0R4，且R4是烷基，其被选自取代的或未取代 的C1-C6烷氧基的成员所取代。
25.权利要求1的化合物，其中Rb是0R4，且R4是被至少-个卤素取代的烷基。
26.权利要求1的化合物，其中Rb是0R4，且R4是被至少-个含氧部分取代的烷基。
27.权利要求1的化合物，其中Rb是0R4，且R4选自CH3、CH2CH3、 (CH2) 2CH3、CH (CH3) 2、CH2CF3λ CH2CHF2Λ CH2CH2 (OH)、CH2CH2 (OCH3)、 CH2CH2 (0C (CH3) 2) \ C(O) CH3 > CH2CH2OC (O) CH3、CH2C (O) OCH2CH3、CH2C(O) OC(CH3)3、(CH2)3C(O)CH3、CH2C(O)OC(CH3)3、环戊基、环己基
28.权利要求1的化合物，其中Rb是NR4R5,其中R4和R5独立地选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、 取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代 的或未取代的杂芳基。
29.权利要求28的化合物，其中Rb是NR4R5, 其中R4是H或未取代的烷基；且R5是未取代的烷基、或被选自下述的成员取代的烷基羟基、苯基、未取代的烷氧 基和被苯基取代的烷氧基。
30.权利要求29的化合物，其中Rb是NR4R5, 其中R4选自H或CH3。
31.权利要求28的化合物，其中Rb是NR4R5,其中R4和R5各自独立地选自取代的或未取代的烷基。
32.权利要求28的化合物，其中Rb是NR4R5, 其中R4是未取代的烷基；且R5是取代的或未取代的烷基。
33.权利要求28的化合物，其中Rb是NR4R5, 其中R4是未取代的烷基；且R5是烷基，其被选自取代的或未取代的烷氧基和羟基的成员所取代。
34.权利要求28的化合物，其中Rb是NR4R5, 其中R4是未取代的烷基；且R5是被未取代的烷氧基取代的烷基。
35.权利要求28的化合物，其中Rb是NR4R5, 其中R4是未取代的烷基；且R5是烷基，其被烷氧基取代、被苯基取代。
36.权利要求28的化合物，其中Rb是NR4R5, 其中R4是未取代的烷基；且R5是被未取代的烷氧基取代的烷基。
37.权利要求28 的化合物，其中 Rb 选自N(CH3)2、N(CH3) (CH2CH2(OCH3))、 N(CH3) (CH2CH2OH)、NH2、NHCH3、NH (CH2CH2 (OCH3)) > NH (CH2CH2 (OCH2Ph) > NH (CH2Ph)、NH (C (CH3) 3)禾日 NH (CH2CH2OH)。
38.权利要求1的化合物，其中Rb是NR4R5,其中R4和R5与它们连接的氮一起结合，形成4-8元取代的或未取代的杂环烷基环。
39.权利要求38的化合物，其中Rb是NR4R5,其中R4和R5与它们连接的氮一起结合，形成5-或6-元取代的或未取代的杂环烷基环。
40.权利要求1的化合物，其中Rb选自
41.药物制剂，其包含(a)权利要求1的化合物；(b)药学上可接受的赋形剂。
42.权利要求41的制剂，其中所述制剂是单元剂型。
43.权利要求41的制剂，其中所述制剂用于口服或局部施用。
44.减少细胞因子或趋化因子的释放的方法，该方法包含使细胞接触权利要求1的 化合物或其药学上可接受的盐，其中减少了细胞对细胞因子或趋化因子的释放。
45.根据权利要求44的方法，其中所述细胞因子选自IL-Ici，IL-Iβ , IL~2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9，IL-12，IL-17，IL-18，IL-23，TNF-α，LT, LIF,制癌蛋 白，IFN α，IFN β 和 IFN— Y。
46.根据权利要求44的方法，其中所述细胞因子选自IL-Iβ，IL-2，IL_4，IL-5， IL-6, IL-8, IL-10, IL—12，IL—23，TNF-α 和 IFN—Y。
47.根据权利要求44的方法，其中所述细胞因子选自IL-2，IL-5，IL-10，IL-12， IL-23, TNF-α 禾口 IFN-Y。
48.根据权利要求44的方法，其中所述趋化因子选自IL-8，Gro-α , ΜΙΡ-1, MCP-I, PGE2, ΕΝΑ-78 禾口 RANTES。
49.治疗动物的病症的方法，该方法包含给动物施用治疗有效量的权利要求1的化合 物或其药学上可接受的盐，从而治疗所述病症。
50.权利要求49的方法，其中所述病症选自关节炎，类风湿性关节炎，炎性肠 病，银屑病，肺病，多发性硬化，神经变性病症，充血性心力衰竭，中风，主动脉瓣狭 窄，肾衰竭，狼疮，胰腺炎，过敏症，纤维化，贫血，动脉粥样硬化，代谢病，骨病， 心血管病，化疗/放疗相关并发症，I型糖尿病，II型糖尿病，肝病，胃肠道病症，眼科 疾病，变应性结膜炎，糖尿病性视网膜病，肖格伦综合征，葡萄膜炎，肺病，肾病，皮 炎，HIV-相关恶病质，脑型疟疾，强直性脊柱炎，麻风病，贫血和纤维肌痛。
51.权利要求50的方法，其中所述病症选自银屑病，特应性皮炎，类风湿性关节 炎，炎性肠病，哮喘和慢性阻塞性肺病。
52.权利要求50的方法，其中所述病症是银屑病，所述银屑病选自斑块状银屑 病，屈侧银屑病，滴状银屑病，脓疱性银屑病，指甲银屑病和红皮性银屑病。
53.权利要求52的方法，其中所述银屑病选自斑块状银屑病和指甲银屑病。
54.抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，该方法包含使磷酸二酯酶接触权利要求1的化 合物或其药学上可接受的盐，从而抑制磷酸二酯酶。
55.权利要求54的方法，其中所述磷酸二酯酶选自磷酸二酯酶4(PDE4)和磷酸二 酯酶 7 (PDE7)。
全文摘要
公开了治疗抗炎病症的化合物和方法。
文档编号A61K31/69GK102014927SQ200980116279
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月5日 优先权日2008年3月6日
发明者C·Z·丁, J·A·尼尔曼, J·J·珀拉特纳, K·R·马普里斯, M·R·K·阿利, M·塞奥斯, R·沙尔玛, R·辛格, R·雅各布, S·J·贝克, V·桑德斯, Y·弗莱恩德, 夏奕, 张永康, 赤间勉, 陈代涛, 鲁小松 申请人:安纳考尔医药公司