专利名称：烟碱性受体部分激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合、含有所述组合的药物组合物及其 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及α -7烟碱性受体部分激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合、含有本 发明组合的药物组合物及其在治疗认知障碍且更具体为与阿尔茨海默病相关的认知障碍 中的用途。
背景技术：
术语"认知障碍"意在表示高级智力功能缺陷，其尤其涉及短期和长期记忆障 碍、工作记忆障碍、注意力和警觉过程障碍、语义记忆障碍、空间记忆障碍和高级执行功能 (抽象、规划和判断)障碍。患有与阿尔茨海默病相关的认知障碍的患者目前通过给药乙酰胆碱酯酶抑制剂 来治疗。用乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗与阿尔茨海默病相关的认知障碍的一个困难在于随 着反复给药，许多接受治疗的患者逐渐产生不良的副作用。因此，接受治疗的患者中的 10-15%由于胃肠副作用(恶心、呕吐、腹泻)而不得不中断治疗及接受治疗的患者中的 40%因为这些副作用而不能接受最佳治疗剂量。另外，接受治疗的患者中仅30-50%将对 所述治疗有响应，及观察到的治疗效果通常仅为症状的简单中度稳定(参见Alzheimer’ s disease，Decision Resources，USA, June 2006)。因此，需要开发这样的药物，其在治疗患有认知障碍且更具体为与阿尔茨海默病 相关的认知障碍的患者中是较有效的，且还呈现出较少的不良副作用。本发明通过提出α -7烟碱性受体部分激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合而旨 在解决该技术问题。α -7烟碱性受体(α 7-nAChR)部分激动剂已经在检查各类记忆或认知功能的几 个动物模型中被描述为具有促进认知性质(Biton等人，Neuropsychopharmacology，2007， 32 :1-16 禾口 Pichat 等人，Ncuropsychopharmacology，2007，32 :17-34)。使用部分激动剂而不是完全激动剂代表了显著的技术进步。这是因为已知α-7 烟碱性受体呈现出快速和显著的脱敏现象。与完全激动剂不同，部分激动剂将仅非常轻微 地使受体脱敏，由此当反复进行治疗时使治疗效果得以持久。
发明内容
与所述两种活性成分当单独服用时的作用相比，本发明组合呈现出改善的作用。 具体地，与所述两种活性成分当单独服用时产生的效果相比，观察到所述组合对促进认知 药理学效果程度具有较大影响。所述组合的该较大影响可允许-降低处方剂量，因此对所述治疗具有较好的耐受性(降低胃肠副作用)；-患者治疗期由于较好的耐受性而可以是较长的；
-与单独用乙酰胆碱酯酶抑制剂进行的治疗相比，患者对所述组合治疗的响应百 分数是提高的。本发明第一主题涉及α -7烟碱性受体部分激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组本发明第二主题涉及包含上述组合作为活性成分的药物组合物。本发明第三主题涉及上述组合在治疗各种起源的认知障碍且更具体为与阿尔茨 海默病相关的认知障碍中的用途。因此，本发明第一主题涉及α -7烟碱性受体部分激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂 的组合。在本发明α-7烟碱性受体部分激动剂中，可提及的是呈碱、酸加成盐、水合物或 溶剂化物形式的具有通式(I)的α-7烟碱性受体部分激动剂
其中X表示氧原子或具有式NZ的基团，其中Z表示氢原子或(C1-C6)烷基，η表示数字0、1或2，及R1, R2, R3, R4和&各自彼此独立表示氢原子、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧 基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯氧基或苯基，所述基团任选取代有卤素 原子、三氟甲基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，或&和R3—起形成具有 式-OCH2O-或-CH2CH2CH2CH2-的基团。通式(I)化合物描述在文献WO 00/58311中。在本发明上下文中，-表达方式〃其中t和ζ可为1-6的Ct-Cz"意在表示可具有t-z个碳原子的碳 链；例如，术语"C1-C3"意在表示可具有1-3个碳原子的碳链；-术语"卤素原子"意在表示氟、氯、溴或碘原子；-术语"烷基"意在表示直链或支链的饱和脂族基团。例如，可提及的是甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等基团；-术语"烷氧基"意在表示-0-烷基，其中所述烷基如上所定义。上述通式(I)化合物已经在文献WO 00/58311中被描述为α-7烟碱性受体部分 激动剂。本发明可使用的通式(I)化合物的盐可用可药用酸制备，但其它酸的例如可用于 纯化或分离式(I)化合物的盐也是本发明一部分。通式(I)化合物可按水合物或溶剂化物形式存在，即按与一个或多个水分子或与 溶剂组合或缔合的形式存在。上述水合物和溶剂化物也是本发明一部分。
通式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可按对映异构体或 非对映异构体形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合 物)是本发明一部分。本发明可使用的第一组式(I)化合物是其中X表示氧原子的式(I)化合物。本发明可使用的第二组式(I)化合物是其中η表示数字0的式(I)化合物。本发明可使用的第三组式⑴化合物是其中礼、1 2、1 3、1 4和1 5各自彼此独立表示 氢原子或卤素原子的式(I)化合物。本发明可使用的第四组式(I)化合物是其中RpI^R4和&各自表示氢原子及R3 表示卤素原子的式(I)化合物。本发明可使用的第五组式(I)化合物是这样的式(I)化合物，其中X表示氧原子；η表示数字0 ；礼、&、1 4和1 5各自表示氢原子，及R3表示卤素原子。在本发明可使用的式(I)化合物中，可特别提及的是呈碱、酸加成盐、水合物或溶 剂化物形式的1，4- 二氮杂二环[3. 2. 2]壬烷-4-甲酸4-溴苯基酯。本发明可使用的1，4_ 二氮杂二环[3. 2. 2]壬烷_4_甲酸4_溴苯基酯的盐的实例 是富马酸((2幻-丁-2-烯二酸)盐。本发明通式(I)化合物可根据申请WO 00/58311中所述的方法来制备。实施例1,4- 二氮杂二环[3. 2. 2]壬烷_4_甲酸4_溴苯基酯QE) - 丁 _2_烯二 酸盐的制备在6L夹套反应器中将232.45g 1，4_ 二氮杂二环[3. 2. 2]壬烷_4_甲酸4_溴苯 基酯(W0 00/58311)置于2331ml乙醇中。使反应介质达到60°C。然后加入87. 17g富马酸 在IOOOml乙醇和97ml水中的溶液(预加热至60°C )。随后蒸馏掉1900ml溶剂，然后历时2.5小时将反应介质冷却至20°C。在20°C接触2. 5小时后，将1，4-二氮杂二环[3. 2. 2]壬 烷-4-甲酸4-溴苯基酯QE) - 丁 -2-烯二酸盐过滤，用400ml乙醇洗涤两次，然后在50°C 真空干燥。熔点(DSC):175°Co1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) : 1· 80 (bs(a)，2Η)，2· 10(bs，2H)，3. 10(bs，6H)，3.71 (bs, 1H)，3· 84 (bs, 1H)，4. 25(bs，0. 5H)，4· 40(bs，0. 5H)，6· 58(s，2H ),7. 14(m，2H)， 7. 57(m，2H)，ll(bs，2H)。(a)bs =宽单峰。出于本发明目的，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂可选自文献中已知的所有乙酰胆碱 酯酶抑制剂。例如，可特别提及的是利凡斯的明(rivastigmine) (Exelon )和多奈哌齐 (donepezil) (Aricept )。因此，本发明组合的实例是由1，4_ 二氮杂二环[3.2.2]壬烷_4_甲酸4_溴苯基 酯OE)-丁-2-烯二酸盐和利凡斯的明构成的组合。本发明组合的另一实例是由1，4_ 二氮杂二环[3. 2. 2]壬烷_4_甲酸4_溴苯基酯 OE)- 丁 -2-烯二酸盐和多奈哌齐构成的组合。本发明第二主题涉及包含上述组合作为活性成分和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。所述药物组合物含有最小活性剂量的存在于本发明组合中的每一活性成分。本发明还涉及含有亚活性剂量的存在于本发明组合中的每一活性成分的药物组 合物。使用上述亚活性剂量可避免存在于本发明组合中的一种或多种活性成分的副作用。赋形剂根据药物形式和所需给药模式而选自本领域技术人员已知的普通赋形剂。所述组合物可口服给药、胃肠外给药或直肠给药。适合的单位给药形式包括口服给药形式(例如片剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、粉末 剂、颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂)、舌下给药形式、含服给药形式、气管内给药形式、眼内 给药形式、鼻内给药形式、吸入给药形式、局部给药形式、经皮给药形式、皮下给药形式、肌 内给药形式、静脉内给药形式、直肠给药形式和植入剂。对于局部施用，本发明活性成分可 按乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂形式来使用。根据本发明，所述两种活性成分以相同途径(例如口服途径)来给药，或一种活性 成分以第一途径(例如口服途径)来给药，而另一种活性成分以不同途径(例如胃肠外途 径)来给药。当制备片剂形式的组合物时，将所述活性成分与一种或多种药物赋形剂混合，所 述药物赋形剂为例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅、阿拉伯树胶、甘露醇、微 晶纤维素、羟丙基甲基纤维素等。片剂可包覆有蔗糖、纤维素衍生物或适于包覆的其它物质。片剂可通过各种技术 (例如直接压片、干法制粒、湿法制粒或热熔融)来制备。胶囊形式的药物组合物可如下得到将所述活性成分与稀释剂混合并将所得混合 物倒入软胶囊或硬胶囊中。对于胃肠外给药，使用含水混悬液、等渗盐水溶液或无菌注射溶液，其含有药理学 上可相容的物质，例如丙二醇或丁二醇。根据常规实践，适于每位患者的剂量由医师根据给药模式及所述患者的年龄、体 重和响应来确定。剂量取决于所需效果、治疗持续时间和所用给药途径。例如，对于口服给药，本发明组合中每种活性成分的日剂量如下-α-7烟碱性受体部分激动剂每人每天0. 5_500mg，特别是每人每天I-IOOmg ；-乙酰胆碱酯酶抑制剂每人每天3_200mg，特别是每人每天5_100mg。可存在需要较高或较低剂量的特殊情况。这些剂量不偏离本发明。α -7烟碱性受体部分激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的各自剂量通常是彼此近似 相同的，或可以是彼此不同的。例如，呈片剂形式的化合物甘露醇交联羧甲基纤维素钠玉米淀粉羟丙基甲基纤维素硬脂酸镁 α -7烟碱性受体部分激动剂的单位给药形式包含下列成分 4mg 174mg 6mg 15mg 2mg 3mg
例如，呈片剂形式的乙酰胆碱酯酶抑制剂的单位给药形式可包含IOmg乙酰胆碱 酯酶抑制剂和可能的赋形剂(例如微晶纤维素、胶体二氧化硅、滑石、交联羧甲基纤维素钠 和硬脂酸镁)。每种活性成分的给药也可同时进行、单独进行或随时间分开进行(相继给药)。当同时给药时，可将所述两种活性成分组合在包含所述两种活性成分的单一药物 组合物(例如片剂或胶囊剂)中。无论所述两种活性成分是否同时给药，所述两种活性成分也可存在于分开的药物 组合物中。因此，本发明组合可呈试剂盒形式，所述试剂盒首先包含至少一种上述α-7烟 碱性受体部分激动剂，及其次包含至少一种上述乙酰胆碱酯酶抑制剂，所述α -7烟碱性受 体部分激动剂和所述乙酰胆碱酯酶抑制剂处于分开的隔室中，及旨在同时给药、单独给药 或随时间分开给药(相继给药)。本发明另一主题涉及上述组合在制备旨在用于治疗认知障碍且更具体为与阿尔 茨海默病相关的认知障碍的药物中的用途。本发明另一主题为治疗认知障碍且更具体为与阿尔茨海默病相关的认知障碍的 方法，所述方法包括向患者给药活性最小剂量或亚活性最小剂量的上述α "7烟碱性受体 部分激动剂和活性最小剂量或亚活性最小剂量的上述乙酰胆碱酯酶抑制剂，所述两种活性 成分的所述剂量如上所述来同时给药、单独给药或相继给药。所述组合对认知障碍的影响通过啮齿类动物(大鼠和小鼠)中的两种行为精神药 理学测试来评价。这些测试的目的在于一种主要类型的认知障碍即记忆障碍，且更具体为视觉情景 记忆障碍。目的是证实在治疗这些认知障碍中，与所述两种活性成分当单独服用时产生的效 果相比，所述组合对促进认知药理学效果程度具有较大影响。1.测试无缺陷大鼠中的自发忘记第一研究目的在于证实就成年大鼠而言本发明组合在物体识别测试中在使用自 发忘记规程的视觉情景记忆任务中的促进认知协同作用。1.)适应阶段在该规程中，首先使动物适应环境(65 X 45 X 45cm的木室)2分钟。 有效运动所花费的时间使用计时器来测量。2.)学习阶段24小时后，将两个完全相同的物体(金属三角体或由Lego制成的 椎体)置于实验装置中。将每只大鼠置于室的中央，使鼻部朝向与物体/刺激物所处室壁 相反的室壁。使所提供的物体对在每组大鼠中均勻改变。将动物留在室中，直到它们在3 分钟的最大时限内达到对两个物体的20秒探索时限。一旦达到20秒的探索时限，就将大 鼠放回到其居住笼中。该程序可均化动物对熟悉的物体的灌输程度，因此可在动物之间得 到相当的学习程度。3.)回忆阶段对于所有组，回忆阶段在M小时的忘记时限后进行。使大鼠面对 由在学习阶段遇到的物体和未知的物体构成的物体对。大鼠以与学习阶段相同的方式来放置。该测试持续3分钟，在此期间测量探索2个物体中的每个所花费的时间。如果动物明显回忆起先前记忆的物体，则它将主要探索新的物体。相反地，如果动物已经忘记熟悉的物体，则探索新的物体和熟悉的物体所花费的时间将是相似的。对于学习阶段和回忆阶段，如果动物使其鼻部朝向物体即在所述物体周围2厘米 的范围内，或如果它用其鼻部或足部接触物体，则计数为对物体的探索。如果大鼠围绕物体 移动或伏在物体上，则不认为这些行为是探索性的。原始数据以秒表示。测试化合物在规程的三个阶段中的每个阶段前60分钟(大鼠研究)来口服给药。建立四个实验组，所述组分别接受1-媒介物(仅为甲基纤维素+Tween)2- α -7烟碱性受体部分激动剂(无活性剂量)3-乙酰胆碱酯酶抑制剂(无活性剂量)4-α -7烟碱性受体部分激动剂(无活性剂量)+乙酰胆碱酯酶抑制剂(无活性剂量)O在回忆阶段即在学习阶段后M小时，测量探索两个物体所花费的时间(以秒表 示)和识别指数(探索新的物体所花费的时间/探索新的物体和熟悉的物体所花费的总时 间)。-就熟悉的物体和新的物体而言，相似的探索时间反映熟悉的物体已经被忘记，因 此存在视觉情景记忆缺陷。相反地，与熟悉的物体相比，对新的物体的较长探索时间反映明显回忆起熟悉的 物体，因此表明视觉情景记忆的改善。-相对低的识别指数反映熟悉的物体已经被忘记，因此存在视觉情景记忆缺陷。相反地，高的识别指数反映明显回忆起熟悉的物体，因此表明视觉情景记忆的改業口 ο以下结果通过建立下列四个实验组来得到，所述组分别接受-组1媒介物(仅为甲基纤维素+Tween)-组2 1，4- 二氮杂二环[3. 2. 2]壬烷-4-甲酸4-溴苯基酯(2Ε) -丁 _2_烯二酸 盐
-组3利凡斯的明
-组4 1，4- 二氮杂二环[3. 2. 2]壬烷-4-甲酸4-溴苯基酯QE) -丁 _2_烯二酸 盐
+利凡斯的明
。以上剂量以碱等价物表示。
图1和表1显示了每个实验组在最初适应阶段运动所花费的时间。表权利要求
1.α -7烟碱性受体部分激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。
2.权利要求1的组合，其特征在于所述α-7烟碱性受体部分激动剂为呈碱、酸加成盐、 水合物或溶剂化物形式的通式(I)化合物
3.权利要求2的组合，其特征在于X表示氧原子；η表示数字0 ；R1^ R2> R4和&各自表示氢原子，及R3表示卤素原子。
4.权利要求2或3的组合，其特征在于所述α-7烟碱性受体部分激动剂为呈碱、酸加 成盐、水合物或溶剂化物形式的1，4_ 二氮杂二环[3. 2. 2]壬烷-4-甲酸4-溴苯基酯。
5.权利要求5的组合，其特征在于所述1，4_二氮杂二环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴 苯基酯呈OE)-丁-2-烯二酸盐形式。
6.权利要求1-5中任一项的组合，其特征在于所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自利凡斯的 明和多奈哌齐。
7.权利要求1-6中任一项的组合，其特征在于所述α-7烟碱性受体部分激动剂为1， 4- 二氮杂二环[3. 2. 2]壬烷-4-甲酸4-溴苯基酯QE) - 丁 -2-烯二酸盐，及所述乙酰胆碱 酯酶抑制剂为利凡斯的明。
8.权利要求1-7中任一项的组合，其特征在于所述α-7烟碱性受体部分激动剂为1， 4- 二氮杂二环[3. 2. 2]壬烷-4-甲酸4-溴苯基酯QE) - 丁 -2-烯二酸盐，及所述乙酰胆碱 酯酶抑制剂为多奈哌齐。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项的组合作为活性成分及至少一种可 药用赋形剂。
10.一种试剂盒，其首先包含权利要求1-5中任一项的α-7烟碱性受体部分激动剂，及 其次包含乙酰胆碱酯酶抑制剂，所述α "7烟碱性受体部分激动剂和所述乙酰胆碱酯酶抑 制剂处于分开的隔室中，及旨在同时给药、单独给药或随时间分开给药(相继给药)。
11.权利要求1-8中任一项的组合在制备旨在用于治疗认知障碍的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其特征在于所述认知障碍与阿尔茨海默病相关。
全文摘要
本发明涉及α-7烟碱性受体部分激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。本发明还涉及包含本发明组合的药物组合物及其在治疗认知障碍中的用途。
文档编号A61K45/06GK102046164SQ200980120474
公开日2011年5月4日 申请日期2009年6月2日 优先权日2008年6月2日
发明者亚历山大·乌拉尼, 奥利维尔·伯吉斯, 菲利普·皮查特 申请人:赛诺菲-安万特