专利名称：作为黑素生成调节剂的甾族化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及调节黑色素合成(黑素生成)化合物的鉴定，以及这样的化合物及其 组合物在修饰(例如抑制)黑色素产生中的用途。本发明还涉及使用本发明的化合物预防 和/或治疗与异常的黑素生成活性有原因地相关的疾病状态的方法，所述异常的黑素生成 活性例如包括(但不限于)色素沉着异常和色素沉着过度。应当理解这样的化合物可以单 独使用或与具有本文所述活性的其它化合物组合使用。
背景技术：
本申请引用多个出版物和专利文件是为了更全面地描述本发明涉及领域的发展 水平。每一这些出版物和文件的内容均以引用的方式并入本文中。黑素细胞在称为黑素体的专门的细胞器内合成黑色素(Orlow的综述，1998，牛津 大学出片反 土，纽约，The Pigmentary System :Physiology and Pathophysiology 97 (色素 系统生理学和病理生理学97)Nordlund et al.，eds)。通过两种类型的囊的融合形成黑 素体。黑色素是黑色的生物学色素(生物色素)，其存在于许多动物的赋予紫外线防护的皮 肤、头发、羽毛、鳞片、眼睛和某些内膜中。黑变病是指活体动物组织中黑色素的沉积，所述 黑变病的化学性质依赖于氨基酸酪氨酸的新陈代谢。更具体地，在氨基酸酪氨酸的新陈代 谢期间黑色素作为终产物而形成。黑色素的产生和沉积(即黑变病)中的缺陷能够导致色 素沉着缺乏，例如白化病。反过来改变皮肤色素沉着的控制黑色素合成的能力可以有利地用于处理多种健 康相关疾病状态以及美容目的。减少色素沉着是在处理病症中期望的结果，所述病症例如 黑斑病、黄褐斑、炎症后色素沉着、日光痣等。改变肤色的能力在许多文化中引起了相当大的兴趣。许多人认为黑色素的不适当 的产生或过度产生是化妆品的问题。特别地，除去例如通常存在于老年斑、雀斑或老化皮肤 中的色素沉着过度的能力对于需要均勻肤色的个人来说是感兴趣的。此外，因为在过度暴 露于阳光后出现的黄褐斑、雀斑和色素沉积倾向于在中年人和老人中发生或频繁增加，所 以在老龄个体中放大了这种关注。事实上，随着岁月的流逝，这些色素沉积一般花费很长时 间才消失并更可能变为永久性的。在世界的某些地区，还期望整个身体变白。已经开发了许多产品来实现降低皮肤色素沉着。如第6，139，854号美国专利中所 述，一种这样的产品包含用于皮肤脱色的熟知的活性物质对苯二酚。然而，如果长时间使 用，对苯二酚能够具有严重的副作用。例如，将对苯二酚用于皮肤例如可以导致永久性脱 色，这导致皮肤暴露于紫外光时的光敏性增加。能够将对苯二酚与可的松(其能够使皮肤 变薄并导致面部给予后的其它问题)、视黄酸(刺激剂)或乙醇酸(glycolic acid)(刺激 剂)组合给予以增加对苯二酚的效果。
已经提议将多种其它物质用作皮肤色素沉着的调节剂。几乎所有这些物质都通过 漂白现有色素或通过抑制酪氨酸酶的活性来限制黑素产生中酶的主要速率来防止新色素 合成而产生效果。例如，第6，123，959号美国专利描述了水性组合物的用途，所述水性组合 物包含脂质体和与黑色素合成有关的酶的至少一种竞争性抑制剂。第5，132，740号美国专 利描述了作为皮肤提亮剂(lightening agent)的某些间苯二酚的衍生物。WO 99/64025描 述了用于皮肤提亮的组合物，其包含来自加拿大本土的双子叶植物种类的酪氨酸酶抑制提 取物。第5，580，549号美国专利描述了用于皮肤提亮的外部制剂，其包含作为酪蛋白酶抑 制剂的2-羟基苯甲酸衍生物及其盐。WO 99/09011描述了抑制皮肤红斑和/或皮肤色素沉 着的药剂，其包含至少一种喹诺酮衍生物及其盐。第5，214，028号和第5，389，611号美国 专利描述了用作酪蛋白酶抑制剂的乳铁蛋白水解产物。在WO (^98347中，Manga描述了用于鉴定修饰黑素原细胞中黑素生成的化合物的 方法，更特别地，其描述了用于鉴定抑制或增强P蛋白功能的化合物的方法。该方法部分的 基于下述观察，P蛋白功能是酪蛋白酶和其它黑素体蛋白质(melanosomal protein)的适 当的细胞定位所必需的，并且是在黑素原细胞种类中充分的酪蛋白酶活性和黑素生成的二 者所必需的。Orlow等人描述了用于鉴定抑制或增加黑素原细胞中黑素生成的化合物的筛选 物。参见WO 01 1131。这些研究是基于发现通过引起酪蛋白酶的错误定位来抑制黑素生成 的某些化合物，所述酪蛋白酶是引起黑色素合成中的关键酶。同样地，WO 2007/110415涉 及特定的二乙酰基三聚体的制备，以及它们在用于美容或治疗用途，用于降低黑色素合成 和浓度，用于提亮皮肤的组合物中的用途。其它研究涉及用于增加黑素生成的方法和组合物。例如，第5，352，440号美国专 利涉及通过给予某些甘油二酯化合物来增加黑素细胞中的黑色素合成并增加色素沉着。 第5，532，001号美国专利涉及通过给予某些DNA片段来增加哺乳动物皮肤中的色素沉着。 第5，554，359号美国专利涉及通过给予向溶酶体剂来增加黑素细胞中的黑色素水平。第 6，750，229号和第6，995，804号美国专利分别涉及蛋白酶激活受体_2 (PAR-2)通路和氧化 氮合成调节剂的鉴定，以及它们在调节色素沉着水平中的用途。如上所述，已经证实了达到皮肤期望的色素沉着水平的许多方法。这样的方法包 括用于脱色目的的曲酸、对苯二酚、类视黄醇(retinoid)以及其它化合物。然而，许多这些 化合物及其组合物的价值已经是有疑问的。因为皮肤的处理区域与未处理区域的分界线通 常是明显的，所以需要所有这些化合物的精确应用以达到期望的结果。此外，许多这些化合 物导致皮肤刺激并由此这种化合物的使用具有不期望的副作用，特别是长期使用时。如本文所述，本发明处理了对于能够调节黑素生成的新颖药剂的需要。发明概述在第一方面，本发明涉及可以通过基于细胞的试验来鉴定控制黑素生成的化合 物。简言之，在基于细胞的试验中筛选化合物来鉴定能够控制，特别是抑制黑素生成的化合 物。在下面的实例中描述了筛选试验的细节。筛选试验的结果鉴定了修饰(即抑制)黑素 生成的多个化合物，以前未知所述化合物中的某些化合物表现出这样的活性，并且已知其 它化合物影响黑素生成。显著地，在本筛选中黑素生成的已知调节剂活性的确定证实了所 述技术和实验方法的有效性。
由此，本发明涉及前面未鉴定的类固醇黑素生成抑制剂的鉴定，以及它们在体外 和体内应用中控制(例如降低)色素沉着中的用途。本发明的新颖的黑素生成调节剂由 式I或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药及其同分异构体、互变异构体和同位素变体 (isotopic variant)表不
权利要求
1.用于抑制黑素细胞的黑素生成的方法，其包括将有效量的式I的化合物或其药物 可接受的盐、溶剂化物或前药及其立体异构体、互变异构体和同位素变体给予所述黑素细 胞
2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为康丝碱。
3.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述黑素细胞为哺乳动物的黑素 细胞。
4.用作黑素生成抑制剂的化合物，其包括权利要求1或2中任一权利要求所述的化合物。
5.组合物，其包含药物可接受的载体和药物有效量的权利要求1或2中任一权利要求 所述的化合物。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述载体为肠胃外载体、口服载体或局部用载体。
7.局部用制剂，其包含用于美容或皮肤病学用途的组合物，所述组合物包含权利要求 1或2中任一权利要求所述的化合物和可接受的载体。
8.用于预防、治疗、改善或处理涉及不期望的或异常的黑素生成的疾病或疾病状态的 方法，其包括将预防或治疗有效的抑制黑素生成的量的权利要求1或2所述的化合物或者 权利要求3至7中任一权利要求所述的组合物给予需要或渴望这样的预防、治疗、改善或处 理的患者。
9.如权利要求8所述的方法，其中给予所述化合物或组合物以减轻或降低色素沉着水平。
10.如权利要求8所述的方法，其中给予所述化合物或组合物以减轻或降低皮肤上的 色素沉着过度位点的色素沉着水平。
11.用于改变或恢复哺乳动物皮肤、头发、毛或皮色素沉着的方法，其包括将一定量的 组合物给予哺乳动物皮肤、头发、毛或皮，所述组合物包含a)有效地改变或恢复哺乳动物皮肤、头发、毛或皮的色素沉着的量的权利要求1或2中 任一权利要求所述的一种或多种化合物或者权利要求5至7所述的组合物；和b)适当的载 体，其中所述量有效地改变或恢复哺乳动物皮肤、头发、毛或皮的色素沉着。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述化合物为黑素生成抑制剂。
13.如权利要求11所述的方法，其中给予所述黑素生成抑制剂以减轻或降低哺乳动物 皮肤、头发、毛或皮的色素沉着水平。
14.用作药品或药物的权利要求1或2中任一权利要求所述的化合物，或其药物可接受 的盐或溶剂化物。
15.权利要求1或2中任一权利要求所定义的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或组合物在制备治疗黑素生成抑制剂对其有疗效的疾病或疾病状态的药物中的用途。
16.如权利要求14所述的用途，其中所述疾病选自色素沉着过度或不均勻的色素沉着 病症，例如老年斑、雀斑、药物诱导的色素沉着过度，如痤疮、脂溢性角化病、黑斑病和黄褐 斑中所见的炎症后色素沉着过度。
17.治疗包括人类在内的哺乳动物的黑素生成抑制剂对其有疗效的疾病的方法，其包 括用有效量的权利要求1至4中任一权利要求所定义的化合物或用其药物可接受的盐、溶 剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。
18.权利要求1或2中任一权利要求所定义的化合物与类作用剂的组合。
19.如权利要求18所述的组合，其中所述类作用剂选自化妆品成分和药理活性剂。
20.如权利要求19所述的组合，其中所述化妆品成分为皮肤提亮剂。
21.如权利要求20所述的组合，其中所述药理活性剂选自另一种黑素生成抑制剂。
22.用于治疗黑素生成抑制剂对其有疗效的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的 权利要求18至21中任一权利要求所述的组合，其中所述类作用剂为药理活性剂。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述类作用剂为皮肤提亮化合物。
24.局部用制剂，其包含用于美容或皮肤病学用途的组合物，所述组合物包含美容有效 量和/或皮肤病学有效量的权利要求18至21中任一权利要求所述的组合，其中所述类作 用剂为美容活性剂。
25.如权利要求M所述的局部用制剂，其中所述类作用剂为皮肤提亮化合物。
26.用于预防、治疗、改善或处理涉及不期望的或异常的黑素生成的疾病或疾病状态的 方法，其包括将包含预防或治疗有效的抑制黑素生成的量的权利要求18至21中任一权利 要求所述的组合的药物组合物给予需要或渴望这样的预防、治疗、改善或处理的患者，其中 所述类作用剂为药理活性剂。
27.如权利要求沈所述的方法，其中所述类作用剂为皮肤提亮化合物。
28.用于改变或恢复哺乳动物皮肤、头发、毛或皮色素沉着的方法，其包括将一定量的 组合物给予所述哺乳动物皮肤、头发、毛或皮，所述组合物包含有效地恢复或改变色素的量 的权利要求18至21中任一权利要求所述的组合，其中所述类作用剂为美容活性剂。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述类作用剂为皮肤提亮化合物。
全文摘要
公开了用于鉴定控制黑色素合成(黑素生成)的化合物的方法，以及调节(例如抑制)黑色素产生的这样的化合物及其组合物和制剂的制备和用途。式I定义了本发明的典型化合物。可以将所述化合物制备为药物组合物和美容组合物，并且在一实施方案中，可制备为互相组合的形式，以及与其它黑素生成抑制制剂组合的形式。本发明的化合物、组合物和制剂可以用于与异常的黑素生成活性有原因地相关的疾病状态的预防和治疗，所述疾病状态通过非限制性实例，包括色素沉着过度及其它疾病状态。
文档编号A61K31/58GK102137673SQ200980125443
公开日2011年7月27日 申请日期2009年4月30日 优先权日2008年4月30日
发明者塞思·J·奥尔洛夫, 里·尼·克马苏 申请人:纽约大学