用于治疗革兰氏阳性菌感染的抗菌联合治疗的制作方法

专利名称：用于治疗革兰氏阳性菌感染的抗菌联合治疗的制作方法
技术领域：
本发明提供一种包含具有治疗活性的咪唑以及细菌细胞膜或细胞壁活性剂或其 衍生物或其代谢产物的协同组合的产品，以作为用于治疗由革兰氏阳性菌引起或造成的感 染的组合制剂。
背景技术：
在人类和兽医学中，革兰氏阳性菌都是非常重要的致病菌，所述革兰氏阳性菌例 如为葡萄球菌(Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)和梭状芽胞杆菌(Clostridia)。在 美国，1995年至1998年间，60%的医源性血液感染都与革兰氏阳性菌有关。这个比例正持 续增加。革兰氏阳性菌的抗生素耐受性的产生使得治疗变得复杂，并且可能导致发病率和 死亡率的增加。细菌的抗生素耐受性是由于在人类医学和畜牧业中大量使用这些药物、乱开处 方、以及患者不遵守治疗方案而导致的。用于治疗这些耐药性微生物(特别是革兰氏阳性 菌)的治疗方案越来越受限制。耐药性微生物的扩散和耐药性基因在细菌之间的传播加剧 了抗生素耐受性的问题。耐抗生素性的产生和扩散对成功治疗细菌感染构成的威胁是在医 疗保健和兽医学中最重要的问题之一。葡萄球菌葡萄球菌是造成严重的医疗相关性感染(HAI)的主要原因。尤其值得关注的是葡 萄球菌属菌株对抗生素(如甲氧西林(甲氧苯青霉素))产生或获得了不同程度的耐受性。 这些难以治疗的生物体通常已知的有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林表 皮葡萄球菌(MRSE)。约80%的自器械相关性感染中分离得到的表皮葡萄球菌具有甲氧西 林耐受性(MRSE)，以及多重耐药性。表皮葡萄球菌对多种抗生素的耐受性以及在惰性表面 形成生物膜的能力使得治疗由这些生物体引起的感染变得更具挑战性。在美国，超过50%的金黄色葡萄球菌临床分离物对β-内酰胺甲氧西林具有 耐药性(NNIS，2004)。同样，近年来，关于动物中耐甲氧西林性金黄色葡萄球菌(MRSA) 的报告也越来越多(0' Mahony等，2005)；已经从狗、猫、牛、羊、鸡、兔以及马中分离出 MRSA(Devriese 和 Hommez, 1975 ；Hartmann 等，1997 ；Pak 等，1999 ；Tomlin 等，1999 ；Lee, 2003 ；Goni 等，2004 和 Weese 2004)。在人类和兽类医学中，细菌生物膜(其是包被在自身产生的聚合物基质内并且附 着于惰性或活性表面的细菌细胞的结构性群体(Costerton等，1999))是重要的问题。在畜 牧业中，细菌生物膜能够在家禽加工设备中生长(ArnOld&Silvers，2000)，并且可能导致对 感染有金黄色葡萄球菌的奶牛的乳腺炎的治疗失败(Melchior等，2006)。在人类医疗保健 中，已经证明，细菌生物膜在包括骨科植入物在内的多种医疗设施中克隆定殖(Bahna等， 2007)。在英国，35%的髋关节假体感染由金黄色葡萄球菌所造成，从而导致脓毒性松动、骨 折不愈合以及骨髓炎(Sanderson，1991)。MRSA与使用矫形设施的关联性是非常棘手的问 题，这是因为除了该生物体能够逃避免疫系统(由生物膜生长期产生)之外，其耐药谱也增大，因此，往往导致需要除掉被污染的设施，给患者造成进一步的创伤并且增加医疗成本。 通常，MRSA的定殖是产生MRSA感染的前提，因此，降低MRSA在人体内定殖或在诸如医疗设 施等表面上的定殖的水平的措施可降低医疗设备内感染的扩散。在葡萄球菌中产生的甲氧西林耐受性不仅让所有目前可用的β -内酰胺类抗生 素无法使用，而且还通常与对多种类别的药物的耐受性有关。药物靶位的改变使得葡萄球菌(staphylcocci)对甲氧西林产生耐药性。诸如甲 氧西林等内酰胺类抗生素通过结合并且抑制被称为“青霉素结合蛋白”的蛋白而作用 于敏感菌株。这些蛋白之中的一种(ΡΒΡ2')的改变，使得内酰胺类药物不易与之结 合，则葡萄球菌对甲氧西林产生耐药性。这随后会导致细菌对目前可用的所有β-内酰胺 类药物产生耐药性。MRSA和MRSE感染可以用诸如万古霉素等糖肽类药物进行治疗。MRSA 和MRSE患病率的上升以及肠球菌对氨基糖苷和氨苄西林产生高的耐药水平，使得对万古 霉素的依赖性增加。这会促使产生耐万古霉素的病原体。特别值得注意的是俗称为万古霉 素中度敏感金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(VRSA)的菌株，它 们都是多重耐药性细菌并且难以治疗。VISA和VRSA的出现意味着目前的抗生素可能对诸 如心内膜炎、菌血症和骨髓炎等人体感染的治疗是无效的。给MRSA反复感染的患者施用万古霉素导致出现VISA或VRSA菌株的风险增加。在 美国，绝大多数VISA感染都发生于经万古霉素治疗的MRSA反复感染的患者中(Appelbaum， 2006)。虽然大幅度减少使用诸如万古霉素等糖肽类药物能够降低VISA和VRSA的出现和 扩散，但是如果不采用不促使出现多重耐药性的替代化合物，这也是不实际的。梭状芽胞杆菌梭状芽胞杆菌为多重耐药性革兰氏阳性菌，其正成为目前为止最难以治疗的医疗 相关感染之一。在难辨梭状芽胞杆菌(ClostridiumdifTiciIe)相关性腹泻(CDAD)的产生 过程中，施用广谱抗生素(例如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素和头孢菌素类)起到了重要的作 用。据认为，难辨梭状芽胞杆菌的基因组存在的大量可移动的遗传因子是在该物种中观察 到多重耐药性的原因。广谱抗生素的使用减少了肠道内的细菌定殖，使得难辨梭状芽胞杆 菌过度生长。难辨梭状芽胞杆菌存活能力很强；通过形成孢子，其能在温度、乙醇和抗生素 构成的苛刻条件中存活下来，因此非常难治。在治疗难辨梭状芽胞杆菌时面临的一个关键 性的问题是其能够形成具有高度耐药性的孢子。这样，抗生素治疗通常会抑制快速生长的 梭状芽胞杆菌细胞，但不会抑制有生长力的孢子。在经过治疗后，这些孢子仍会留在哺乳动 物的肠道中，并且之后能够萌发，从而导致新的难辨梭状芽胞杆菌感染。目前可选择用来治 疗难辨梭状芽胞杆菌感染的抗生素是甲硝哔，当甲硝哔无效时则选择万古霉素。但是，这两 种药物均不能抑制梭状芽胞杆菌的孢子的生长，因此，在经过治疗后，难辨梭状芽胞杆菌感 染的复发率估计为所有案例的55%左右。最初，口服万古霉素曾是治疗CDAD的首选药物，但是由于其存在促进和选择耐万 古霉素的肠道菌群(例如肠球菌)的风险，因此仅在首轮治疗(即甲硝唑)无效的情况下才 建议使用万古霉素。最近关于难辨梭状芽胞杆菌分离物对万古霉素和甲硝唑的耐受性也有 报道，而且已经显示出这些药剂的使用增加了受感染患者粪便中耐万古霉素肠球菌(VRE) 的密度。总之，在设计新的用于治疗梭状芽胞杆菌的治疗剂时，需要考虑以下三个关键因素1.该药物必须能够杀死快速生长的多重耐药性梭状芽胞杆菌，以使患者的病情有 效缓解；2.该药物必须能够阻止梭状芽胞杆菌孢子的生长，从而最大程度地降低复发的可 能性；3.优选不会促进万古霉素耐药性扩散的药物。肠球菌近年来，耐万古霉素肠球菌(VRE)的产生是一个重大问题。肠球菌一度被视为 人类和动物肠道菌群中的无害寄居菌，但是现在其获得了对多类抗生素的耐药性，包括可 最后选择的药物-万古霉素也产生了耐受性。在美国，表现出万古霉素耐药性的屎肠球菌 (Enterococcus faecium)的发生率从1995年的26. 2%上升到2004年的70%左右，这使其 成为美国医院中最令人担心的致病菌之一。某些肠球菌菌株中产生的万古霉素耐药性与依次导致的对多种药物类别的耐受 性有关，这些菌株由此获得了对每种新用抗生素的耐受性。錄而謝牛龄·_臓_禾口表删MRSA、MRSE、VISA、VRSA和VRE在基因型和表现型上不同于其它的敏感型葡萄球菌 和肠球菌，从而倾向于形成独立的克隆谱系(clonal lineages)。在英国，最常见的MRSA克隆为EMRSA-15和EMRSA-16。EMRSA-16被认为是英国大 部分医院的特有病菌。这些MRSA的克隆由于存在由几个基因构成的基因盒(SCCmec基因 盒)而与其他葡萄球菌不同，并且其通常除了甲氧西林以外，还对多种不同类别的抗生素 具有耐药性。该基因盒包含了甲氧西林抗性基因以及能使基因盒在不同菌株之间移动的重 要基因。它通常还包含许多其它类别抗生素抗性的编码基因。通过比较EMRSA-16菌株和 敏感型葡萄球菌菌株的基因发现，MRSA菌株含有额外的106个基因，其中许多基因对菌株 的致病性和耐药性是重要的。同样，VRE和梭状芽孢杆菌的爆发通常是克隆性的，其中vanA基因盒(编码不与 万古霉素结合的细胞壁前体)在VRE爆发时是最常见的遗传耐药机制。在英国，据估计仅 3种难辨梭状芽胞杆菌菌株就导致了占所有CDAD案例的75%左右的案例。耐药性的机制耐药性可以是特异性的(即，对某一种药物或某类药物是特有的)，或者可以是非 特异性的(即，耐药性涉及到一系列的药物，而这些药物没有绝对的联系)。在VISA的情况 下，细胞壁增厚是产生耐药性的主要因素。VISA和VRSA可以被定义为万古霉素MIC为4-8mg/L(VISA)或更大或等于8mg/ L(VRSA)的任何一种葡萄球菌菌株。这些耐药水平可能是由于通过产生不能结合万古霉素 的细胞壁前体、或者通过其他机制导致的细胞壁增厚而产生的。敏感的革兰氏阳性生物体 合成末端为D-ala-D-ala的细胞壁前体，而耐万古霉素的革兰氏阳性生物体(例如VISA、 VRSA和VRE)合成(例如)D-ala-D-lac的前体。可以通过肉汤或琼脂稀释法测定对万古霉 素的MIC，或者通过Etest 法，或者通过识别vanA、vanB、vanC、vanD、vanE、vanG基因，或者 通过聚合酶链式反应(PCR)，来确定是否存在耐万古霉素的葡萄球菌和肠球菌菌株。本发明 还包括异质性VISA (hVISA)的VISA菌株亚类；通过常规测试，表明这些菌株是对万古霉素
9敏感的耐甲氧西林性金黄色葡萄球菌，但是其中存在中度耐药细胞亚群。据认为，hVISA菌 株是VISA的前体。多重耐药件革兰氏阳件感染的处置对由MRSA、MRSE、VISA、VRSA和VRE引起的人体感染的处置，反映了上述的基因型 和表现型方面的差异，并且与其他的葡萄球菌和肠球菌菌株相比，其需要对医院基础设施、 患者隔离设备以及感染控制措施进行更大的投入。难辨梭状芽孢杆菌可在医院环境内轻而 易举地传播，以及细菌形成高耐性孢子的能力，意味着相对于其他大多数革兰氏阳性菌感 染而言，控制难辨梭状芽孢杆菌感染需要更多的控制措施。最近在英国和美国关于CDAD的 成本估算超过了 4000美元/案例。目前用于治疗由VISA、VRSA和VRE造成或引起的感染的方案非常有限。VRE对两 种最新的抗生素(奎奴普丁-达福普丁和利奈唑胺)的耐药性也有案可查。已经显示出利 奈唑胺在治疗VRE感染方面是失败的。迫切需要发现能够抑制或杀死这些生物体的新化合 物，并且限制多重耐药致病菌的产生和扩散。目前对难辨梭状芽胞杆菌的治疗手段并不总是有效的；已有越来越多的关于复发 性感染和产生耐药性的报道。高达55%的患者经过治疗后仍会复发CDAD。由于对治疗CDAD 存在有限的治疗方案和高复发率的问题，因此迫切需要能同时针对生长中的细菌细胞和有 生长力的孢子的新的治疗策略。现已发现，某些咪唑和/或其衍生物能够抑制难辨梭状芽胞杆菌(George，1979)、 MRSA(Lee&Kim, 1999)和/或VISA、VRSA和VRE的生长。然而，确认与这些药物(咪唑)协 同作用的化合物意味着可能会使用更低浓度的原药(从而降低了咪唑的不良副作用)，并 且延长药物治疗的有效期(例如，对两种药物的协同组合中的每种组分均产生耐药性后才 能导致该组合失效)。如果一种生物体中耐药性的自发率是108，那么对两种化合物的组合 产生耐药性的几率则为约1064，因此其产生耐药性的风险大大降低。当两种抗生素针对的是相同的代谢途径中的细菌蛋白时，该抗生素之间可发生协 同效应。通常将甲氧苄啶和磺胺甲卩恶唑作为复方新诺明共同给药，这是因为它们针对的是 细菌叶酸合成途径中的两种不同的酶。当诸如外排泵等耐药机制受到抑制，从而允许抗生 素(当单独施用该抗生素时，通过外排泵可将其除去)累积时，也可发生协同效应。除非知 道各药剂的作用机制，否则无法预计到两种化合物是否发生协同作用，所述协同作用为产 生大于各单独药物的药效之和的抗菌效果。即便知道了各药剂的作用机制，也无法保证发 生协同作用。同样，如果某种化合物与特定的抗生素产生协同作用，也不能预测到其与作用 于不同的细菌靶位或不同的细菌菌株的抗生素的组合是否仍然表现出协同效应。已知枯草杆菌肽和咪康唑对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌产生协同作用 (Cornelissen和Bossche, 1983)。然而，在针对多重耐药菌株(如MRSA和VISA)测试该组 合时(参见本说明书，表3)，其却不能产生协同作用。这表明了以下事实敏感型和耐药型 菌株之间的表现型和基因型的差异导致人们无法由在敏感型菌株上获得的数据来预测协 同作用。此外，当被用于杀死或抑制细菌生长时，并非所有的细胞壁或细胞膜活性剂均会与 咪康唑或其他咪唑产生协同作用。已知乳酸链球菌肽对难辨梭状芽胞杆菌具有体外活性(BartoloniA等，2004 ； Kerr等，1997)，而且也披露了乳酸链球菌肽与万古霉素间具有协同作用的可能性。然而，如上所述，该信息并不能预测乳酸链球菌肽与其他抗生素间的协同作用，在目前尚不清楚咪 康唑对梭状芽胞杆菌的确切作用模式的情况下尤其是如此。例如，乳酸链球菌肽并不与其 它的抗生素(如枯草杆菌肽和氯霉素)发生协同作用，虽然这些抗生素与万古霉素一样也 作用于细胞壁(氯霉素导致细胞壁肽聚糖的累积)。事实上，已发现乳酸链球菌肽拮抗氯霉 素的抗菌活性，因此，人们无法预测乳酸链球菌肽和咪康唑间是否会发生协同作用。同样，已知磷霉素及其衍生物对一些敏感型的革兰氏阳性菌具有活性，并且已证 明磷霉素及其衍生物与某些抗生素(如利福平和利奈唑胺)发生协同作用，而不与其它抗 生素(如万古霉素)(Grif等，2001)发生协同作用。这也表明，检测出与某些抗生素具有协 同作用并不能一概地预测其与其他药物也可发生协同作用。本发明公开了这样的知识在显著低于单独使用的任一药剂或其加和效应的低浓 度情况下，某些咪唑与一种或多种特定的针对细菌细胞壁或细菌细胞膜的活性剂的组合能 够抑制MRSA、MRSE, VISA、VRSA, VRE和梭状芽胞杆菌的生长。咪康唑和乳酸链球菌肽的组 合对抑制快速生长的细胞表现出惊人的协同作用，而且该组合的额外优点是，乳酸链球菌 肽组分还作用于有生长力的细胞而抑制其萌发，从而降低了感染复发的可能性。本发明的目的是提供一种针对由难以治疗的革兰氏阳性菌(例如MRSA、MRSE、 VISA、VRSA、VRE和梭状芽胞杆菌)造成或引起的感染的有效的新治疗手段。发明_既述在第一方面中，本发明提供一种包含具有治疗活性的咪唑及其衍生物、以及针对 细菌细胞表面的活性剂的组合物，所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、 磷霉素、多粘菌素B以及其衍生物中的一种或多种所组成的组。细菌细胞具有内部结构(包含DNA、核糖体、贮藏粒，有时还包含内生孢子)和表面 结构(包含细胞壁和细胞膜，在某些细菌中还包含被囊、外膜和周质间隙)。因此，在此处所 用的术语“针对细菌细胞表面的活性剂”指通过作用于一种或多种细菌细胞表面成分(如 细胞壁或细胞膜等)而对细菌细胞发挥作用的药剂。例如，这些药剂及其衍生物的优点表现为以下方式乳酸链球菌肽在细菌细胞膜 上形成穿孔；粘菌素和/或多粘菌素B可破坏细菌的细胞膜，例如可通过类似于清洁剂的机 制而破坏细菌细胞膜；D-环丝氨酸通过竞争性抑制两种酶而干扰在细胞质中进行的细菌 细胞壁合成的早期阶段；而磷霉素则阻止了 N-乙酰胞壁酸的形成，其中N-乙酰胞壁酸是细 菌细胞壁肽聚糖的基本元素。本发明中所使用的具有治疗活性的咪唑的示例性化合物包括由下述通式(式I) 表示的化合物以及其衍生物。
权利要求
1.一种组合物，包含具有治疗活性的咪唑、其衍生物以及针对细菌细胞表面的活性剂， 其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素和多粘菌素B以及它们 的衍生物中的一种或多种所组成的组。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述咪唑及其衍生物由下列通式(式I)表示 R1
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述低级烷基为具有1个至约6个碳的直链或 支链的烃基。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述低级烷基为甲基。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中所述低级烷氧基选自由甲氧基、乙氧基、丙氧基 和异丙氧基所组成的组。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述低级烷氧基为甲氧基。
7.根据权利要求2所述的组合物，其中所述“卤素”基团选自氟、碘、溴和氯。
8.根据权利要求2所述的组合物，其中所述取代苯基Ar选自单卤代苯基、二卤代苯基、 三卤代苯基、巯基-二卤代-苯基、低级烷基苯基以及低级烷氧基苯基。
9.根据权利要求2所述的组合物，其中所述取代苯基Ar'选自单卤代苯基、二卤代苯 基、三商代苯基、二苯基、巯基_苯基、低级烷氧基苯基、氰基苯基、单-硝基苯基、二硝基苯 基以及氨基苯基。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑、咪康唑、布康 唑、芬替康唑、奥昔康唑、丝他康唑和硫康唑以及其衍生物所组成的组。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑和咪康唑以 及其衍生物所组成的组。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述咪唑为克霉唑及其衍生物。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述咪唑为益康唑及其衍生物。
14.根据权利要求11所述的组合物，其中所述咪唑为咪康唑及其衍生物。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述咪唑的衍生物为咪唑硝酸盐。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述咪唑硝酸盐选自由硝酸咪康唑和硝酸益 康唑所组成的组。
17.根据权利要求17所述的组合物，其中所述针对细菌细胞表面的活性剂为粘菌素及 其衍生物。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述针对细菌细胞表面的活性剂为乳酸链球 菌肽及其衍生物。
19.根据权利要求17所述的组合物，其中所述针对细菌细胞表面的活性剂为D-环丝氨 酸及其衍生物。
20.根据权利要求1所述的组合物，其中所述针对细菌细胞表面的活性剂为磷霉素及 其衍生物。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述针对细菌细胞表面的活性剂为磷霉素氨基丁三醇。
22.根据权利要求20所述的组合物，其中所述针对细菌细胞表面的活性剂为磷霉素二钠。
23.根据权利要求1所述的组合物，其中所述针对细菌细胞表面的活性剂为多粘菌素B 及其衍生物。
24.根据权利要求1所述的组合物，其用于治疗由革兰氏阳性菌造成或引起的感染。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述革兰氏阳性菌为难以治疗的革兰氏阳性菌。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述革兰氏阳性菌选自由葡萄球菌 (Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)和梭状芽胞杆菌(Clostridia)所组成的组。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述难以治疗的革兰氏阳性菌选自由MRSA、 MRSE, VISA、VRSA, VRE和梭状芽胞杆菌所组成的组。
28.根据权利要求1所述的组合物，其包含咪康唑及其衍生物，以及磷霉素及其衍生物。
29.根据权利要求29所述的包含咪康唑及其衍生物以及磷霉素及其衍生物的组合物， 其用于静脉施用以用于治疗成年人中的多重耐药性细菌感染。
30.根据权利要求29所述的用于静脉施用的组合物，其包含200-3600mg/天的咪康唑 和100-5000mg tds的磷霉素二钠形式的磷霉素。
31.根据权利要求1所述的组合物，其包含咪康唑及其衍生物，以及乳酸链球菌素及其 衍生物。
32.根据权利要求31所述的包含咪康唑及其衍生物以及乳酸链球菌素及其衍生物的 组合物，其用于治疗由梭状芽胞杆菌属的多重耐药性革兰氏阳性生物体造成或引起的感^fe ο
33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述梭状芽胞杆菌属的多重耐药性革兰氏阳 性生物体为难辨梭状芽胞杆菌(C. difficile)。
34.根据权利要求31所述的组合物，其用于经口施用。
35.根据权利要求1所述的组合物，其用于预防性使用。
36.根据权利要求1所述的组合物，其用于消毒或作为清洁助剂。
37.一种治疗患有由革兰氏阳性菌造成或引起的感染的个体的方法，该方法包括如下 步骤将有效量的具有治疗活性的咪唑及其衍生物，与细菌细胞表面的活性剂分开施用、同 时施用或相继地施用，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素 和多粘菌素B以及它们的衍生物中的一种或多种所组成的组。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述革兰氏阳性菌为难以治疗的革兰氏阳性菌。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述革兰氏阳性菌选自由葡萄球菌、肠球菌和 梭状芽胞杆菌所组成的组。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述革兰氏阳性菌为选自由MRSA、MRSE、VISA、 VRSA、VRE和梭状芽胞杆菌所组成的组中的难以治疗的细菌。
41.根据权利要求37所述的方法，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑、咪康唑、布康 唑、芬替康唑、硝酸奥昔康唑、丝他康唑和硫康唑以及它们的衍生物所组成的组。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑和咪康唑所组 成的组。
43.根据权利要求37所述的方法，其中所述具有治疗活性的咪唑为咪康唑及其衍生 物，并且所述针对细菌细胞表面的活性剂为磷霉素及其衍生物。
44.根据权利要求43所述的方法，包括静脉施用咪康唑及其衍生物以及磷霉素及其衍 生物，以用于治疗成年人中的多重耐药性细菌感染。
45.根据权利要求44所述的用于静脉施用的方法，包括施用200-3600mg/天的咪康唑，以及100-5000mg/天的磷霉素二钠形式的磷霉素。
46.根据权利要求37所述的方法，其中所述具有治疗活性的咪唑为咪康唑及其衍生 物，并且所述针对细菌细胞表面的活性剂为乳酸链球菌肽及其衍生物。
47.根据权利要求46所述的包括施用咪康唑及其衍生物以及乳酸链球菌肽及其衍生 物的方法，用于治疗由梭状芽胞杆菌属的多重耐药性革兰氏阳性生物体造成或引起的感^fe ο
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述梭状芽胞杆菌属的多重耐药性革兰氏阳性 生物体为难辨梭状芽胞杆菌。
49.根据权利要求37所述的方法，其中包括经口施用。
50.根据权利要求37所述的方法，其中包括静脉施用。
51.包含咪唑及其衍生物以及针对细菌细胞表面的活性剂的组合物在制备用于治疗由 革兰氏阳性菌造成或引起的感染的药物中的用途，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链 球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素和多粘菌素B及其衍生物中的一种或多种所组成的组。
52.根据权利要求51所述的用途，其中所述革兰氏阳性菌为难以治疗的革兰氏阳性菌。
53.根据权利要求52所述的用途，其中所述革兰氏阳性菌选自由葡萄球菌、肠球菌和 梭状芽胞杆菌所组成的组。
54.咪唑及其衍生物在制备用于治疗由革兰氏阳性菌造成或引起的感染的组合药物中 的用途。
55.根据权利要求51或54所述的用途，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑、咪康唑、 布康唑、芬替康唑、硝酸奥昔康唑、丝他康唑和硫康唑以及它们的衍生物所组成的组。
56.根据权利要求51或54所述的用途，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑和咪康唑 以及其衍生物所组成的组。
57.根据权利要求51或54所述的用途，其中所述革兰氏阳性菌选自由MRSA、MRSE、 VISA、VRSA、VRE和梭状芽胞杆菌所组成的组。
58.根据权利要求57所述的用途，其中所述革兰氏阳性菌选自由葡萄球菌、肠球菌和 梭状芽胞杆菌所组成的组。
59.具有治疗活性的咪唑及其衍生物在制备用于治疗由MRSA造成或引起的感染从而 减少VISA或VRSA的出现的组合药物中的用途。
60.根据权利要求57所述的用途，其中所述组合药物用于抑制选自由MRSA、MRSE、 VISA、VRSA、VRE和梭状芽胞杆菌所组成的组中的细菌的孢子的萌发。
61.针对细菌细胞表面的活性剂在制备用于治疗由革兰氏阳性菌造成或引起的感染的 包含具有治疗活性的咪唑的组合药物中的用途，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球 菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素和多粘菌素B以及它们的衍生物中的一种或多种所组成的组。
62.根据权利要求61所述的用途，其中所述用途减少VISA或VRSA的出现。
63.根据权利要求61所述的用途，其中所述组合药物包含乳酸链球菌肽及其衍生物。
64.针对细菌细胞表面的活性剂在制备用于治疗由梭状芽胞杆菌造成或引起的感染的 包含具有治疗活性的咪唑的组合药物中的用途，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球 菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素和多粘菌素B以及它们的衍生物中的一种或多种所组成的组。
65.根据权利要求64所述的用途，其中所述针对细菌细胞表面的活性剂为乳酸链球菌 肽及其衍生物。
66.根据权利要求64所述的用途，其中所述用途降低了由梭状芽胞杆菌引起的感染的 复发率，所述梭状芽孢杆菌例如为难辨梭状芽胞杆菌。
67. 一种基本上如本申请中结合实施例所描述的组合物、方法或用途。
全文摘要
本申请描述了一种包含具有治疗活性的咪唑、其衍生物以及针对细菌细胞表面的活性剂的组合物，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素、磷霉素氨基丁三醇、磷霉素二钠和多粘菌素B以及它们的衍生物中的一种或多种所组成的组。
文档编号A61K38/16GK102112125SQ200980128141
公开日2011年6月29日 申请日期2009年7月17日 优先权日2008年7月18日
发明者凯瑟琳·玛莉·托马斯, 马尔科姆·菲利普·扬 申请人:e-生物有限公司