喹唑啉衍生物作为raf激酶调节剂以及它们的方法和用途的制作方法

专利名称：喹唑啉衍生物作为raf激酶调节剂以及它们的方法和用途的制作方法
技术领域：
在此提供了 RAF激酶(包括BRAF激酶)的调节剂的化合物，包括这些化合物 的组合物，以及它们的方法和用途。所提供的这些化合物在治疗、预防或改善与RAF(包 括BRAF激酶)活性相关的疾病或病症、或者它们的一种或多种症状中是有用的。
背景技术：
蛋白激酶(PK)是催化蛋白的酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸上的羟基基团的磷酸化作 用的酶。蛋白激酶主要起生长因子受体的作用并且在信号转导途径中起重要作用从而调 节多种细胞功能，例如细胞循环、细胞生长、细胞分化以及细胞死亡。一个重要的信号转导途径是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。这种MAPK 信号传导途径对细胞的生长、分化、增殖以及存活的调节负责并且在广谱的癌症中涉及 调节异常(dysregulation)。 (Hoshino，etal.，Oncogene, 1999，18，813-822)MAPK信号途径是由GTP-结合的RAS激活的多种信号传导途径中的一种。 初始时，细胞外刺激，例如促分裂原、激素或神经递质，诱导了受体酪氨酸激酶的二 聚作用，从而导致了 GTP-结合的RAS的增加的水平。激活的RAS将二聚的RAF激 酶招募至血浆薄膜，RAF由此通过自身磷酸化或通过其他激酶进行磷酸化而被激活。 RAF的激活引发了沿MEK/ERK途径向下的磷酸化级联，其中激活的RAF磷酸化并且 活化了 MEK1/2，它进而磷酸化并且活化了 ERA(或细胞外的信号调节的激酶，还称为 ρ44/42ΜΑΡΚ),它进而磷酸化了多种目标物，包括导致在基因表达上的改变的核转录因 子。RAF是一族丝氨酸/苏氨酸激酶，包括三种同种型，称为ARAF、BRAF以及 CRAF (还称为raf-1)。BRAF目前是一种癌症治疗靶标，因为BRAF基因中的突变是在 癌症中最常见的之一(Haluska，et al.，ClinCancer Res 2006，12(7Pt 2), 2301s_2307s ； Ikediobi,，et al., Mol.CancerTher.20065 (11)，2606-2612 ； Greenman, et al., Nature 2007226(7132)，153-158)。已经发现了大多数BRAF突变体显示出提高的激酶活性， 如在COS细胞中以内源方式发现的磷酸化的MEK或ERK的水平所测量的(Wan et al.Cell 2004116，855-867)。在所有已知癌症的约7%中已经识别出了 BRAF突变，包括27-70% 的黑色素瘤(Davies et al.Nature，2002417，949-954)，42-50 % 的乳头状甲状腺癌， 36-53%的结肠直肠癌以及5-22%的浆液性卵巢癌以及以更低程度的乳癌、子宫内膜癌、 肝癌、肉瘤、胃癌、Barret腺癌、神经胶质瘤(包括室管膜瘤)以及肺癌(包括的 非小细胞肺癌)(参见，Davies et al.Nature，2002，417，949-954 ； Garnett and Marais,Cancer Cell, 20046，313-319 ； Ouyang etal.Clin Cancer Res 200612 (6)，1785-1793; Melillo, etal.，J.Clin.Invest.2005, 115，1068—1081 ; Wilhelm，et al.，Nat.Rev.Drug Discov., 20065，835-844; and Ji et al.Cancer Res 200767 (10)，4933-4939)。已经鉴定了 超过四十种不同的BRAF错义突变，但是在它们之中，已经发现V600E突变是最主要的 (Fecher，etal., J.Clin.Oncology 2007, 25(12), 1606-1620),占几乎 90%的突变是在黑 色素瘤以及甲状腺癌症中并且在结肠直肠癌中占很高比例，这使得这种突变成为一种特 别有吸引力的用于分子疗法的靶标。野生型以及V600两种突变体的晶体结构的研究表明 了在600位置的取代使得该酶的非活性构象不稳定(Wanet al.op cit.)。然而，V600E突变 在非小细胞肺癌中比较少，它更有可能的是与非V600E BRAF错义突变(Brose et al.Cancer Res., 200262, 6997-7000)相关。其他非V600E BRAF错义突变还在黑色素瘤、乳癌、 肺癌、结肠直肠癌、肝癌、卵巢癌、白血病包括急性成淋巴细胞白血病(ALL)、非何杰 金氏淋巴癌、Barret腺癌、子宫内膜癌、肝癌、胃癌、甲状腺癌以及子宫内膜癌中涉及 (Garnett and Marais, op.cit.)。对于BRAF 抑制剂 NVP-AAL881-NX(还称为 AAL881)以及 NVP-L T613-AG-8CLBT613)已经使用人细胞系在小鼠肿瘤异种移植模型中证明了体内疗效(参 见Ouyang et al.op.cit.)。临床前研究还证明了，通过siRNA或通过小分子RAF激酶抑 制剂索拉非尼(Sorafenib)抑制BRAF产生了动物中肿瘤生长或转移的减少(Sharma et al.CancerRes.，2005，65(6)，2412-2421 ； Sharma et al.Cancer Res., 2006， (66)16， 8200-8209)。已进入临床试验的RAF抑制剂包括抗CRAF的反义寡核苷酸例如ISIS 5132和L&afAON，以及小分子BRAF抑制剂例如BAY43-9006 (索拉非尼)、Raf_265 (以 前的 CHIR-265，Novartis)、PLX-4032 (Plexxikon)以及 XL281 (Exelixis)。尽管大多数BRAF突变是激活突变，已经鉴定了具有受损的激酶活性的突变 体，并且显示出刺激ERK活性，推测是通过CRAF的招募(Wan op cit.)。因此，CRAF 代表另一个用于治疗与BRAF突变体的特殊亚群有关的疾病的靶标。 除癌症之外，MAPK(Raf-Mek-Erk)信号传导的途径可以提供用于炎症以及炎 性疾病的靶标。已知MAPK途径控制了炎症细胞(例如嗜碱性细胞、巨噬细胞、嗜中性 细胞以及单核细胞)的细胞存活以及凋亡(参见Dong etal.，Annu.Rev.Immunol., 2002， 20，55-72 ； Johnson, et al., Curr.Opin.Chem.Biol.，2005，9，325-331 ； R.Herrera and J.S.Sebolt-Leopold, Trends Mol.Med.，2002，8，S27-S3 ; and Kyriakis et al.，Physiol. Rev., 2002，81，807-869)。在角叉菜胶诱导的胸膜炎大鼠模型中，已经显示出Erkl/2 抑制剂PD98059通过增加嗜中性细胞凋亡的速率抑制了嗜酸性促炎作用细胞因子的释 放，从而减少保存炎症应答的巨噬细胞以及嗜中性细胞的数目(Sawatzky et al.，AmJ Pathol 2006, 168(1)，33-41)。因此有可能的是抑制RAF的一种下游作用可能是消除 炎性应答并且BRAF抑制剂可以有用于治疗炎性疾病或免疫系统失调，包括炎症性肠 病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化 症、甲状腺炎、1型糖尿病、肉样瘤病、牛皮癣、变应性鼻炎、哮喘、COPD(慢性阻塞 性肺病)(参见，Stantonet al.Dev.Biol.2003263, 165-175, Hofman et al.Curr.Drug Targets. Inflamm.Allergy 20042，1-9)。鉴于众多疾病是归因于MAPK信号传导的调节异常的，因此对于提供作为如在此讨论的在MAPK信号传导途径中的酶的抑制剂有用的新颖类别的化合物有持久存在的需要。概述 在此提供了具有化学式I的化合物。在一个实施方案中，在此提供的化合物具有 作为RAF激酶(包括BRAF激酶)的调节剂的活性。这些化合物对于医学治疗、药物组 合物以及用于调节RAF激酶包括BRAF激酶(例如野生型的和/或突变形式的BRAF激
酶)的活性的方法是有用的。在一个实施方案中，这些化合物具有化学式⑴
R2
Ra rj^S N人 N
、人入或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或笼形物，其中X是 O 或 S(O)t;Ra是O 或S;R1是选自以下各项每个R1独立地选自下组，其构成为卤素、硝基、烷基、链烯基、炔 基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷 基、-R6OR7、-R6SR7 > -R6S(O)tR8-R6N (R7)2 > -R6OR9OR7 > -R6OR9SR7 > -R6OR9S (0)tR8、-R6OR9S(O)tN(R7)2^ -R6OR9N (R7) 2、-R6SR9OR7> -R6SR9SR7 > -R6SR9N
(R7)2、-R6N (R7)R9N-R7) 2 > -R6NCR7) R9OR7、-R6N (R7) R9SR7、-R6CN> -R6C(O) R7、-R6C (O) OR7、-R6C (O) OR9OR7、-R6C (O)N(R7)2^ -R6C (O)N (R7) OR7、-R6C (NR7) N(R7)2、-R6C (O) N (R7)R9N (R7)2、-R6C(O)N(Rt) R9OR7> -R6C(O)N(Rt) R9SR7> -R6C (O) SR8、-R6S (O) t0R7、-R6S (O)tN (R7)2、-R6S (O)tN (R7)N (R7)2、-R6S(O) ,N(R7)N = C(R7)2、-R6S (O)tN (R7)C (O) R8、-R6S (O) tN (R7) C (O) N (R7) 2、-R6S(O) ,N(R7)C (NR7)N(R7)2^ -R6OC(O)N(R7)2^ -R6N (R7) C (O) R8> -R6N(R7)C(O) OR8、-R6N (R7)C (O) N (R7)2、-R6N(R7)C(NR7)N(R7)2^ -R6N(R7)C(S)N(R7)2^ 和-R6N(R7)S(O)tR8,或ii)任何两个相邻的Rl基团一起形成一个亚烷二氧基基团；每个R6独立地是一个直接键，亚烷基链或亚链烯基链；每个R7独立地选自以下(i)或(ii)(i)每个R7是选自下组，其构成为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基 烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，或(ii)两个R7基团与它们所连接的N原子一起形成一个杂环基或杂芳基；每个R8独立地选自下组，其构成为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷 基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基；每个R9独立地是一个亚烷基链或一个亚链烯基链；R2是氢、卤素、烷基、氨基或烷氨基；
R3是卤素或烷基；R4和R5各自独立地 选自以下各项a) R4和R5各自独立地是氢或烷基，或b)R4和R5，与它们所连接的N原子一起，形成一个氧-取代的杂环基；R11是芳基、杂芳基或杂环基；m是从0至4的一个整数；η是从0至4的一个整数；t是从0至2的一个整数；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9 和 R11 任选地由一个或多个取
代基取代，这些取代基选自Q1，其中Q1是硝基、商素、叠氮基、氰基、氧基、 硫基、亚氨基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂 芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、-ROR\ -RORORX、-RuORuN(Ry) (Rz)、-RuN(Ry) (Rz)、-RUSR\ -RuC ⑴ Rx、-RuC (J) OR\ -RuC ⑴ N (Ry) (Rz)、-RuCCO SRX、-RuS (O) tRw、-RuOC ⑴ Rx、-RuOC (J) OR\ -ROC ⑴ N (Ry) (Rz)、-RuOC (J) SR\ -RuN (Rx) C ⑴ Rx、-RuN (Rx) C ⑴ ORx、-RuN (Rx) C ⑴ N (Ry) (Rz)、-RuN (Rx) C ⑴ SRX、-RuSi (Rw) 3、-RuN (Rx) S (O) tRw、-RuN (Rx)-RuS (O) 2RW、-RuN(Rx)S(O)2N(Ry) (Rz)、-RuS (O)2N (Ry) (Rz)、-RuP (O) (Rv) 2、-RuOP (O) (Rv) 2、-RuC ⑴ N (Rx) S(0)2Rw、-RuC ⑴ N (Rx) N (Rx) S (O)2Rw、RuC(Rx) = N(ORx)和-RuC(Rx) = NN(Ry) (Rz)；当Q1是烷基、链烯基或炔基时，每个Q1任选地被商素、氰基、羟基或烷氧基取 代，当Q1是环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或 杂环基烷基时，每个Q1任选地被商素、烷基、商烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷 基、烷氧基、羟基、氧基或氰基取代，每个Ru独立地是亚烷基或一个直接键；每个Rv独立地是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基 烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、-ORx或-N(Ry) (Rz)；Rw是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳 基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；每个Rx独立地是氢、烷基、商烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂 环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；每个Ry和Rz独立地选自以下(i)或(ii)(i) 1^和Rz各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环 基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，或GDR5^PRz,与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环基或杂芳基；并且J 是 O、NRx 或 S。在一个实施方案中，在此提供的化合物是具有化学式⑴的化合物的一种药学上 可接受的盐。在一个实施方案中，在此提供的化合物是具有化学式⑴的化合物的一种 溶剂化物。在一个实施方案中，在此提供的化合物是具有化学式⑴的化合物的一种水合物。在此还提供了配制为用于通过一种合适的路径和手段给药的多种药物组合物， 这些组合物包含在此所提供的有效浓度的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、溶 剂化物以及 水合物，并且可任选地包括至少一种药物载体。此类药物组合物递送了对于治疗、预防或改善由RAF激酶(包括BRAF激酶) 所调节或以其他形式影响的疾病或病症、或它的一种或多种症状或原因有效的量。这样 的疾病或病症包括但不限于癌症，包括黑色素瘤、乳头状甲状腺癌、结肠直肠的、卵 巢的、乳房的癌症、子宫内膜癌、肝癌、肉瘤、胃癌、Barret腺癌、神经胶质瘤(包括室 管膜瘤)、肺癌(包括非小细胞肺癌)、头部和颈部癌症、急性淋巴细胞白血病以及非何 杰金氏淋巴瘤；以及炎性疾病或免疫系统失调、包括炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结 肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、甲状腺炎、1型 糖尿病、肉样瘤病、牛皮癣、变应性鼻炎、哮喘以及慢性阻塞性肺病(COPD)。在此还提供了使用一种或多种在此所提供的化合物或组合物、或其药学上可接 受的盐、溶剂化物、水合物或笼形物，与其他用于治疗在此所描述的疾病和病症的其他 有药学活性的试剂相结合的联合疗法。在一个实施方案中，此类附加的药物试剂包括一种或多种化学治疗剂、抗增殖 试剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂。在此所提供的化合物或组合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或 笼形物，可以同时给药或在一种或多种以上试剂的给药之前或之后给药。在此还提供了 包括在此提供的一种化合物以及一种或多种以上试剂的药物组合物。在某些实施方案中，在此提供了用于治疗、预防或改善由RAF激酶(包括BRAF 激酶例如野生型和/或突变体BRAF激酶)调节或以其他形式影响的一种疾病或病症或它 的一种或多种症状的方法。在实施该方法时，有效量的化合物或包含治疗有效量的浓度 的化合物的组合物被给予呈现出有待治疗的疾病或病症的症状的一个个体，这些化合物 被配制成用于全身的递送，包括肠胃外的、经口的、或静脉内的递送或用于区域或局部 的施用。这些量对于改善或消除该疾病或病症的一种或多种症状是有效的。进一步提供了一种药物包装或试剂盒，包括填充有这些药物组合物的一种或多 种成分的一个或多个容器。可以任选地与此种(此类)容器相连的是管理药物或生物产 品的制造、使用或售卖的政府代理机构所开具的形式的一个注解，该注解反映了该代理 机构对于用于人类给药的制造、使用或售卖的批准。这种包装或试剂盒可以标有关于给 药模式、给药顺序(例如单独地、顺序地或同时地)等信息。参照以下详细说明，在此所描述的主题的这些以及其他方面将变得明显。详细说明在此提供了具有化学式⑴的化合物，它们具有作为RAF激酶(包括BRAF激 酶)调节剂的活性。进一步提供了用于治疗、预防或改善由RAF激酶包括BRAF激酶所 调节的疾病的方法以及对于此类方法有用的药物组合物以及剂型。这些方法以及组合物 在以下部分中进行了详细说明。A.定义除非另外定义，否则在此使用的所有技术以及科学术语都具有本领域普通技术人员通常理解的含义。所有的专利、申请、公开申请以及其他公开物都通过引用以其全文结合在此。在对于在此的术语存在多个定义的情况下，除非另外说明，否则以在该部 分中的那些定义为主。“烷基”是指一个直链或支链的烃链基团，它仅仅由碳原子和氢原子构成， 不含有不饱和度，具有从一至十个碳原子，并且它通过一个单键连接到该分子的其余部 分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基以及(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基 乙基(叔丁基)，以及类似物。“链烯基”是指一个直链或支链的烃链基团，它仅仅由碳原子和氢原子构成， 含有至少一个双键，具有从二至十个碳原子，并且它通过一个单键或一个双键连接到该 分子的其余部分，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯 基以及类似物。“炔基”是指一个直链或支链的烃链基团，它仅仅由碳原子和氢原子构成，包 括至少一个三键，具有从二至十个碳原子，并且它通过一个单键或三键连接到该分子的 其余部分，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基以及类似 物。“亚烷基”以及“亚烷基链”是指一个直链或支链的二价烃链，它仅仅由碳原 子和氢原子构成，不含有不饱和度并且具有从一至八个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、 亚丙基、正亚丁基以及类似物。这种亚烷基链可以通过该链中的任何两个在碳原子连接 到该分子的其余部分。“亚链烯基”或“亚链烯基链”是指一个直链的或支链的不饱和二价基团， 它仅由碳原子和氢原子构成，具有从二至十个碳原子，其中该不饱和度仅作为双键存在 并且其中该双键可以在该链中的任何两个碳原子之间存在，例如亚乙烯基，亚丙-ι-烯 基、丁-2-烯基以及类似物。这种亚链烯基链可以通过该链中的任何两个碳原子连接到 该分子的其余部分。“烷氧基”是指具有化学式-OR的基团，其中R是烷基或卤烷基。一个“任 选取代的烷氧基”是指具有化学式-OR的基团，其中R是可任选取代的烷基(如在此所 定义的)。“亚炔基”或“亚炔基链”是指一个直链的或支链的不饱和二价基团，它仅 由碳原子和氢原子构成，具有从二至八个碳原子，其中该不饱和度仅作为三键存在并且 其中该三键可以在该链中的任何两个碳原子之间存在，例如亚乙炔基，亚丙-ι-炔基、 丁-2-炔基、戊1-炔基、戊3-炔基以及类似物。这种亚炔基链可以通过在该链中的任 何两个碳原子连接到该分子的其余部分。“氨基”是指具有化学式-NR，R”的基团，其中R’和R”各自独立地是氢、 烷基或卤烷基。一个“可任选取代的氨基”是指具有化学式-NR’ R”的一个基团，其 中R’和R”中的一个或两个都是任选取代的烷基(如在此所定义的)。“芳基”是指具有碳环系统的基团，包括单环、二环、三环、四环的C6-C18环 系统，其中至少一个环是芳香族的。该芳基可以是完全芳香性的，其例子是苯基、萘 基、蒽基、苊基、奧基、芴基、茚基以及芘基。该芳基还可以包含与一个非芳香族环相 结合的芳环，其例子是苊、茚以及芴。
“芳烷基”是指具有化学式-RaRb的基团，其中艮是如以上所定义的烷基基团， 被一个芳基基团Rb(如以上所定义的)所取代，例如苄基。该烷基和芳基基团都可以是 如在此所定义的任选取代的。“芳烷氧基”是指具有化学式-ORaRb的基团，其中-RaRb是如以上所定义的一 个芳烷基基团。该烷基和芳基基团的都可以是如在此所定义的任选取代的。“环烷基”是指一 个稳定的一价的单环或二环的烃基团，该基团仅由碳原子和 氢原子构成，具有从三至十个碳原子，并且它是饱和的并且通过一个单键连接到该分子 的其余部分，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基、降莰烷、降冰片烯、 金刚烷基、二环[2.2.2]辛烷以及类似物。“环烷基烷基”是指一个具有化学式-RaRd的基团，其中Ra是如以上所定义的 一个烷基基团并且是Rd是如以上所定义的环烷基基团。该烷基基团以及环烷基基团可以 是如在此所定义的任选取代的。“卤”、“卤素”或“卤化物”是指F、Cl、&或I。“卤烷基”是指一个烷基基团，在某些实施方案中是其中的一个或多个氢原子 被卤素取代的CV4烷基基团。这样的基团包括但不限于氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟 乙基、2，2-二氟乙基、2-氟丙基、2-氟丙-2-基、2，2，2-三氟乙基、1，1_ 二氟乙 基、1，3-二氟-2-甲基丙基、(三氟甲基)环丙基以及2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基。“卤烷基”是指一个链烯基基团，其中一个或多个氢原子被卤素取代。这样的 基团包括但不限于1-氯-2-氟乙基。“杂环基”是指一个稳定的3-至15-元非芳香族环的基团，它由碳原子以及从 一个至五个杂原子构成，这些杂原子选自下组，其构成为氮、氧以及硫。在一个实施 方案中，该杂环系统基团可以是一个单环、二环或三环或四环的系统，它可以包括稠合 或桥连的环系统；并且在该杂环系统基团中的氮原子或硫原子可以是任选地氧化的；该 氮原子可以是任选地季铵化的；并且该杂环基团可以是部分或完全地饱和的。该杂环系 统可以在任何杂原子或碳原子处连接到主结构上，这导致了产生一种稳定的化合物。示 例性的杂环基团包括吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基以及吡咯烷基。“杂芳基”是指一个单环或多环的芳香族环系统，一个如以上所定义的杂环基 团，它是芳香族的，在某些实施方案中，具有约5至约20个成员，其中在该环系统中 的一个或多个(在一个实施方案中是1至5个)原子是杂原子，即除碳之外的一种元 素，它们包括但不限于氮、氧或硫。该杂芳基基团可以任选地稠合到一个苯环上。该 杂芳基基团可以在任何杂原子或碳原子处连接到主结构上，这导致了产生一种稳定的化 合物。此类杂芳基基团的例子包括但不限于吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并 异噁嗪基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并呋喃基、苯并萘并呋喃基、苯并噻 二唑基、苯并噻唑基、苯并硫苯基、苯并三唑基、苯并硫吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁 唑基、苯并噻唑基、-咔啉基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、咪唑基、咪唑 并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并噻吩基、异二氢吲哚基、 异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、萘啶基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮 基、噁唑烷基、噁唑并吡啶基、噁唑基、异噁唑基、环氧乙烷基、萘嵌间二氮苯基、菲啶基、菲咯啉基(phenathrolinyl)、吩砒嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪
基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶并吡啶基、嘧 啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、
三嗪基和三唑基。在某些实施方案中，该杂环或杂芳基基团包括但不限于吖啶基、氮杂□基、 苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并异噁唑基、苯并异噁嗪基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a] 吡啶基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并萘并 呋喃基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻二唑 基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、 苯并噻唑基、-咔啉基、咔唑基、色满基、色酮基、噌啉基、香豆素基(ccmmarinyl)、 十氢异喹啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、 二氢吡喃基、二氧戊环基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡唑基、二氢嘧啶基、二氢 吡咯基、二氧戊环基、1，4-二噻烷基、呋喃酮基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪 唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并 四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、异色满基、异香豆素基、异二氢吲哚 基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、 萘啶基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁二唑基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、噁唑并吡啶 基、噁唑基、环氧乙烷基、萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪 基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、 吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶并吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡 咯啉基、吡 咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、奎宁环基、四氢呋喃基、 四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四唑基、噻二唑并嘧啶基、噻二唑基、硫 代吗啉基(thiamorpholinyl)、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基以及1，3， 5-三噻烷基。“杂芳烷基”是指一个具有化学式-RaRf的基团，其中Ra是如以上所定义的一 个烷基基团并且是Rf是如以上所定义的杂芳烷基基团。该烷基基团以及杂芳基基团均可 以是如在此所定义的任选取代的。“杂环烷基烷基”是指具有化学式-RaRe的一个基团，其中Ra是如上所定义的 烷基基团并且Re是如在此所定义的杂环基基团，其中该烷基基团Ra可以连接到该杂环基 基团Re的碳原子或杂原子上。该烷基基团以及杂环基基团可以是如在此所定义的任选取 代的。"IC50"是指实现对一种最大响应(例如通过在此所描述的任何体外或活性筛选 方法(cell based assay)测量的细胞生长或增殖)的50%的抑制的具体测试化合物的量、浓
度或剂量。除非另外在本说明中确切说明，应理解的是这种取代可以在烷基、链烯基、炔 基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团的任何原子上发生。“0x0” 是指=O。药学上可接受的盐包括但不限于胺盐，例如但不限于N，N' -二苄基乙二 胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺以及其他羟基胺、乙二胺、N-甲葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基-苯并咪唑、二乙胺以及其 他烷基胺，哌嗪、以及三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾以及钠； 碱土金属盐，例如但不限于钡、钙以及镁；过渡金属的盐，例如但不限于锌；以及其他 金属的盐，例如但不限于磷酸氢钠以及磷酸二钠；并且还包括但不限于矿物酸的盐，例 如但不限于盐酸盐以及硫酸盐；以及有机酸的盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果 酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐以及富马酸盐。如在此所使用的并且除非另外明确指出，术语“水合物”是指在此提供的一种 化合物或其盐，它进一步包括通过非共价分子间作用力结合的一个化学计量或非化学计 量的量的水。

如在此所使用的并且除非另外指明，术语“溶剂化物”是指由一种或多种溶剂 分子与在此所提供的一种化合物相缔合所形成的一种溶剂化物。术语“溶剂化物”包括 水合物(例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物以及类似物)。“硫化物”是指具有化学式-SR的基团，其中R是一个烷基或卤烷基的基团。 一种“任选取代的硫化物”是指具有化学式-SR的基团，其中R是如在此所定义的可任 选取代的烷基。如在此所使用的，“基本上纯的”是指足够均勻的，以便当通过本领域普通 技术人员用来评估这种纯度的标准的分析方法(例如薄层色谱分析法(TLC)、凝胶电泳 法、高效液相色谱法(HPLC)以及质谱(MS))时，显现出没有可容易检测到的杂质；或 者是足够纯的，以致进一步的纯化将不会以可检出的方式改变该物质的物理以及化学特 性(例如酶活性以及生物活性)。用于将化合物纯化以产生基本上化学上纯的化合物的方 法对于本领域普通技术人员是已知的。然而一种基本上化学纯的化合物可以是立体异构 体的混合物。在这样的情况下，进一步的纯化可能增加该化合物的特定活性。除非另外明确说明，否则当一种化合物可以假定为可替代的互变异构的、区域 异构的和/或立体异构体的形式时，所有可替代的异构体都旨在包括在所要求的主题的 范围之内。例如，当一种化合物被描述为具有两种互变异构形式的其中一种时，在此旨 在包括这两种互变异构体。因此，在此所提供的化合物可以是在对映异构体意义上纯的，或者可以是立体 异构或非对映异构体的混合物。在氨基酸残基的情况下，此种残基可以是L-形式或 D-形式中任一者。对于天然存在的氨基酸残基的构型总体上是L。当没有指明时，该 残基为L形式。如在此所使用的，术语“氨基酸”是指α-氨基酸，它们是消旋的、或 D-或L-构型中任一者。在氨基酸的命名之前的标志“d”(例如，dAla、dSer、dVal 等)是指该氨基酸的D-异构体。在氨基酸的命名之前的标志“dl”(例如dlPip)是指 该氨基酸的L-和D-异构体的一种混合物。应该理解的是在此所提供的化合物的手性中 心可以经历体内差向异构化作用。这样，本领域的普通技术人员会认识到，对于经历体 内差向异构化作用的化合物，给予处于其(R)形式的化合物与给予其处于(S)形式的化合 物是等效的。应该理解的是，在此所提供的化合物可以含有手性中心。这样的手性中心可以 是(R)或(S)构型中任一者，或可以是它们的一种混合物。旋光的⑴和(-)，(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术例如反相HPLC来拆分。如在此所使用的，术语“在对映异构体意义上纯的”或“纯对映异构体”表 示该化合物包括按重量计大于75%，按重量计大于80%，按重量计大于85%，按重量计 大于90%，按重量计大于91%，按重量计大于92%，按重量计大于93%，按重量计大 于94%，按重量计大于95%，按重量计大于96%，按重量计大于97%，按重量计大于 98%,按重量计大于98.5%，按重量计大于99%，按重量计大于99.2%，按重量计大于 99.5%,按重量计大于99.6%，按重量计大于99.7%，按重量计大于99.8%或按重量计大 于99.9%的所希望的对映异构体。当对任何给出的取代基的数目都没有指明时(例如卤烷基)，可以存在一个或多 个取代基。例如“卤烷基”可以包括一个或多个相同或不同的卤素。在此处的说明中，如果在一个化学名称和化学结构之间存在任何差异，则优选 以结构为主。如在此所使用的“同位素组成”是指对于一个给定的原子而言所存在的每种同 位素的量，并且“天然同位素组成”是指对于一个给定的原子而言而言天然存在的同位 素组成或丰度。含有它们的天然同位素组成的原子在此还称为“非富集的”原子。除 非另外指定，在此叙述的化合物的原子是代表这一原子的任何稳定的同位素。例如，除 非另外说明，当一个位置被确切地指定为“H”或“氢”时，则该位置应被理解为处于 其天然同位素组成的氢。如在此所使用的，“同位素富集的”是指一个原子，该原子具有除该原子的天 然同位素组成之外的一种同位素组成。“同位素富集的”还指一种化合物，该化合物所 含有的至少一个原子具有除该原子的天然同位素组成之外的一种同位素组成。如在此所使用的，“同位素富集”是指在一个分子中的给定的原子上代替该原 子的天然同位素丰度的一种特定同位素的量的结合百分比。例如，在一个给定位置的 的氘富集是指在一个给定的样品中的分子在指定的位置含有氘。因为天然存在的氘的 分布是约0.0156%，在使用非富集的起始材料合成的一种化合物的任何位置上的氘富集 是约0.0156%。在此提供的化合物的同位素富集可以使用本领域普通技术人员已知的常 规分析方法来确定，包括质谱以及核磁共振光谱法。 “抗癌剂”是指抗代谢药(例如5-氟-尿嘧啶、氨甲喋呤、氟达拉滨)、抗微 管试剂(例如长春蔓花的生物碱例如长春花新碱、长春碱；紫杉烷例如紫杉醇、多西他 赛)，烷化剂(例如环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、亚硝基脲，例如二氯乙基亚硝基脲以 及羟基脲)，钼试剂(例如顺钼、卡钼、奥沙利钼、JM-216或赛特钼、CI-973)，蒽环类 (例如多柔吡星、道诺霉素)，抗肿瘤抗生素(例如丝裂霉素、伊达比星、阿霉素、道诺 霉素)，拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、喜树碱)，抗血管发生试剂(例如Sutent 以 及贝伐单抗)或任何其他细胞毒性的试剂(雌莫司汀磷酸盐、泼尼莫司汀)激素或激素促 效剂、拮抗剂、部分促效剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂以及放射性处理。“抗炎剂”是指基质金属蛋白酶抑制剂、促炎细胞因子抑制剂(例如抗-TNF分 子，TNF可溶受体，以及ILl)非甾族的抗炎药物(NSAID)例如前列腺素合酶抑制剂(例 如胆碱镁水杨酸盐、水杨基水杨酸)COX-I或COX-2抑制剂)，或糖皮质激素受体促效 剂例如皮质类留醇类、甲基强的松、强的松或可的松。
如在此所使用的，除非另外指明，对于任何保护基团，氨基酸以及其他化合物 的缩写是根据它们的习惯使用的、公认的缩写或根据生物化学命名委员会(IUPAC-IUB CommissiononBiochemicalNomenclature)的缩写(参见，Biochem. 1972，11: 942-944)。B.化合物在一个实施方案中，所提供的这些化合物具有以上描述的化学式⑴。在一个实 施方案中，所提供的这些化合物具有以上描述的化学式(I)，其中X是O。在一个实施方 案中，所提供的化合物具有以上描述的化学式⑴，其中X是S(O)t并且t是从O至2的
一个整数。 在一个实施方案中，这些化合物具有化学式⑴或是其药学上可接受的盐、溶剂 化物、水合物或笼形物，其中X是 O 或 S(O)t;Ra是O 或S;R1是选自以下各项每个R1独立地选自下组，其构成为卤素、硝基、烷基、链烯基、炔 基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷 基、-R6OR7、-R6SR7、-R6S (O) tR8、-R6N(R7)2^ -R6OR9OR7、-R6OR9SR7、-R6OR 9S(0)tR8、-R6OR9S (O)tN (R7)2、-R6OR9N (R7) 2、-R6SR9OR7> -R6SR9SR7> -R6SR9N
(R7)2、-R6N(R7)R9N(R7)2^ -R6NCR7) R9OR7、-R6NCR7) R9SR7、-R6CN> -R6C(O) R7、-R6C (O) OR7、-R6C (O) OR9OR7、-R6C (O) N (R7) 2、-R6C (O) N (R7) OR7-R6C (NR7) N(R7)2、-R6C (O) N (R7)R9N (R7)2、-R6C(O)N(Rt) R9OR7> -R6C(O)N(Rt) R9SR7> -R6C (O) SR8、-R6S (O) t0R7、-R6S (O)tN (R7)2、-R6S (O)tN (R7)N (R7)2、-R6S(O) ,N(R7)N = C(R7)2、-R6S (O)tN (R7)C (O) R8、-R6S (O) tN (R7) C (O) N (R7) 2、-R6S(O) ,N(R7)C (NR7)N(R7)2^ -R6OC(O)N(R7)2^ -R6N (R7) C (O) R8> -R6N(R7)C(O) OR8、-R6N (R7)C (O) N (R7)2、-R6N(R7)C(NR7)N(R7)2^ -R6N(R7)C(S)N(R7)2^ 和-R6N(R7)S(O)tR8,或ii)任何两个相邻的R1基团一起形成一个亚烷二氧基基团；每个R6独立地是一个直接键，亚烷基链或亚链烯基链；每个R7独立地选自以下(i)或(ii)(i)每个R7是选自下组，其构成为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基 烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，或(ii)两个R7基团与它们所连接的N原子一起形成一个杂环基或杂芳基；(i)每个R8独立地选自下组，其构成为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基 烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基；每个R9独立地是一个亚烷基链或一个亚链烯基链；R2是氢、卤素、烷基、氨基或烷氨基；R3是卤素或烷基；R4和R5各自独立地选自以下各项a) R4和R5各自独立地是氢或烷基，或b)R4和R5与它们所连接的N原子一起，形成一个氧_取代的杂环基；
R11是芳基、杂芳基或杂环基；m是从0至4的一个整数；η是从0至4的一个整数；t是从0至2的一个整数；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9 和 R11 任选地被一个或多个取
代基取代，这些取代基选自Q1，其中 Q1是硝基、商素、叠氮基、氰基、氧基、 硫基、亚氨基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂 芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、-ROR\ -RORORX、-RuORuN(Ry) (Rz)、-RuN(Ry) (Rz)、-RUSR\ -RuC ⑴ Rx、-RuC (J) OR\ -RuC ⑴ N (Ry) (Rz)、-RuCCO SRX、-RuS (O) tRw、-RuOC ⑴ Rx、-RuOC (J) OR\ -ROC ⑴ N (Ry) (Rz)、-RuOC (J) SR\ -RuN (Rx) C ⑴ Rx、-RuN (Rx) C ⑴ ORx、-RuN (Rx) C ⑴ N (Ry) (Rz)、-RuN (Rx) C ⑴ SRX、-RuSi (Rw) 3、-RuN (Rx) S (O) tRw、-RuN (Rx)-RuS (O) 2RW、-RuN(Rx)S(O)2N(Ry) (Rz)、-RuS (O)2N (Ry) (Rz)、-RuP (O) (Rv) 2、-RuOP (O) (Rv) 2、-RuC ⑴ N (Rx) S(0)2Rw、-RuC ⑴ N (Rx) N (Rx) S (O)2Rw、RuC(Rx) = N(ORx)和-RuC(Rx) = NN(Ry) (Rz)；当Q1是烷基、链烯基或炔基时，每个Q1任选地被商素、氰基、羟基或烷氧基取 代，当Q1是环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或 杂环基烷基时，每个Q1任选地被商素、烷基、商烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷 基、烷氧基或羟基取代，每个Ru独立地是亚烷基或一个直接键；每个Rv独立地是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基 烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、-ORx或-N(Ry) (Rz)；Rw是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳 基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；每个Rx独立地是氢、烷基、商烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂 环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；每个Ry和Rz独立地选自以下(i)或(ii)(i) 1^和Rz各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环 基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，或GDR5^PRz,与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环基或杂芳基；并且J 是 O、NRx 或 S。在一个实施方案中，所提供的化合物具有化学式(II)
O rj^S N^N
气人~人\人)^VS
一 R4 \L-T-(R1)H
R R (R3)m ▽Π或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、笼形物或水合物，其中
X 是 O、S、S(O)或 SO2;R1是选自以下各项i)每个R1独立地是选自下组，其构成为卤素、烷基、链烯基、炔基、 环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷 基、-R6OR7、-R6SR7、-R6S (O) tR8、-R6N(R7)2^ -R6OR9OR7、-R6OR9SR7、-R6OR 9S(0)tR8、-R6OR9S (O)tN (R7)2、-R6OR9N (R7) 2、-R6SR9OR7> -R6SR9SR7> -R6SR9N (R7)2、-R6N(R7)R9N(R7)2^ -R6NCR7) R9OR7、-R6NCR7) R9SR7、-R6CN> -R6C(O) R7、-R6C (O) OR7、-R6C (O) OR9OR7、-R6C (O) N (R7) 2、-R6C (O)N (R7) OR7、-R6C(O) N (R7) R9OR7> -R6C(O)N(Rt) R9SR7> -R6C (O) SR8> -R6S (O) t0R7、-R6OC(O) N(R7)2、-R6N (R7)C (O) R8、-R6S(O)tN(R7)2 ；或ii)任何两个相邻的R1基团形成一个亚烷二氧基基团；每个R6独立地是一个直接键，亚烷基链或亚链烯基链；每个R7独立地选自以下(i)或(ii)(i)每个R7是选自下组，其构成为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基 烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，或(ii)两个R7基团与它们所连接的N原子一起形成一个杂环基或杂芳基；每个R9独立地是一个亚烷基链或一个亚链烯基链；R2是氢、卤素、烷基、氨基或烷氨基；R3是卤素或烷基；a) R4和R5各自独立地是氢或烷基；R11是芳基或杂芳基；m是从O至4的一个整数；η是从O至4的一个整数；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R11任选地由一个或多个取代基取
代，这些取代基选自Q1，其中Q1是硝基、卤素、叠氮基、氰基、氧基、硫基、亚氨 基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳 烷基、-RORX、-ROROR\ -RuORuN(Ry) (Rz)、-RuN (Ry) (Rz)、-RUSR\ -RuCCO R\ -RuC (J) 0R\ -RuC (J) N (Ry) (Rz)、-RuC (J) SR\ -RuS (O) tRw、-RuOC (J) Rx、-ROC (J) ORx、-ROC ⑴ N (Ry) (Rz)、-RuOC ⑴ SRX、-RuN (Rx) C ⑴ Rx、-RuN (Rx) C ⑴ 0RX、-RuN (Rx) C (J) N (Ry) (Rz)、-RuN (Rx) C (J) SR\ -RuSi (Rw) 3、-RuN (Rx) S(0)2Rw、-RuN (Rx) RuS (O) 2Rw、-RuN (Rx) S (O) 2N (Ry) (Rz)、-RuS(O)2N(Ry) (Rz)、-RuP(O) (Rv)2、-RuOP (O) (Rv) 2、-RuC (J) N (Rx) S (O) 2Rw、-RuC (J)N(Rx)N(Rx) S(0)2Rw、-RuC(Rx) =N(ORx)和-RuC (Rx) = NN(Ry) (Rz)；当Q1是烷基、链烯基或炔基时，每个Q1任选地被商素、氰基、羟基或烷氧基取 代， 当Q1是环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或 杂环基烷基时，每个Q1任选地被商素、烷基、商烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烷氧基或羟基取代，每个Ru独立地 是亚烷基或一个直接键；每个Rv独立地是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基 烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、-ORx或-N(Ry) (Rz)；Rw是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳 基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；每个Rx独立地是氢、烷基、商烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂 环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；1^和Rz各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环 基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；R5^PRz,与它们所连接的氮原 子一起形成一个杂环或杂芳基；t是从O至2的一个整数；并且J 是 O、NRx 或 S。在一个实施方案中，所提供的化合物具有化学式(II)或它的一种药学上可接受 的盐、溶剂化物、笼形物或水合物，其中X 是 O、S、S(O)或 SO2;R1是选自以下各项i)每个R1独立地是选自下组，其构成为卤素、烷基、链烯基、炔基、 环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷 基、_R6OR7、-R6SR7> -R6S (O)tR8、-R6N(R7)2^ -R6OR9OR7-R6OR9SR7、-R6OR9S (O) tR8、-R6OR9S (O)tN(R7)2^ -R6OR9N(R7)2^ -R6SR9OR7、-R6SR9SR7、-R6SR9N (R7) 2、-R6N(R7)R9N(R7)2^ -R6NCR7) R9OR7、-R6N (R7) R9SR7、_R6CN、-R6C (O) R7、-R6C(O) OR7、-R6C (O) OR9OR7> -R6C(O)N(R7)2^ -R6C (O) N (R7) OR7、-R6C(O)N(Rt) R9OR7、-R6C (O) N (R7) R9SR7-R6C (O) SR8-R6S (O) t0R7、-R6OC (O) N (R7) 2、-R6N (R7) C(0)R8、-R6S(O)tN(R7)2 ；或ii)任何两个相邻的R1基团形成一个亚烷二氧基基团；每个R6独立地是一个直接键，亚烷基链或亚链烯基链；每个R7独立地选自以下(i)或(ii)(i)每个R7是选自下组，其构成为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基 烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，或(ii)两个R7基团与它们所连接的N原子一起形成一个杂环基或杂芳基；每个R9独立地是一个亚烷基链或一个亚链烯基链；R2是氢、卤素、烷基、氨基或烷氨基；R3是卤素或烷基；a) R4和R5各自独立地是氢或烷基；R11是芳基或杂芳基；m是从O至4的一个整数；η是从O至4的一个整数；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R11任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自Q1，其中Q1是硝基、卤素、叠氮基、氰基、氧基、硫基、亚氨 基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳 烷基、-RORX、-ROROR\ -RuORuN(Ry) (Rz)、-RuN (Ry) (Rz)、-RUSR\ -RuCCO R\ -RuC (J) 0R\ -RuC (J) N (Ry) (Rz)、-RuC (J) SR\ -RuS (O) tRw、-RuOC (J) Rx、-ROC (J) ORx、 -ROC ⑴ N (Ry) (Rz)、-ROC ⑴ SRx、-RuN(Rx)CCORx、-RuN(Rx)C(J)ORx-RuN (Rx) C (J) N (Ry) (Rz)、-RuN (Rx) C (J) SRx、-RuSi (Rw) 3、-RuN (Rx) S(0)2Rw、-RuN (Rx) RuS (O) 2Rw、-RuN (Rx) S (O) 2N (Ry) (Rz)、-RuS(O)2N(Ry) (Rz)、-RuP(O) (Rv)2、-RuOP (O) (Rv) 2、-RuC (J) N (Rx) S (O) 2Rw、 -RuC (J)N(Rx)N(Rx) S(0)2Rw、-RuC(Rx) =N(ORx)和-RuC (Rx) = NN(Ry) (Rz)；当Q1是烷基、链烯基或炔基时，每个Q1任选地被商素、氰基、羟基或烷氧基取 代，当Q1是环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或 杂环基烷基时，每个Q1任选地被商素、烷基、商烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷 基、氧基、氰基、硫基、烷氧基或羟基取代，每个Ru独立地是亚烷基或一个直接键；每个Rv独立地是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基 烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、-ORx或-N(Ry) (Rz)；Rw是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳 基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；每个Rx独立地是氢、烷基、商烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂 环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；1^和Rz各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环 基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；R5^PRz,与它们所连接的氮原 子一起形成一个杂环或杂芳基；t是从O至2的一个整数；并且J 是 O、NRx 或 S。在一个实施方案中，该化合物是一种单一的异构体，包括一种立体异构体、异 构体的一种混合物、异构体的一种消旋混合物，它们的一种溶剂化物、水合物或一种药 学上可接受的盐。在一个实施方案中，在此提供的化合物是一种具有化学式⑴的化合物的药学上 可接受的盐。在一个实施方案中，在此提供的化合物是一种具有化学式⑴的化合物的 溶剂化物。在一个实施方案中，在此提供的化合物是一种具有化学式⑴的化合物的水 合物。在一个实施方案中，X是O或S。在一个实施方案中，X是O。在一个实施方 案中，X是S(O)t并且是从O至2的一个整数。在一个实施方案中，X是S。在一个实 施方案中Ra是O。在一个实施方案中，η是从1至4的一个整数。在一个实施方案中，η是1。在一个实施方案中，η是2。在一个实施方案中η是3。在一个实施方案中，m是从0至2的一个整数。在一个实施方案中，m是0。 在一个实施方案中，m是1。在一个实施方案中 是2。在一个实施方案中，R2是氢。在一个实施方案中，R3是低级烷基或卤素。在一个实施方案中，R3是甲基、氯 或氟。在另一个实施方案中，R3是甲基、氯或氟。在一个实施方 案中，R4是氢或烷基并且R5是氢。在一个实施方案中，R5是氢 或烷基并且R4是氢。在一个实施方案中，R4和R5各自独立地是氢或甲基。在一个实施 方案中，R4和R5各自独立地是氢。在一个实施方案中，Q1是硝基、卤素、叠氮基、氰基、氧基、硫基、亚 氨基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂 环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-ROR\ -RORORX、-RuORuN(Ry) (Rz)、-Ru N(Ry) (Rz)、-RUSR\ -RuC (J) R\ -RuC (J) OR\ -RuC (J) N (Ry) (Rz)、-RuC(J) SR\ -RuS (O) tRw、-RuOC ⑴ Rx、-RuOC (J) OR\ -ROC ⑴ N (Ry) (Rz)、-RuOC (J) SR\ -RuN (Rx) C ⑴ Rx、-RuN (Rx) C ⑴ ORx、-RuN (Rx) C ⑴ N (Ry) (Rz)、-RuN (Rx) C ⑴ SR\ -RuSi (Rw) 3、-RuN (Rx) S (O) 2Rw、-RuN (Rx) RuS (O) 2Rw、-RuN(Rx)S(O)2N(Ry) (Rz)、-RuS (O)2N (Ry) (Rz)、-RuP (O) (Rv) 2、-RuOP (O) (Rv) 2、-RuC ⑴ N (Rx) S (O) 2RW 、-RuC ⑴ N (Rx) N (Rx) S (O) 2Rw、-RuC (Rx) = N (ORx)以及-RuC (Rx) = NN (Ry) (Rz)，当Q1是烷基、链烯基或炔基时，每个Q1任选地被商素、氰基、羟基或烷氧基取 代，当Q1是环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或 杂环基烷基时，每个Q1任选地被商素、烷基、商烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷 基、烷氧基或羟基取代，其中变量如在此其他之处所描述。在一个实施方案中，Q1是硝基、卤素、叠氮基、氰基、氧基、硫基、亚 氨基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环 基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-RORX、-RORORX、-RuORuN(Ry) (Rz)、-RuN(Ry) (Rz)、-RUSR\ -RuC (J) R\ -RuC (J) ORx、-RuC (J) N (Ry) (Rz)、-RuC(J) SR\ -RuS (O) tRw、-RuOC ⑴ Rx、-RuOC (J) 0R\ -ROC ⑴ N (Ry) (Rz)、-RuOC (J) SR\ -RuN (Rx) C ⑴ Rx、-RuN (Rx) C ⑴ 0RX、-RuN (Rx) C ⑴ N (Ry) (Rz)、-RuN (Rx) C ⑴ SR\ -RuSi (Rw) 3、-RuN (Rx) S (O) 2Rw、-RuN (Rx) RuS (O) 2Rw、-RuN(Rx)S(O)2N(Ry) (Rz)、-RuS (O)2N (Ry) (Rz)、-RuP (O) (Rv) 2、-RuOP (O) (Rv) 2、-RuC ⑴ N (Rx) S (O) 2RW 、-RuC ⑴ N (Rx) N (Rx) S (O) 2Rw、-RuC (Rx) = N (ORx)以及-RuC (Rx) = NN (Ry) (Rz)，当Q1是烷基、链烯基或炔基时，每个Q1任选地被商素、氰基、羟基2或烷氧基 取代，当Q1是环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或 杂环基烷基时，每个Q1任选地被商素、烷基、商烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷 基、氧基、硫基、烷氧基或羟基取代，其中这些变量如在此其他之处所描述。在一个实施方案中，Q1是卤素、烷基、-RORX、-ROROR\ -RuORuN(Ry) (Rz)、-RuN(Ry) (Rz)、-RuC ⑴ 0RX、-RuS (O) tRw、-RuN (Rx) S (O) 2RW 或-RuN (Rx) RuS(O)2Rw,当Q1是烷基时，每个Q1任选地被卤素、氰基、羟基或烷氧基取代，其中这些变量如在此的其他之处所描述。在一个实施方案中Q1是卤素、烷基、环烷基、卤烷 基、-RORX、-ROROR\ -RuORuN(Ry) (Rz)、-RuN(Ry) (Rz)、-RuC ⑴ ORx、-RuS(O) tRw、-RuN (Rx) S (O) 2RW 或-RuN (Rx) RuS (O)2Rw,当Q1是烷基时，每个Q1任选地被商素、氰基、羟基或烷氧基取代，每个Ru独立地是亚烷基或一个直接键；Rw是烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳 基、或杂芳烷基；Rx是氢、烷基、商烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、 芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；(DR5^PRz各自独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷 基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；或Ry和Rz，与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环基或杂芳基； 在一个实施方案中，Q1是卤素、烷基、环烷基、卤烷 基、-RORX、-ROROR\ -RuORuN(Ry) (Rz)、-RuN(Ry) (Rz)、-RuC ⑴ ORx、-RuS(O) tRw、-RuN (Rx) S (O) 2RW 或-RuN (Rx) RuS (O)2Rw,其中Q1，当为烷基时，任选地被卤素、氰基取代，并且其中Q1，当为环烷基 时，任选地被商烷基取代，并且其他变量是如在此在其他之处所描述。在一个实施方案中Q1是卤烷基、烷基、-RORX、-ROROR\ -RuORuN(Ry) (Rz) -RuC ⑴ ORx、-RuS (O) 2RW、-RuN (Rx) S(O)2Rw Or-RuN (Rx) RuS (O)2Rw,其中 Ru 是直 接键或亚烷基，Rx是氢或烷基，Rw是烷基并且J是O、S、或NRX。在一个实施方案中，Q1是卤素、羟基、烷基、羟烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰 基或卤烷基。在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有化学式III 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中m是从O至4的整数并且其中 其他变量是如在此其他之处所描述。在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有化学 式IV
人补或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中m是从O至4的整数并且其中 其他变量是如在其他之处所描述。
在一个实施方案中，R11是任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其中这些取代基，当存在时是选自一个或多个Rltl基团，其中每个Rltl独立地选自 卤素、烷基、烷氧基、商代烷氧基、环烷基、烷氧基烷氧基、芳基、杂环基、杂环基羰 基、烷氧基羰基以及杂芳基，其中该烷基基团任选地被1、2、或3个基团取代，这些基 团选自商素、氰基、商烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、烷基羰基以及烷氧基羰 基。在一个实施方案中，R11是任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂 芳基，其中这些取代基，当存在时是选自一个或多个Rltl基团，其中每个Rltl独立地选自 卤素、烷基、烷氧基、商代烷氧基、环烷基、烷氧基烷氧基、芳基、杂环基、杂环基羰 基、烷氧基羰基以及杂芳基，其中该烷基基团任选地被1、2、或3个基团取代，这些基 团选自卤素、氰基、卤烷基、羟基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、烷基羰基以及烷 氧基羰基。在另一个实施方案中，R11是任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代 的杂芳基，其中这些取代基，当存在时是选自一个或多个Rltl基团，其中每个Rltl独立地 选自卤素、烷基、卤烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷氧基、芳基、芳烷 基、杂环基、杂环基羰基、烷氧基羰基、杂芳基以及杂芳烷基，其中该烷基基团任选地 被1、2或3个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、卤烷基、羟基、烷氧基、环烷基、 杂环基、烷基羰基以及烷氧基羰基并且其中该环烷基、芳基以及杂芳基基团任选地被1、
2或3个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、烷基、卤烷基、羟基以及烷氧基。在另 一个实施方案中，R11是任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其 中这些取代基，当存在时是选自一个或多个Rltl基团，其中每个Rltl独立地选自卤素、烷 基、卤烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基以及杂芳烷基，其中该烷基基团 任选地被1、2或3个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、卤烷基、以及环烷基并且其 中该环烷基、芳基以及杂芳基基团任选地被1、2或3个选自Q1的基团取代。在另一个 实施方案中，R11是任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其中这些 取代基，当存在时是选自一个或多个Rltl基团，其中每个Rltl独立地选自卤素、烷基、卤 烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基以及杂芳烷基，其中该烷基基团任选地 被1、2或3个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、卤烷基、以及环烷基并且其中该环 烷基、芳基以及杂芳基基团任选地被1、2或3个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、 烷基以及卤烷基。在一个实施方案中，R11是具有一个或多个杂原子的5-12元的任选取代的杂芳 基，其中这些杂原子各自独立地选自氮、硫以及氧。在一个实施方案中，R11是5-6元 任选取代的杂芳基.在一个实施方案中，R11是5元的任选取代的杂芳基.在一个实施方 案中，R11是用一个、两个或三个取代基任选取代的吡唑，这些取代基各自独立地选自 R100在另一个实施方案中，R11是用一个、两个或三个取代基任选取代的异噁唑，这些 取代基各自独立地选自Rici。在一个实施方案中，Rltl独立地选自卤素、卤烷基、烷基、环烷基、芳基、杂环 基以及杂芳基，其中该烷基基团任选地被1或2个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、 以及环烷基并且其中该环烷基、芳基以及杂芳基任选地被1或2个选自Q1的基团取代。在另一个实施方案中，Rltl是独立地选自卤素、卤烷基、烷基、环烷基、芳基、杂环基以 及杂芳基，其中该烷基基团任选地被1或2个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、以及 环烷基并且其中该环烷基、芳基以及杂芳基任选地被1或2个选自卤素、氰基、烷基以及 卤烷基的基团取代。在一个实施方案中，Rltl是独立地选自卤素、烷基、卤烷基、环烷基、芳基、 芳烷基、杂环基、杂环基羰基、烷氧基羰基、杂芳基以及杂芳烷基，其中该烷基基团任 选地被1、2或3个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、卤烷基、羟基、烷氧基、环烷 基、杂环基、烷基羰基以及烷氧基羰基。在一个实施方案中，Rltl是独立地选自卤素、卤烷基、烷基、环烷基、芳基、芳 烷基、杂芳基以及杂芳烷基，其中该烷基基团任选地被1或2个基团取代，这些基团选自 卤素、氰基、以及环烷基并且其中该环烷基、芳基以及杂芳基任选地被1或2个选自Q1 的基团取代。在另一个实施方案中，Rltl是独立地选自卤素、卤烷基、烷基、环烷基、芳 基、芳烷基、杂芳基以及杂芳烷基，其中该烷基基团任选地被1或2个基团取代，这些基 团选自卤素、氰基、以及环烷基，并且其中该环烷基、芳基以及杂芳基任选地被1或2个 基团取代，这些基团选自卤素、氰基、烷基以及卤烷基。在一个实施方案中，每个Rltl独立地选自氢、卤素、烷基、卤烷基、氰基烷基、 卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、芳 基、杂环基、杂环基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、杂环烷基烷 基以及杂芳基。在一个实施方案中，一个Rltl是烷基或卤烷基并且另一个Rltl是环烷基、芳基或 杂芳基，这些基团任选地被1、2或3个选自Q1的基团取代。

在一个实施方案中，Rltl是烷基或卤烷基。在另一个实施方案中，R11是可任选取代的芳基、任选取代的杂 环基或可任选取代的杂芳基，其中这些取代基当存在时是选自F、Cl、甲 基、乙基、正丙基、-C(Cj~3、-CH(CH3)2Λ -C(CH3)2CN> -C(CH3)2CF3> -CF(CH3)2> -CF2(CH3)、(^P^^:H2F)2、-CF3λ 苯基、吡啶基、环丙且其
基、环戊基、环己基和 i ,其中q是一个从1到5的整数并
中该苯基、吡啶基、环丙基、环戊基或环己基可以任选地被1或2个基团取代，这些基团 选自卤素、氰基、烷基、卤烷基和氰基烷基。在另一个实施方案中，R11选自下组，其构成为
权利要求
1. 一种化合物，该化合物具有化学式⑴
2.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有化学式(II)或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物，其中X是O、S、S(O)或 SO2;每个R1独立地选自以下ω或( )
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物是具有化学式⑴的化合物的一种药学上可接受的盐。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物是具有化学式⑴的化合物的一种 溶剂化物。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物是具有化学式⑴的化合物的一种合物。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中X是O或S。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R3是甲基、氯或氟。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中该化合物具有化学式III或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物。
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中该化合物具有化学式IV
10.并且每个Rltl独立地是选自氢、卤素、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、环烷基、 烷氧基烷氧基、芳基、杂环基、杂环基羰基、烷氧基羰基和杂芳基，其中烷基、芳基、 杂芳基和杂环基的基团任选地被1至5个基团所取代，这些基团选自卤素、氰基、羟基、 烷氧基、环烷基、杂环基、烷基羰基和烷氧基羰基。
11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R11是
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R11是
13.如权利要求10所述的化合物，其中R11是
14.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R11是
15.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R11是
16.如权利要求15所述的化合物，其中至少一个Rki是氢并且另外两个Rki独立地选 自-F、Cl、C (CH3) 3、-CH (CH3) 2、-C (CH3)2CN^ -C (CH3)2CF3^ _CF (CH3) 2、-CF2 (CH 3)，-C(CH3) (CH2F) 2、-C(CH3)2CH2OCH3、—C (CH3) 2CH2OH、CF3、-OCH3、-O(CH2)2OCH3> -O (CH2)2CH (CH3) 2OCH3、吗啉代甲基、苯基、环戊基或
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中每个R1是选自以下各项i)每个R1独立地是选自下组，其构成为氢、卤素、硝基、氨基、烷基、链烯基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R6OR7、-R6SR7、-R6N(R7)2^ -R6OR9OR7、-R6OR9SR7、-R6SR9OR7、-R6SR9SR7、-R6OR 9N(R7)2、-R6SR9N(R7)2^ -R6CN、-R6C(O)R7> -R6C(O)OR7> -R6C(O)OR9OR7、-R6C(O) N(R7)JP-R6N(R7)C(O)R8;或ii)任何两个相邻的R1基团一起形成一个亚烷二氧基基团； 每个R6独立地是一个直接键，亚烷基链或亚链烯基链； 每个R7独立地选自以下ω或( )ω每个R7是选自下组，其构成为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷 基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，或(ii)两个R7基团与它们所连接的N原子一起形成一个杂环基或杂芳基； 每个R9独立地是一个亚烷基链或一个亚链烯基链，其中R1、R6、R7和R9任选地由一个、两个或三个Q1基团取代，其中每个Q1独立地 是卤烷基、烷基、-RORx、-RuC (J) ORx、-RuS (O) 2Rw、-RuN (Rx) S (O) 2Rw 或-RuN (Rx) RuS(O)2Rw,其中Ru是直接键或亚烷基、Rx是氢或烷基；Rw是烷基并且J是O、S或 NRx,以使得至少一个R1不是氢。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，具有以下化学式XII
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，该化合物具有以下化学式XVII R10
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，该化合物具有以下化学式XIX R10R1a XIX或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物， 其中X是O或S;Rla和Rlb是选自以下各项DR1IP Rlb各自独立地是甲氧基、甲氧基乙氧基、甲基磺酰基丙氧基或具有以下化学 式的一个基团
21.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，该化合物具有以下化学式XX
22.如权利要求21所述的化合物，其中X是O或S; Rla和Rlb是选自以下各项1)1112和]1113各自独立地是烷氧基、烷氧基烷氧基或具有以下化学式的一个基团
23.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，该化合物具有以下化学式XXI R10 3
24.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，该化合物具有以下化学式XXII
25.如权利要求1所述的化合物，选自1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲； 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基苯基)脲 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲； 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6，7- 二氟喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲； 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (5-甲基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲； 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7_乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基] 脲盐酸盐；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3_丨3-[6_甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基]苯基}脲盐酸盐；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6-甲基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-4-氟苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-氯-3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-{3-[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-(5_叔丁基异噁唑-3-基) 脲盐酸盐；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(6，7- 二乙氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲盐 酸盐；1-(5_叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7，8-二氢-[1，4] 二噁并[2，3_g]喹唑啉-4-基 氧基)苯基]脲盐酸盐；1-(5_叔丁基异噁唑-3-基)-3_丨3-[7_甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基]苯基}脲盐酸盐；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6- (2- (4-(羟甲基)哌啶基)乙氧基)-7-甲 氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (7-甲氧基-6- (2- (4-甲基哌嗪基)乙氧基) 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪基)乙氧基)_7_甲 氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (7-甲氧基-6- (3- (4-甲基哌嗪基)丙氧基) 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (7-甲氧基-6- (3-吗啉代丙氧基)喹唑啉_4_基 氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6- (3- (4-(羟甲基)哌啶基)丙氧基)-7-甲 氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪基) 丙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{6-[3-(1，1- 二氧-硫代吗啉-4-基)-丙氧 基|-7-甲氧基_喹唑啉-4-基氧基}-苯基)-脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6-甲氧基-7- (3-吗啉代丙氧基)喹唑啉_4_基 氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6-甲氧基-7- (3- (4-甲基哌嗪基)丙氧基) 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (7- (3- (4-羟甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲 氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪基)丙氧基)_6_甲 氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3- (3-{7-[3- (3-羟基-吡咯烷基)-丙氧基]_6_甲 氧基-喹唑啉-4-基氧基苯基)-脲；ι-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3" (3- (6-甲氧基-7- (3- (4-(甲基磺酰基)哌嗪基) 丙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (7- (3- (3-羟基吡咯烷基)丙氧基)_6_甲 氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；(R)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (7- (3- (3-羟基吡咯烷基)丙氧基)_6_甲 氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6-甲氧基-7- (2- (4-甲基哌嗪基)乙氧基) 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3- (3-{7-[2- (4-羟甲基-哌啶-1-基)-乙氧基|-6-甲 氧基-喹唑啉-4-基氧基苯基)-脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪基)乙氧基)_6 甲氧基喹唑啉-4基氧基)苯基)脲； 1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3- (3-{7-[2_ (1，1- 二氧-116-硫代吗啉_4_基)-乙 氧基]-6_甲氧基-喹唑啉-4-基氧基苯基)-脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3- (2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3- (3- (7-甲氧基-6- (3-(甲基磺酰基)丙 氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基 -(3-(甲基磺酰基)丙氧基)喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲； 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6，7- 二氟喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲； 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲； 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲； 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3- (7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3- (6，7- 二乙氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]脲； 1-(5_叔丁基异噁唑-3-基)-3_丨3-[6_甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 硫]苯基}脲盐酸盐；1-{3-[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫]苯基}-3-(5_叔丁基异噁 唑-3-基)脲盐酸盐；l-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7，8-二氢-[1，4] 二噁并[2，3_g]喹唑啉-4-基 硫基)苯基]脲盐酸盐；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[7_甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基硫基)喹 唑啉-4-基氧基]苯基丨脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6- (3- (4-(羟甲基)哌啶基)丙氧基)-7-甲 氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲； 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (7-甲氧基-6- (3- (4-甲基哌嗪基)丙氧基) 喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (7-甲氧基-6- (3- (4-(甲基磺酰基) 哌嗪基) 丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪基)丙氧基)_7_甲 氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{6-[3-(1，1- 二氧-硫代吗啉-4-基)-丙氧 基]-7_甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基苯基)-脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (7-甲氧基-6- (3-吗啉代丙氧基)喹唑啉_4_基 硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6- (2- (4-(羟甲基)哌啶基)乙氧基)-7-甲 氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (7-甲氧基-6- (2- (4-甲基哌嗪基)乙氧基) 喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪基)乙氧基)_7_甲 氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (7-甲氧基-6- (2- (4-(甲基磺酰基)哌嗪基) 乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7_甲氧基-6-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉_4_基 硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{6-[2-(1，1- 二氧-硫代吗啉_4_基)-乙氧 基]-7_甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基苯基)-脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6_甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉_4_基 硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6-甲氧基-7- (3- (4-甲基哌嗪基)丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (7- (3- (4-(羟甲基)哌啶基)丙氧基)-6-甲 氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪基)丙氧基)_6_甲 氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6-甲氧基-7- (3- (4-(甲基磺酰基)哌嗪基) 丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6-甲氧基-7- (2- (4-(甲基磺酰基)哌嗪基) 乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (6-甲氧基-7- (2- (4-甲基哌嗪基)乙氧基) 喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪基)乙氧基)_6_甲 氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (7- (2- (4-(羟甲基)哌啶基)乙氧基)-6-甲 氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)喹唑 啉-4-基硫基)苯基脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (3- (2-氯-6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{6-[3-(1，1- 二氧-硫代吗啉-4-基)-丙氧 基]-喹唑啉-4-基硫烷基苯基)-脲；1-(5-叔丁基-异 噁唑-3-基)-3- (3-{6-[2_ (1，1- 二氧-116-硫代吗啉_4_基)-乙 氧基]-7_甲氧基-喹唑啉-4-基氧基苯基)-脲；1-(5_叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-(5-{[2-(甲基磺酰基)乙氨基]甲基}呋喃 2-基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[7_甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹 唑啉-4-基氧基]苯基丨脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7_羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；(S)-I-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6_甲氧基-7-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(l-甲基吡咯烷-3-基氧基) 喹唑啉-4-基氧基)苯基)； 脲单乙酸盐；(R)-I-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6_甲氧基-7-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；(R)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(1-甲基吡咯烷_3_基氧基) 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲单乙酸盐；(R)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(2-羟基-3-(4-甲基哌嗪基)丙氧 基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3- (3- (6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉_4_基 氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3- (3- (6-甲氧基-7- ((1-甲基哌啶_4_基)甲氧基)喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲；(S)-l_(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-{7-[1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷_3_基氧 基]-6_甲氧基喹唑啉-4-基氧基丨苯基)脲；(3)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-{6-甲氧基-7-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯 烷-3-基氧基]喹唑啉-4-基氧基丨苯基)脲；1-(5_叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-{7-[1-(2，2-二氟乙基)哌啶_4_基氧基]-6_甲 氧基喹唑啉-4-基氧基}苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6_羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；(S)-叔丁基3-(4-(3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑 啉-6-基氧基)吡咯烷-1-羧酸盐；(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(l-甲基吡咯烷_3_基氧基) 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；(S)-l_(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷_3_基氧 基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-羟基-3-(4甲基哌嗪基)丙氧 基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；(R)-l-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2_羟基-3-(4甲基哌嗪基)丙氧 基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-苯基异噁唑-3-基)脲； 1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯 基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3_甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲；1-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(2-甲氧基 乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；1-(3-叔丁基苯基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；ι-(3-叔丁基苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯 基)脲；1-(3-叔丁基苯基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲； 1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲； 1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异 噁唑-5-基)脲；1-(3-环丙基异噁唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲； 1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)苯基)脲； 1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(2_氟丙烷-2-基)异噁 唑-5-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1_甲基环丙基)异噁 唑-3-基)脲；1-(3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3- (3- (2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟 甲基)苯基)脲；1-(3- (6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3- (5- (1-羟基-2-甲基丙烷_2_基) 异噁唑-3-基)脲；1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲； 1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲； 1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲； 1-(5-环戊基异噁唑-3-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲； 1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(2_氟丙烷-2-基)异噁 唑-3-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1_苯基-3-(1-(三氟甲基)环 丙基)-IH-吡唑-5-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(4_甲氧基-3-(三氟甲基)苯 基)脲；1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3_氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲；1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基苯基)脲； 1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)脲；ι-(3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3" (3- (2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟 甲基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟 甲基)苯基)脲；1-(3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3- (3-(吗啉-4-羰基-)-5-(三氟 甲基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲 基)苯基)脲；1-(3-(1，1-二氟乙基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基) 苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基) 苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-苯基- IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基硫基) 苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)环丁基)异 噁唑-5-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)环丁基)异 噁唑-5-基)脲；1-(3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基硫基) 苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基) 苯基)脲；1-[3-(1，3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基|-3-[3-(6，7-二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基]苯基)脲；1-[3-(1，3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基|-3-[3-(6，7-二甲氧基喹唑 啉-4-基硫]苯基)脲；1-[3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[1_苯基-3-(三氟甲基)-IH-吡 唑-5-基]脲；1-[5-(1，3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基|-3-[3-(6，7-二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基]脲；1-(3-环戊基异噁唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-[3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[l-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-口比 唑-5-基]脲；1-[3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-口比 唑-3-基]脲；2-(3_叔丁基-5-{3-[3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲基}-1Η_吡唑-1-基)乙酸乙酯；1-[3-(1，3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-1_ 苯基-IH-吡唑-5-基]-3-[3-(6，7-二 甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲；1-[3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基h3-[3- (2-乙氧基丙烷_2_基)苯 基-IH-吡唑-5-基]脲；1-[3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[1_苯基-5-(三氟甲基)-IH-吡 唑-3-基]脲；1-[3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[l-苯基-5-(三氟甲基)-1Η-口比 唑-3-基]脲；1-[3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[l-(4-氟苯基)-3-(三氟甲 基)-IH-吡唑-5-基]脲；1-[3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[l-对-甲苯基-3-(三氟甲 基)-IH-吡唑-5-基]脲；1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲； 1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲； 1-(4_氯苯基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲； 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲； 1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲； 1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-乙氧基苯基)脲； 1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲 1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲； 1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-苯基脲； 1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲； 1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲； 1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲； 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(2_氟丙烷-2-基)异噁 唑-5-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲 基)苯基) 脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯 基)脲；1-[5-(1，3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基]-3-[3-(6，7-二甲氧基喹唑 啉-4-基硫基)苯基]脲；1-[3-(6，7-二甲氧基喹 唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[l-苯基-3-(三氟甲基)-1Η-口比 唑-5-基]脲；1-[3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[l-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-口比 唑-5-基]脲；1-[3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-口比 唑-3-基]脲；2-(3_叔丁基-5-{3-[3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]脲基}-1Η_吡 唑-1-基)乙酸乙酯；1-[3-(1，3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-1_ 苯基-IH-吡唑-5-基]-3-[3-(6，7-二 甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]脲；1-[3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基h3-[3-(2-乙氧基丙烷-2-基)-1_苯 基-IH-吡唑-5-基]脲；1-[3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[l-(4-氟苯基)-3-(三氟甲 基)-IH-吡唑-5-基]脲；1-[3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[l-对-甲苯基-3-(三氟甲 基)-IH-吡唑-5-基]脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟 甲基)苯基)脲；1-(5-环戊基异噁唑-3-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲； 1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲；1-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-苯基异噁 唑-3-基)脲；1-(3- (6-甲氧基-7- (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3- (3-(吗啉-4-羰 基-)-5_(三氟甲基)苯基)脲；1-(5-异丙基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲；1-(3-环戊基异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲；1-{3-[6-甲氧基-7- (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-[1-甲基-5-(三 氟甲基)-IH-吡唑-3-基]脲；1-(3_叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基_7_(2_甲氧基乙氧基) 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6_甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-(1，1-二氟乙基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-[3- (2-乙氧基丙烷-2-基)-1-苯基-IH-吡唑-5-基]-3-{3-[6_甲氧基-7- (2-甲 氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲；l-[5- (1，3- 二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基]-3-{3-[6_甲氧基-7- (2-甲氧 基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲；1-(3-环丙基异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲；1-(3-异丙基异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲；1-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(四 氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-5-基)脲；1-(3- (2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3- (3- (6-甲氧基-7- (2-甲氧基乙氧基)喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-环戊基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2 -甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲；1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基丨-3-[l-甲基_3_(三 氟甲基)-IH-吡唑-5-基]脲；1-{3-[6-甲氧基-7- (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-[1_苯基-3-(三 氟甲基)-IH-吡唑-5-基]脲；1-(3_氟_4-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6_甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲；1-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；2-[3_叔丁基-5-(3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基} 脲基)-IH-吡唑-1-基]乙酸乙酯盐酸盐；1-{3-[6-甲氧基-7- (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-[1_苯基-5-(三 氟甲基)-IH-吡唑-3-基]脲；1-[1-(4-氟苯基)-3"(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基]-3-{3-[6_甲氧基-7- (2-甲氧基 乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲；1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-[1_对-甲苯 基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基]脲；1-[3-(1，3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-1_苯基-IH-吡唑-5-基]-3-{3-[6-甲氧 基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基丨脲；1-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲 基)异噁唑-5-基)脲；1-[5-(1，3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基|-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧 基乙氧基)喹唑啉-4-基硫]苯基}脲；1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3- (3- (6-甲氧基-7- (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲；1-(5-异丙基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲；1-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3- (2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3- (3- (6-甲氧基-7- (2-甲氧基乙氧基)喹 唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(5-环戊基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6_甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) 喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；2-[3-叔丁基-5-(3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫]苯基}脲 基)-IH-吡唑-1-基]乙酸乙酯；1-[3-(1，3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-1_苯基-IH-吡唑-5-基]-3-{3-[6-甲氧 基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫]苯基}脲；1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫]苯基}-3-[1-甲基_3_(三 氟甲基)-IH-吡唑-5-基]脲；1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫]苯基}-3-[1-甲基_3_(三 氟甲基)-IH-吡唑-5-基]脲；1-[3- (2-乙氧基丙烷-2-基)-1-苯基-IH-吡唑-5-基]-3_丨3-[6_甲氧基-7- (2-甲 氧基乙氧基 )喹唑啉-4-基硫]苯基}脲；1-[1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基]-3-{3-[6_甲氧基-7- (2-甲氧基 乙氧基)喹唑啉-4-基硫]苯基}脲；1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫]苯基}-3-[1_对-甲苯 基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基]脲；1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫]苯基}-3-[1_苯基-5-(三 氟甲基)-IH-吡唑-3-基]脲；1-(3- (2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3- (3- (7-甲氧基-6- (4，4- 二氧-3-硫代 吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(4，4-二氧硫代吗啉 代)丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3_叔丁基异噁 唑-5-基)脲；1-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹 唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(4-甲氧基_3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6_甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(1-叔丁基-IH-吡唑-4-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；ι-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基亚磺酰基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲；1-(3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3- (3- (1-羟基-2-甲基丙烷_2_基) 异噁唑-5-基)脲；1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{7-[3-(1，1- 二氧-硫代吗啉_4_基)-丙氧 基h6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基}-苯基)-脲；1-(3- (2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3- (3- (7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)苯基)脲；1-(3- (2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3- (3- (6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1，1，1_三氟-2-甲基丙 烷-2-基)异噁唑-3-基)脲；1-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲 基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(5-(1，1，1_三氟-2-甲基丙 烷-2-基)异噁唑-3-基)脲；1-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲 基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲；1-(3-(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基 丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲；1-(3- (6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3- (5- (1，1，1-三氟-2-甲基 丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲 基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-4-氟苯基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲 基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(1，1，1_三氟-2-甲基丙 烷-2-基)异噁唑-5-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(1，1，1_三氟-2-甲基丙 烷-2-基)异噁唑-5-基)脲；以及1-(5-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2，4-二氟苯基)-3-(3-(2_氟丙 烷-2-基)异噁唑-5-基)脲，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物。
26.如权利要求1所述的化合物，选自1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2，4-二氟 苯基)脲；1-(5-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2，4-二氟苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)脲；1-(3-叔丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)-3- (5- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)-2，4-二氟苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)-3-(5-(6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)-2，4-二氟苯基)脲； 1-(3-叔丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基_7_(2_甲氧基乙 氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基_7_(2_甲氧基乙 氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-(2_氰基丙烷-2-基)苯基)-3-(3-(6_甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-(2_氰基丙烷-2-基)苯基)-3-(3-(6_甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-(2，4-二甲基苯基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-(2，4-二甲基苯基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基_7-(2_甲 氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-(2，4-二甲基苯基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-间-甲苯基-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-间-甲苯基-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-间-甲苯基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基_7_(2_甲氧基乙 氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)-2_甲基苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)-2_甲基苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲基苯 基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2_甲基苯基)-3-(l-苯基-3-(三氟甲 基)-IH-吡唑-5-基)脲；1-(3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3- (5- (2-氟丙烷-2-基) 异噁唑-3-基)脲； 1- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-4-氟苯基)-3- (3- (2-氟丙烷_2_基)异 噁唑-5-基)脲；1-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)-4-氟苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)-2_氟苯基)脲；1- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-氟苯基)-3- (3- (2-氟丙烷_2_基)异 噁唑-5-基)脲；1-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)-2-氟苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)-3-(2_氯-5-(6，7- 二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氯-5-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(2_氯-5-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲 基)-IH-吡唑-5-基)脲；1-(3-叔丁基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)-3- (2-氯-5- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(2_甲基-1-吗啉代丙 烷-2-基)异噁唑-3-基)脲；1-(3-叔丁基-l-(4-甲基吡啶-3-基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7- 二甲氧基喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(全氟乙基)-1_苯基-IH-口比 唑-5-基)脲；1-(3-叔丁基-l-(2-甲基吡啶-3-基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7- 二甲氧基喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-苯基-3-(1，1，1-三 氟-2-甲基丙烷-2-基)-IH-吡唑-5-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(1-苯基-3-(1，1，1-三 氟-2-甲基丙烷-2-基)-IH-吡唑-5-基)脲；1-(3- (2-氰基丙烷-2-基)-1-苯基-IH-吡唑-5-基)-3-(3- (6，7- 二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3- (2-氰基丙烷-2-基)-1-苯基-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲； 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-(1，1-二氟乙基)-1_(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-l-(6-甲基吡啶-3-基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7- 二甲氧基喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1- (3-叔丁基-1- (2-氧代-1，2- 二氢吡啶-4-基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6， 7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-(5-氟吡啶-3-基)-3-异丙 基-IH-吡唑-5-基)脲；1-(3-(1，1-二氟乙基)-1_ (4-甲氧基苯基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧 基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-(1，1-二氟乙基)-1_(5-氟吡啶-3-基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲 氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1- (3-叔丁基-1- (6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6， 7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-(1，1-二氟乙基)-1_苯基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-(1，1-二氟乙基)-1_苯基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-l-(2-甲基吡啶-4-基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7- 二甲氧基喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-乙基-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基硫基) 苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3_异丙基-1-苯基-IH-口比 唑-5-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3_异丙基-1-苯基-IH-吡 唑-5-基)脲；1-(3-叔丁基-1- (5-氟吡啶-3-基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-l-(5-氟吡啶-3-基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7- 二甲氧基喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；ι-(3-叔丁基-1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-环己基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-环己基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基硫 基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-异丁基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-异丁基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基硫 基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-异丙基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-异丙基-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基硫 基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲； 1-(3-叔丁基-1-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-间-甲苯基-3-(三氟甲 基)-IH-吡唑-5-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(1-间-甲苯基-3-(三氟甲 基)-IH-吡唑-5-基)脲；1-(3-叔丁基-1- (2-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1- (2-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-邻-甲苯基-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-邻-甲苯基-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1_对-甲苯基-3-(1-(三氟甲 基)环丙基)-IH-吡唑-5-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(1_对-甲苯基-3-(1-(三氟甲 基)环丙基)-IH-吡唑-5-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3_异丙基-l-(4-甲氧基苯基)-IH-吡唑-5-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧 基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(4-甲氧基苯 基)-IH-吡唑-5-基)脲；1-(3-(6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3_异丙基-1-(吡 啶-3-基)-IH-吡唑-5-基)脲；1-(3-(6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3_异丙基-1-(吡 啶-3-基)-IH-吡唑-5-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3_乙基-1-苯基-IH-吡 唑-5-基)脲；1-(3-环丙基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基) 苯基)脲；1-(3-环丙基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基硫基) 苯基)脲；1-(3-环丁基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基) 苯基)脲；1-(3-环丁基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基硫基) 苯基)脲；1- (1-苄基-3-叔丁基-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基) 苯基)脲；1- (1-苄基-3-叔丁基-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基硫基) 苯基)脲；1-(3-叔丁基-1- (3-氟苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1- (3-氟苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-l-(4-甲氧基苯基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7- 二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-l-(4-甲氧基苯基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7- 二甲氧基喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1- (3-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1- (3-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1- (4-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1- (4-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲；1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (5- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-氟苯基)脲；ι-(3-叔丁基-ι-苯基-IH-吡唑-5-基)-3-(5-(6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)-2_氟苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-(4-叔丁基苯基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7- 二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-l-(4-叔丁基苯基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7- 二甲氧基喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1- (2-氟苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1- (2-氟苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹 唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹 唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹 唑啉-4-基氧 基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异 噁唑-3-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异 噁唑-3-基)脲；1-(3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹 唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫 基)苯基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲；1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(1_苯基-3-(1-(三氟甲基)环 丙基)-IH-吡唑-5-基)脲；1-(3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲 基)-IH-吡唑-5-基)脲；1- (3- (7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3- (3- (2-氟丙烷_2_基)异 噁唑-5-基)脲；1-(5- (1，3- 二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3- (3- (7-乙氧基-6-甲氧基 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(3-叔丁基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1-(5- (1，3- 二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3" (3- (7-乙氧基-6-甲氧基 喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；1- (3- (7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3- (3- (2-氟丙烷_2_基)异 噁唑-5-基)脲；1-(3-叔丁基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)-3- (3- (6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲； 1-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲 基)-IH-吡唑-5-基)脲；1- (3- (6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3- (3- (2-氟丙烷_2_基)异 噁唑-5-基)脲；1-(5- (1，3- 二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3- (3- (6-乙氧基-7-甲氧基 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲；1- (3- (6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3- (3- (2-氟丙烷_2_基)异 噁唑-5-基)脲；1-(5- (1，3- 二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3- (3- (6-乙氧基-7-甲氧基 喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲；(1-(3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-苯 基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)脲；1-(3-(6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-4_氟苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲 基)-IH-吡唑-5-基)脲；1-(3-叔丁基-l-(4-甲氧基苯基)-IH-吡唑-5-基)-3-(3-(6，7- 二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲；以及1-(3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3_乙基-1-苯基-IH-吡 唑-5-基)脲；或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物。
27.一种组合物，包括如权利要求1-25中任一项所述的化合物以及一种药学上可接受 的载体、赋形剂或稀释剂。
28.如权利要求26所述的组合物，进一步包括一种第二治疗剂，该治疗剂选自一种化 学治疗剂、一种抗增殖试剂、一种抗炎剂、一种免疫调节剂或一种免疫抑制剂。
29.一种用于治疗患者中的癌症的方法，包括给予该患者一个治疗有效量的如权利要 求1-25中任一项所述的化合物。
30.如权利要求28所述的方法，其中该癌症是黑色素瘤、乳头状甲状腺癌、结肠直 肠的、卵巢的、乳房的癌症、子宫内膜癌、肝癌、肉瘤、胃癌、Barret腺癌、神经胶质 瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头部和颈部癌、急性淋巴细胞白血病或非何杰金氏淋 巴瘤。
31.一种用于治疗患者中的炎性疾病的方法，包括给予该患者一个治疗有效量的如权 利要求1-25中任一项所述的化合物。
32.如权利要求30所述的方法，其中该炎性疾病是免疫功能失调、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主疾病、创伤愈合、肾病、多发性硬化 症、甲状腺炎、1型糖尿病、肉样瘤病、过敏性鼻炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、关 节炎、骨性关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘或慢性阻塞性肺病。
33. 一种通过给予权利要求1-25中任一项所述的化合物而调节BRAF激酶的活性的方法。
全文摘要
本发明提供了根据化学式(I)的化合物，组合物以及方法，用于调节RAF激酶(包括BRAF激酶)的活性并且用于治疗、预防或减轻RAF激酶介导的疾病或病症的一种或多种症状。化学式(I)或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、笼形物或水合物，其中X是O或S(O)t；Ra是O或S。
文档编号A61K31/517GK102026985SQ200980116870
公开日2011年4月20日 申请日期2009年3月17日 优先权日2008年3月17日
发明者什里帕德·S·巴格瓦特, 凯利·G·斯普兰科勒, 安迪利耶·G·莱, 巢琪, 布赖恩·T·坎贝尔, 拉法埃拉·法拉奥尼, 桑尼·亚伯拉罕, 爱德华多·塞缇, 马丁·W·罗伯特姆, 马克·W·霍拉迪 申请人:埃姆比特生物科学公司