专利名称：含有苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐的糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐的糖尿病、肥胖症、异 常脂肪血症或代谢综合征的治疗剂或预防剂。
背景技术：
糖尿病是从由于胰岛素作用不足而显示出慢性的高血糖状态的代谢异常所带来 的慢性疾病。糖尿病分为以胰岛素分泌不良为特征的1型糖尿病、以及以胰岛素分泌降低 和敏感性降低(胰岛素抵抗)为特征的2型糖尿病。其中，2型糖尿病相当于被诊断的糖尿 病的90 95%，与肥胖症、高血压、高脂血症、代谢综合征等使现代人苦恼的生活方式疾病 密切相关。作为糖尿病治疗药已知磺脲类药物、苯丙氨酸衍生物、α -葡萄糖苷酶抑制剂、双 胍类药物、噻唑烷衍生物等，但由于伴有重症低血糖、胃肠道障碍、肝功能障碍、乳酸性酸中 毒等副作用，因而这些药物的使用受到限制。此外，还已知磺脲类药物和噻唑烷衍生物会促 进体重增加(非专利文献1)。肥胖症是由于过量饮食和缺乏运动而导致的能量异常蓄积于脂肪组织的状态，不 仅成为2型糖尿病的一个原因，也成为高血压、心脏病等的原因。作为肥胖症治疗药，可列举氯苯咪吲哚、奥利斯泰、利莫那班(Rimonabant)等。关 于氯苯咪吲哚，中枢性摄食抑制作用及末梢组织中的热产生促进是主要药效，但有时会引 起恶心、头痛、眩晕等中枢性副作用，使用中需要严格的管理。奥利斯泰通过抑制脂肪酶来 抑制脂肪吸收而使体重减少，但由于抑制脂溶性维生素的吸收，因而根据需要必需进行维 生素的补给。利莫那班作用于大麻素1受体，抑制食欲而使体重减少，但眩晕、恶心、头痛等 中枢性副作用成为问题。这些肥胖症治疗药，其都具有体重减少作用，但也具有各种缺点和 副作用，期望开发出有效使用的、顺应性良好的肥胖治疗药(非专利文献2 4)。异常脂肪血症是伴有血中的胆固醇值和甘油三酯值异常的疾病。异常脂肪血症最 终导致动脉硬化，进而增加心绞痛、心肌梗塞等冠状动脉疾病的危险性。异常脂肪血症治疗 药是降低血中甘油三酯和LDL胆固醇的药物，在预防冠状动脉疾病的发病方面很重要(专 利文献5)。作为异常脂肪血症治疗药有普伐他汀和阿伐他汀等斯特汀类药物(HMG-CoA还原 酶抑制剂)；消胆胺和考来替兰(cholestimide)等胆汁酸吸收剂；桂利嗪和苯扎贝特等贝 特类药物等。斯特汀类药物有时会引起消化道症状、横纹肌溶解症等副作用。胆汁酸吸收 剂有时会出现便秘、腹胀感的副作用，导致并用药的吸收障碍。贝特类药物需要在使用的同 时注意横纹肌溶解、肝功能障碍等副作用。实际情况是，这些异常脂肪血症治疗药都具有降 低血清甘油三酯或胆固醇的作用，但具有各种缺点和副作用(非专利文献2)。代谢综合征是一并具有腹部肥胖、高甘油三酯血症、低HDL-胆留醇血症、高血糖、 高血压的几种的病态，由于这些症状合并而导致动脉硬化性疾病的发病危险性增高，因此被认为是动脉硬化性疾病的高风险病症。代谢综合征的诊断基准是，例如在2001年的National Cholesterol Education Program(以下记为NCEP)中，在表1中记载的1 5个危险因子中，将至少3个危险因子 超过基准值的情形定义为代谢综合征。在International Diabetes Federation(以下记 为IDF)和日本代谢综合征诊断基准研究委员会(日本动脉硬化学会、日本糖尿病学会等的 8学会的合同委员会)中，将腹部肥胖作为必须项目，除此之外，将符合来自高甘油三酯、低 HDL-胆留醇、高血压、高血糖中的复数个项目的病症定义为代谢综合征。对于代谢综合征的 药物治疗，只是单独地尝试对各个危险因子的治疗，因此需要以单一药物对复数种危险因 子有效的药物(非专利文献6和7)。[表1]代谢综合征的诊断基准(NCEP基准)
权利要求
1.糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的治疗剂或预防剂，其含有由通式(I) 表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐，
2.权利要求1所述的治疗剂或预防剂，其中， R1为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；R2为甲基、乙基、丙基或异丙基。
3.权利要求1或2所述的治疗剂或预防剂，其中，R3和R5分别独立地为甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或氯； R4为氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
4.权利要求1 3中任一项所述的治疗剂或预防剂，其中， R2为甲基;R3和R5分别独立地为甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或氯； R4为氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
5.权利要求1 4中任一项所述的治疗剂或预防剂，其中， R1和R2为甲基；R3和R5分别独立地为甲基、三氟甲基、甲氧基或氯；R4为氢或甲氧基。
6.权利要求1 5中任一项所述的治疗剂或预防剂，其中， R1和R2为甲基；R3和R5同时为甲基、三氟甲基、甲氧基或氯；R4为氢。
7.糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的治疗方法或预防方法，其包括给予有 效量的权利要求1 6中任一项所述的治疗剂或预防剂。
8.以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐在制备用于治疗或预 防糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的药物中的用途。
全文摘要
本发明的目的是提供糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的治疗剂或预防剂，其以低用量发挥显著的药效，并且没有心血管系统的副作用即心率增加作用和QT间期延长作用。本发明提供糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的治疗剂或预防剂，其含有以下式为代表的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐。
文档编号A61P3/06GK102112122SQ200980129240
公开日2011年6月29日 申请日期2009年7月31日 优先权日2008年7月31日
发明者冈崎诚二, 吉川悟, 小园秀树, 长谷部光 申请人:东丽株式会社