专利名称：取代的喹唑啉的制作方法
技术领域：
本发明涉及发现选择性血小板减少剂阿那格雷(anagrelide)的取代的类似物， 其具有降低的心血管副作用潜在性，因此应该在骨髓增生性疾病的治疗中带来改善的患者 顺应性和安全性。更具体地，本发明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物，其具有在人中作为血小 板减少剂的功用。本发明的化合物通过抑制巨核细胞生成(megakaryocytopoeisis)、并因 此抑制血小板的形成而发挥作用。
背景技术：
盐酸阿那格雷(Agrylin ，Xagrid )是新型口服咪唑并喹唑啉，其在人类中选择
性减少血小板计数，并且治疗骨髓增生性疾病(MPD)中用于该目的，所述骨髓增生性疾病 (MPD)例如为原发性血小板增多症(ET)，其中增加的血小板计数可使患者处于增加的血栓 风险中。阿那格雷，6，7_ 二氯-1，5-二氢咪唑并[2，14]-喹唑啉-2(3 )-酮的化学结构在 下式中以盐酸一水合物示出
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是R%并且R2是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自独立地为Ra。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ra选自-C(O)Rc^-C(O)ORc^-OC(O) Rc> -N (Rc) Rd、-C (0) N (Rc) Rd、-N (Rc) C (0) Rd、被 1、2 或 3 个 Rb 取代的 烷基、被 1、2 或 3个Rb取代的C2_6烯基、被1、2或3个Rb取代的碳环基、和任选地取代的杂环基；其中Rb选 自-NH2、-C(O)NH2和任选地被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自卤素、 氰基、氨基、羟基、硝基、C1^6烷基和Cp6烷氧基；以及其中f和Rd各自独立地选自氢和CV4焼基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成被1、2、 3、4或5个Rb取代的C3_8环烷基基团。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成被1、2、 3、4或5个Rb取代的C2_6烯基基团。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成任选地 取代的杂环基团。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5和R6各自独立地选自氟、氯、溴、 和碘。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5是氯。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是氯。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R7和R8独立地选自H、卤素、氰基、 (V6烷基、Cp6卤代烷基、CV6烷氧基和CV6卤代烷氧基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R7是H。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R8是H。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R9是H、甲基或钠。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rltl是氢。
16.药物组合物，包含权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐 或溶剂化物、以及药学上可接受的稀释剂或载体，所述药物组合物可以适用于口服、胃肠外 或局部给药。
17.用作药物的权利要求1至15中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受 的盐或溶剂化物、或含有前述中的任一种的药物组合物。
18.权利要求1至15中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 化物、或含有前述中的任一种的药物组合物，用于治疗选自骨髓增生疾病和全身性血栓性 疾病的疾病。
19.权利要求1至15中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 化物在制备用于治疗选自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的药物中的用途。
20.在人中治疗选自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的方法，所述方法包括 使用有效量的权利要求1至15中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 或溶剂化物、或使用含有前述中的任一种的药物组合物治疗所述人。
21.权利要求1至15中任一项所定义的式(I)的化合物用于减少血小板计数的用途。
全文摘要
本发明涉及发现选择性血小板减少剂阿那格雷的取代的类似物，其具有降低的心血管副作用的潜在性，因此应该在骨髓增生性疾病的治疗中带来改善的患者顺应性和安全性。更具体地，本发明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物，其具有下面示出的通式，其中取代基具有权利要求1中所定义的含义，并且所述衍生物具有在人中作为血小板减少剂的功用。本发明的化合物通过抑制巨核细胞生成、并因此抑制血小板的形成而发挥作用。
文档编号A61K31/517GK102076668SQ200980124887
公开日2011年5月25日 申请日期2009年5月13日 优先权日2008年6月2日
发明者伯纳德·戈尔丁, 彼得·希卡拉, 理查德·富兰克林 申请人:夏尔有限责任公司