专利名称：新的三环碳青霉烯类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的式(I)的抗微生物化合物，特别是式(Ia)或(Ib)或其可药用盐、 酯或酰胺。本发明还涉及用于制备它们的合成中间体。本发明的另一主题涉及至少包含式化合物的药物组合物及其用于治疗人类或动物的细菌感染的用途。
背景技术：
已获得对内酰胺类抗生素的抗性的细菌菌株数目正在世界范围内显著增加， 这已经成为现代卫生保健的最重要的威胁之一。现有的内酰胺酶的扩散和具有扩展的 底物性质的新酶的进化，是最常见的和通常最有效的细菌对内酰胺类抗生素产生抗性 的机制。目前，内酰胺酶超家族具有550种以上的成员，其中很多成员之间差别仅是单 个氨基酸。根据氨基酸序列的相似性，β -内酰胺酶被广泛地划分为四种分子类型，即Α、Β、 C 禾口 D。 [Bush K ；等人；Antimicrob. Agents Chemother. 1995,39(6) :1211-1233 ；Thomson KS ；等人；Microbes and Infections 2000，2 1225—1235]。在不受任何特定理论或作用机制的限制下，认为细菌采用几种不同机制来逃避 β -内酰胺类抗生素[Li 等人.，Antimicrob Agents Chemother 1995,39 :1948-1953] β-内酰胺酶是内源性的细菌酶，其破坏内酰胺类抗生素并消除它们的效力。细菌的 β -内酰胺酶通过水解β -内酰胺键，将β -内酰胺家族的抗生素例如青霉素类、头孢菌素 类、单酰胺菌素类、碳青霉烯类水解为无活性的产物。一种对抗的策略是联合施用内 酰胺酶抑制剂，例如克拉维酸盐、舒巴坦或他唑巴坦，其已经成功地用于对抗能产生广泛存 在和流行的TEM-I和SHV-I类型A的β-内酰胺酶的细菌的组合产品中。但是，很少发现 或未发现对抗类型C和B的酶的活性。此外，细菌对于这些组合产品的敏感性近来也受到 自发出现的TEM家族的新的内酰胺酶的挑战，其对于市售的基于所述机制的灭活剂 具有抗性。任何具有可诱导的AmpC B-内酰胺酶(类型C)的生物体都可以分离脱阻抑 的突变体，并且任何TEM、SHV或CTX-M的生产者都可以分离ESBL(扩展谱系的β -内酰 月安 Bl) $ 本。[Livermore， DM. J. Antimicrob. Chemother. 1998,41 (D)，25-41 ；Livermore, DM. Clinical Microbiology Reviews 1995,8(4),557-584 ；Helfand MS ；等人；Curr. Opin. Pharmacol. 2005，5 :452-458]。通过开发β -内酰胺酶抑制剂来解决上述问题的尝试在过 去仅有有限的成功。亚烷基碳青霉烯类和2-β_取代的青霉烷砜类、氧杂青霉烯类、头孢菌素衍生的 化合物、环酰基膦酸盐和非-β -内酰胺化合物目前正在研究作为β -内酰胺酶的有效抑 制剂，但是它们的临床应用还不能实现[Buynak JD. Curr. Med. Chem. 2004，11，1951-1964 ； Bonnefoy k 等J^, J. Am. Chem. Soc. 2004, 54,410-417 ；Weiss WJ ^A ；Antimicrob. Agents Chemother. 2004，48，4589-4596，Phillips OA 等人；J. Antibiot. 1997，50，350-356 ； Jamieson CE 等人；Antimicrob. Agents Chemother. 2003,47,1652-1657]。通过引入在空间上阻碍与β-内酰胺酶结合的庞大的取代基，已经设计出几 种对临床相关的内酰胺酶保持稳定的内酰胺类抗生素。山费培南-环庚塞 (Sanfetrinem cilexetil) (GV-118819)是山费培南钠(GV-104326)的口服吸收的前药酯，是高效广谱的三环β-内酰胺抗生素(碳青霉烯)，除了铜绿假单胞菌和耐甲氧苯青霉素金 黄色葡萄球菌之外，其在体外和体内对广泛的革兰氏阳性、革兰氏阴性菌和厌氧菌有活性。 其对以下菌株的活性强于几种头孢菌素大肠杆菌、肺炎克氏杆菌、催产克雷白杆菌、柯氏 柠檬酸杆菌(CitrcAacter diversus)、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、摩氏摩根菌、雷氏普 罗威登斯菌、嗜血菌属的物种和粘膜炎莫拉菌。该化合物对于粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色 葡萄球菌、链球菌、红球菌类等物种以及厌氧菌有活性。[SK Spangler，等人，Antimicrob. Agents Chemother. 1997，41，1，148-155]。因此，本发明的一项目的是通过设计具有高酰基化和低去酰基化率的有效的化合 物来提高酶-抑制剂复合物的稳定性，其能够抵抗由内酰胺酶引起的失活。本发明的 其它目的是提供新的药物组合物，其对于大多数流行的临床上相关的抗性菌株显示出广谱 的效能。已经发现，式(I)、并且特别是式(Ia)的化合物的抗生素活性提供了对于临床上 重要病原体的广泛覆盖度。此外，我们发现式(I)化合物是对抗引起类型Α、类型C和类型D的β-内酰胺酶 的细菌抗性的适宜抑制剂。发明简述本发明涉及式(I)的化合物
权利要求
1.式(I)化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物
3.如权利要求1所述的化合物，其中式(I)化合物是式(Ib)化合物
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中在式(I)中，R代表CFH2基团、CF2H基团或CF3基团，和/或R1代表甲基基团。
5.药物组合物，其至少包含一种如权利要求1-4任一项所述的化合物。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中药物组合物另外包含可药用载体。
7.如权利要求5或6任一项所述的药物组合物，其中药物组合物另外包含可药用赋形剂。
8.通式(Ia)化合物
9.如权利要求8所述的化合物，其中-R代表CH2F基团，且-R2代表氢原子。
10.如权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤(a)将通式(II)化合物不对称还原，得到通式(III)化合物
11.治疗有效量的如权利要求1-4任一项所定义的一种或多种式(I)化合物或者如权 利要求8或9中任一项所定义的式(Ia)化合物或者按照权利要求10的方法获得的化合物， 其用作广谱的内酰胺酶抑制剂。
12.治疗有效量的如权利要求1-4任一项所定义的一种或多种式(I)化合物或者如权 利要求8或9中任一项所定义的式(Ia)化合物或者按照权利要求10的方法获得的化合物， 其用作抗生素。
13.用作如权利要求12所述的抗生素的治疗有效量的如权利要求1-4任一项所定义的 一种或多种式(I)化合物或者如权利要求8或9中任一项所定义的式(Ia)化合物或者按 照权利要求10的方法获得的化合物，其中该抗生素是具有内酰胺酶抑制剂活性、特别 是对抗A、C和D类β-内酰胺酶的广谱抗生素。
14.如权利要求5-7中任一项所述的药物组合物或者权利要求1_4、8或9中任一项所 述的化合物或者按照权利要求10所述的方法获得的化合物，其用于治疗人类或动物的细 菌感染。
15.治疗有效量的如权利要求5-7中任一项所述的组合物或者权利要求1_4、8或9中 任一项所述的化合物或者根据权利要求10所述的方法获得的化合物以及至少一种可药用 赋形剂在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，优选其中将所述药物施用于有需要的患者ο
16.治疗人类或动物的细菌感染的方法，其包括向需要此种治疗的患者施用治疗有效 量的如权利要求5-7中任一项所述的组合物或者权利要求1_4、8或9中任一项所述的化合 物或者根据权利要求10所述的方法获得的化合物以及至少一种可药用赋形剂。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，特别是式(Ia)化合物，治疗有效量的一种或多种式(I)或(Ia)化合物作为广谱抗生素的用途，以及包含所述化合物的药物组合物用于治疗人类或动物的细菌感染的用途。
文档编号A61P31/04GK102066375SQ200980123076
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月18日 优先权日2008年6月18日
发明者A·普雷热利, B·莫豪尔, I·普兰塔恩, M·斯特凡, U·乌尔莱波 申请人:力奇制药公司