专利名称：用作抗菌剂的3-(n-杂环基)-吡咯烷基-苯基-噁唑烷酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及对革兰氏阳性和某些革兰氏阴性细菌有活性的抗微生物噁唑烷酮化 合物，其对革兰氏阳性细菌的利奈唑胺-抗性(LNZ-R)菌株并且更特别对革兰氏阳性病原 性呼吸道细菌显示特别有效的活性。
背景技术：
噁唑烷酮是抗革兰氏阳性微生物剂。噁唑烷酮结合至原核核糖体的50S亚单元， 并阻止形成蛋白质合成的起始复合物。这是新的作用模式。其它蛋白质合成抑制剂阻断 多肽延长或导致mRNA误读。利奈唑胺(N-[[(5 -3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]_2_氧 代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺)，US5688792，是第一种经批准用于美国和其它地区的临
床用抗微生物性噁唑烷酮。利奈唑胺的结构式为
权利要求
1.式⑴化合物，
2.根据权利要求1的化合物，其中R选自苯并三唑基，1-咪唑基，4-乙酰基吡唑-1-基， 4-溴吡唑-1-基，4-硝基吡唑基，3-三氟甲基-吡唑-1-基，3-苯基吡唑-1-基，3- (2-氟 苯基)-吡唑-1-基，3- (4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基，4- (4-氟苯基)-吡唑-1-基， 4-(2-甲氧基苯基)-吡唑-1-基，4-(4-硝基苯基)-吡唑-1-基，4-(2-三氟甲基-苯 基)-吡唑-1-基,4-吡嗪-2-基-吡唑-1-基，4-吡啶-4-基-吡唑-1-基，4-嘧 啶-4-基-吡唑-1-基，1-四唑基，2-四唑基，5-甲基四唑-2-基，5-甲硫基四唑-2-基，5-苯基四唑-2-基，5-对-甲苯基四唑-2-基，5-噻吩-2-基-四唑-2-基，1-三唑基，2-三 唑基，[1,2,3]三唑-1-基，[1,2,3]三唑-2-基，(3-氰基苯基)-[1，2，3]三唑-2-基]， 4-吡啶-2-基-[1，2，3]三唑-2-基，和[1,2,4]三唑-1-基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是氟。
4.根据权利要求1的化合物，其中&选自氟和氢。
5.根据权利要求1的化合物，其中民是甲基。
6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其选自N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3- (2-三唑基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧代-5-噁唑烷基 甲基)乙酰胺；N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(1-三唑基)吡咯烷-1-基]-苯基}-2-氧代-5-噁唑烷基 甲基)乙酰胺；N-((5S)-3-[3-氟-4-[3-(1-咪唑基)吡咯烷-1-基]-苯基}-2-氧代-5-噁唑烷基 甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3- (2-四唑基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧代-5-噁唑烷基甲基) 乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3-(1-四唑基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧代-5-噁唑烷基甲基) 乙酰胺；N- {(5S) -3-[3-氟-4- (3-[1，2，4]三唑-1-基-吡咯烷 基)-苯基]_2_ 氧代-5-噁 唑烷基甲基}乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3-(苯并三唑基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧代-5-噁唑烷 基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3-{3-氟-4- [3- (4-硝基吡唑基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧代-5-噁唑烷基 甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4-[3- (5-对-甲苯基四唑-2-基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3- (4-嘧啶-4-基-吡唑-1-基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3- (4-吡嗪-2-基-吡唑-1-基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3- (5-苯基四唑_2_基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧代-5-噁 唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3- (5-甲硫基四唑_2_基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3- (5-噻吩_2_基-四唑-2-基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3- (5-甲基四唑_2_基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧代-5-噁 唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3- (4-溴吡唑-1-基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧代-5-噁 唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3- (4-吡啶-4-基-吡唑-1-基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- [ (5S) -3- (3-氟-4- {3- [4- (4-硝基苯基)-吡唑-1-基]吡咯烷-1-基}-苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N- [ (5S) -3- (3-氟-4- {3- [4- (2-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]吡咯烷-1-基}-苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N- [ (5S) -3- (3-氟-4- {3- W- (2-甲氧基苯基)-吡唑-1-基]吡咯烷基}-苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3- (4-乙酰基吡唑-1-基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3- (3-苯基吡唑-1-基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧代-5-噁 唑烷基甲基)乙酰胺；N- [ (5S) -3- (3-氟-4- {3- [4- (4-氟苯基)-吡唑-1-基]吡咯烷-1-基}-苯基)-2-氧 代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N- [ (5S) -3- (3-氟-4- {3- [3- (2-氟苯基)-吡唑-1-基]吡咯烷-1-基}-苯基)-2-氧 代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3- (3-三氟甲基-吡唑基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- [ (5S) -3- (3-氟-4- {3- [3- (4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]吡咯烷-1-基}-苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4-[3- (4-吡啶-2-基-[1，2，3]三唑-2-基)吡咯烷-1-基]-苯 基}-2-氧代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；^[(5幻-3-(3-氟-4-{344-(3-氰基苯基)-[1，2，3]三唑-2-基]吡咯烷基}-苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N- {(5S) -3-[3，5- 二氟-4-[3- ([1，2，3]三唑-2-基吡咯烷 基)苯基]_2_ 氧 代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；N- {(5S) -3-[3，5- 二氟-4-[3- ([1，2，3]三唑-1-基吡咯烷 基)苯基]_2_ 氧 代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；N- {(5S) -3- [3，5- 二氟-4- [3-(四唑-2-基吡咯烷基)苯基]_2_氧代-5-噁唑烷 基甲基}乙酰胺；N- {(5S) -3- [3，5- 二氟-4- [3-(四唑-1-基吡咯烷基)苯基]_2_氧代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (R) - (2-三唑基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧代-5-噁唑烷 基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (R) - (1-三唑基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧代-5-噁唑烷 基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- [3-氟-4- [3 (R) - (1_咪唑基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧代-5-噁唑烷 基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (R) - (2-四唑基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (R) - (1_四唑基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧代-5-噁唑烷基甲 基)乙酰胺；N- {(5S) -3-[3-氟-4- (3 (R) -[1，2，4]三唑-1-基-吡咯烷 基)_ 苯基]_2_ 氧 代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (R)-(苯并三唑基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧代-5-噁唑 烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (R) - (4-硝基吡唑基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧代-5-噁唑烷 基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (R) - (5-对-甲苯基四唑_2_基)卩比咯烷基]-苯基} _2_氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (R) - (4-嘧啶-4-基-吡唑-1-基)吡咯烷 基]-苯 基}-2_氧代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (R) - (4-吡嗪-2-基-吡唑-1-基)吡咯烷 基]-苯 基}-2_氧代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N-((5S)-3-{3-氟-4-[3 (R)-(5-苯基四唑-2-基)吡咯烷-1-基]-苯基}_2_氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (R) - (5-甲硫基四唑-2-基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (R) - (5-噻吩-2-基-四唑-2-基)吡咯烷 基]-苯 基} -2-氧代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (R) - (5-甲基四唑-2-基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (R) - (4-溴吡唑-1-基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧代-5-噁 唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (R) - (4-吡啶-4-基-吡唑-1-基)吡咯烷 基]-苯 基}-2_氧代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- [ (5S) -3- (3-氟-4- {3 (R) - (4-硝基苯基)-吡唑-1-基]吡咯烷-1-基}-苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3 (R)-[4-(2-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]吡咯 烷-1-基}-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N- [ (5S) -3-(3-氟-4- {3 (R) - [4- (2-甲氧基苯基)-吡唑-1-基]吡咯烷-1-基}-苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (R) - (4-乙酰基吡唑-1-基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (R) - (3-苯基吡唑-1-基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- [ (5S) -3- (3-氟-4- {3 (R) - [4- 氟苯基)-吡唑-1-基]吡咯烷 基}-苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N- [ (5S) -3- (3-氟-4- {3 (R) - [3- 氟苯基)-吡唑-1-基]吡咯烷-1-基}-苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (R) _ (3-三氟甲基-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3 (R)-[3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]卩比咯 烷-1-基}-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4-[3 (R) - (4-吡啶-2-基-[1，2，3]三唑-2-基)吡咯烷-1-基]-苯 基}-2_氧代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3 (R)-[4-(3-氰基苯基)-[1，2，3]三唑-2-基]吡咯 烷-1-基}-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-[3(R)-([l，2，3]三唑 _2_ 基吡咯烷-1-基)苯基]_2_ 氧 代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；N- {(5S) -3-[3，5- 二氟-4-[3 (R)-([1,2, 3]三唑-1-基吡咯烷 基)苯基]_2_ 氧 代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；N- {(5S) -3- [3，5- 二氟-4- [3 (R)-(四唑 _2_ 基吡咯烷 基)苯基]_2_ 氧代-5-噁 唑烷基甲基}乙酰胺；N- {(5S) -3- [3，5- 二氟-4- [3 (R)-(四唑-1-基吡咯烷 基)苯基]_2_ 氧代-5-噁 唑烷基甲基}乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3⑶-三唑基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧代-5-噁唑烷 基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (S) - (1-三唑基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧代-5-噁唑烷 基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- [3-氟-4- [3 (S) - (1-咪唑基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧代-5-噁唑烷 基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3⑶-四唑基)吡咯烷基]-苯基} -2-氧代-5-噁唑烷基甲 基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (S) - (1_四唑基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧代-5-噁唑烷基甲 基)乙酰胺；N- {(5S) -3-[3-氟-4- (3 (S) -[1，2，4]三唑-1-基-吡咯烷 基)_ 苯基]_2_ 氧 代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (S)-(苯并三唑基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧代-5-噁唑 烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3⑶-硝基吡唑基)吡咯烷基]-苯基} -2-氧代-5-噁唑烷 基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (S) - (5-对-甲苯基四唑-2-基)卩比咯烷基]-苯基} _2_氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (S) - (4-嘧啶-4-基-吡唑-1-基)吡咯烷 基]-苯 基}-2_氧代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (S) - (4-吡嗪-2-基-吡唑-1-基)吡咯烷 基]-苯基}-2_氧代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3⑶-(5-苯基四唑-2-基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3⑶-(5-甲硫基四唑-2-基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (S) - (5-噻吩-2-基-四唑-2-基)吡咯烷 基]-苯 基}-2_氧代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (S) - (5-甲基四唑-2-基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (S) - (4-溴吡唑-1-基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧代-5-噁 唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3 (S) - (4-吡啶-4-基-吡唑-1-基)吡咯烷 基]-苯 基}-2_氧代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- [ (5S) -3- (3-氟-4- {3⑶-W- (4-硝基苯基)-吡唑-1-基]吡咯烷-1-基}-苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3 (S)-[4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]吡咯 烷-1-基}-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N- [ (5S) -3- (3-氟-4- {3⑶-W- (2-甲氧基苯基)-吡唑-1-基]吡咯烷-1-基}-苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3⑶-乙酰基吡唑-1-基)吡咯烷-1-基]-苯基} -2-氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3⑶-(3-苯基吡唑-1-基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N- [ (5S) -3- (3-氟-4- {3 (S) - [4- 氟苯基)-吡唑-1-基]吡咯烷 基}-苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N- [ (5S) -3- (3-氟-4- {3⑶-[3- 氟苯基)-吡唑基]吡咯烷基}-苯 基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4- [3⑶-(3-三氟甲基-吡唑基)吡咯烷基]-苯基} _2_氧 代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3 (S)-[3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]卩比咯 烷-1-基}-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N- ((5S) -3- {3-氟-4-[3 (S) - (4-吡啶-2-基-[1，2，3]三唑-2-基)吡咯烷-1-基]-苯 基}-2_氧代-5-噁唑烷基甲基)乙酰胺；N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3 (S)-[4-(3-氰基苯基)-[1，2，3]三唑-2-基]吡咯 烷-1-基}-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺；N-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-[3 (S)-([1，2，3]三唑 _2_ 基吡咯烷-1-基)苯基]_2_ 氧 代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；N-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-[3(S)-([l，2，3]三唑-1-基吡咯烷-1-基)苯基]_2_ 氧 代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；
7.制备游离的或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或对映体形式的式(I)化合物 的方法，其包括(i)a)将式(II)中间体，
8.权利要求7的方法，其中R57是甲基，R58是苄基，R59是甲基，而X是溴。
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至6中任一项所定义的式(I)化 合物，以及适量的药物赋形剂或载体。
10.权利要求1至6中任一项所定义的式(I)化合物用作药物的用途。
11.权利要求1至6中任一项所定义的式(I)化合物用于制备在动物或人类中治疗细 菌感染的药物的用途。
12.权利要求1至6中任一项所定义的式(I)化合物在治疗细菌感染中的用途。
全文摘要
本发明提供新的噁唑烷酮式(I)化合物，其中R，R1，R2和R3具有不同含义。本发明还提供其制备方法，药物组合物，和在治疗细菌感染中的用途。
文档编号A61P31/04GK102112472SQ200980130182
公开日2011年6月29日 申请日期2009年6月29日 优先权日2008年7月1日
发明者A·古列塔, A·帕洛莫, M·卡诺 申请人:菲尔若国际公司