专利名称：用于治疗帕金森病的包含mGluR调节剂的组合产品的制作方法
用于治疗帕金森病的包含mGluR调节剂的组合产品本发明涉及药物组合产品，其包含作为代谢型谷氨酸受体调节剂(“mGluR调节 齐U”)的化合物以及以下至少一种L-多巴、多巴胺调节剂(例如多巴胺激动剂)、多巴脱羧 酶抑制剂或儿茶酚-ο-甲基转移酶抑制剂，所述代谢型谷氨酸受体调节剂包括代谢型谷氨 酸受体拮抗剂(“mGluR拮抗剂”)。具体而言，本发明涉及含有代谢型谷氨酸5型受体拮抗剂(“mGluR5拮抗剂”)的
新组合产品。WO 2005/079802、WO 2003/047581、WO 2004/000316、W02005/044265、WO 2005/044266, WO 2005/044267, WO 2006/114262 和 W02007/071358 公开了 mGluR5 拮抗剂 及它们作为药物的用途。目前已经令人惊讶地发现，包含代谢型谷氨酸受体调节剂(例如下文定义的那 些)与以下至少一种L-多巴、多巴胺激动剂、多巴脱羧酶抑制剂或儿茶酚-0-甲基转移酶 抑制剂的组合产品具有有益的作用，且可用于治疗可通过调节代谢型谷氨酸受体而治疗的 障碍或病症/障碍。因此，本发明涉及组合产品，诸如组合制剂或药物组合物，其分别包含代谢型谷氨 酸受体调节剂或其可药用盐以及以下至少一种i) L-多巴，或ii)多巴脱羧酶抑制剂，或iii)儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂iv)多巴胺激动剂或者在任何情况下其可药用盐。 多巴脱羧酶抑制剂是例如卡比多巴或苄丝胼。儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂是例如，托卡朋或恩他卡朋。多巴胺激动剂是例如溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿朴吗啡 或利舒脲。所述组合产品优选是药物组合物或组合药物制剂。在该药物组合物中，组合搭档即代谢型谷氨酸受体调节剂或其可药用盐与以下至 少一种i) L-多巴，或ii)多巴脱羧酶抑制剂，或iii)儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂iv)多巴胺激动剂可以一起、相继或分别以一种联合的单位剂型或以两种单独的单位剂型施用。该 单位剂型也可以是固定组合产品。用于本文的术语“组合产品”应被理解为一种或多种可以一起、相继或分别以一种 联合的单位剂型或以两种单独的单位剂型施用的物质。剂型可以相互伴随、同时、部分-同时、分别地或依次施用。所述组合的各剂型不必是相同的剂型，且可包括以下一种或多种经肠口服(胶囊剂、片剂、溶液剂)、经直肠(栓剂)胃肠外静脉注射剂、皮下注射、肌肉注射、腹膜内注射、乳房内注射经呼吸道吸入、鼻内、气管内局部经粘膜施用、经皮肤施用。此外，所述各药物的释放特性可能不同，例如组合产品的一种或多种组分可以是 延长释放剂型。近来已发现具有mGluR调节活性、特别是拮抗活性的化合物，可用于帕金森病和 与帕金森病相关的障碍的治疗。具体而言，已发现mGluR调节剂可用于治疗运动障碍，这是一种与帕金森病及其 治疗相关的障碍。具体而言，已发现mGluR5调节剂、例如mGluR5拮抗剂可用于治疗帕金森 病和相关障碍例如帕金森运动障碍，例如，帕金森病左旋多巴(L-多巴)诱导的帕金森运动 障碍。目前已经令人惊讶地发现包含代谢型谷氨酸受体调节剂(例如如下文所定义的 那些)与至少一种选自L-多巴、多巴胺激动剂、多巴脱羧酶抑制剂或儿茶酚-0-甲基转移 酶抑制剂的化合物的组合产品具有有益的作用，且可用于治疗可通过调节代谢型谷氨酸受 体而治疗的障碍或病症/障碍，例如帕金森病和/或与此相关的障碍。因此，本发明的第一个方面涉及mGluR调节剂与第二种活性剂组合用于帕金森病 和/或与此相关的障碍的治疗(无论是治疗性的或预防性的)、预防和/或延缓其进展的应 用。在一个实施方案中，本发明涉及mGluR调节剂、例如拮抗剂与第二种活性剂组合 用于帕金森运动障碍、例如帕金森病左旋多巴(L-多巴)诱导的运动障碍(PD-LID)的治 疗、预防和/或延缓其进展的应用。在本发明的一个实施方案中使用了特定的组合产品。所述组合产品包含本发明的活性剂、尤其是mGluR5调节剂；和L-多巴；至少一种选自卡比多巴、苄丝胼、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、培高利特、普拉克索、 罗匹尼罗、卡麦角林、阿朴吗啡或利舒脲的活性剂。在本发明的另一个实施方案中使用了特定的组合产品。所述组合产品包含本发明的活性剂、尤其是mGluR5调节剂；和至少一种选自L-多巴、卡比多巴、苄丝胼、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、培高利特、 普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿朴吗啡或利舒脲的活性剂。本发明的又一个方面涉及需要所述治疗的个体的帕金森病和/或与帕金森病相 关的障碍的治疗、预防或延缓其进展的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的mGluR 调节剂、例如mGluR5调节剂以及第二种活性剂，所述第二种活性剂为例如至少一种选自 L-多巴、多巴胺激动剂、多巴脱羧酶抑制剂或儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂的化合物。在一个实施方案中，所述方法用于帕金森运动障碍、例如帕金森病左旋多巴 (L-多巴)诱导的运动障碍(PD-LID)的治疗、预防和/或延缓其进展。本发明的又一个方面涉及药物组合物，其包含用于帕金森病和/或与帕金森病相关的障碍的治疗、预防或延缓其进展的mGluR调节剂、例如mGluR5调节剂、以及第二种活性 剂，所述第二种活性剂为例如至少一种选自L-多巴、多巴脱羧酶抑制剂或儿茶酚-0-甲基 转移酶抑制剂的化合物。在一个实施方案中，该组合物用于帕金森运动障碍、例如帕金森病 左旋多巴(L-多巴)诱导的运动障碍(PD-LID)的治疗、预防或延缓其进展。在一个实施方 案中，该药物组合物用于帕金森病的治疗、预防或延缓帕金森病的进展。本发明的又一个方面涉及mGluR调节剂、例如mGluR调节剂与第二种活性剂在 制备药物中的应用，所述药物用于帕金森病和/或与帕金森病相关的障碍的治疗、预防或 延缓其进展，所述第二种活性剂为例如至少一种选自L-多巴、多巴脱羧酶抑制剂或儿茶 酚-0-甲基转移酶抑制剂的化合物。在一个实施方案中，所述药物用于帕金森运动障碍、例 如帕金森病左旋多巴(L-多巴)诱导的运动障碍(PD-LID)的治疗、预防或延缓其进展。mGluR调节剂可以是mGluR5调节剂。在某些实施方案中，mGluR调节剂是mGluR 拮抗剂、例如mGluR5拮抗剂。特别令人关注的是的障碍是由L-多巴诱导的帕金森运动障碍。本发明的活性剂、尤其是mGluR5受体的调节剂可用于帕金森运动障碍例如帕金 森病L-多巴诱导的运动障碍的治疗、预防或延缓其进展。帕金森运动障碍通常常作为使用 左旋多巴(L-多巴)(一种多巴胺的前体)治疗帕金森病的副作用而发生，尽管其并非仅仅 由此而出现。帕金森运动障碍的特性包括运动功能损伤，例如缓慢与不协调的不自主运动、 摇晃、僵直与行走困难的外观表现。用L-多巴治疗的患者帕金森病的症状通常减轻，但他 们保持站立甚或坐立的困难度增加了。在长期使用L-多巴后，大部分患者发生了运动障 碍。在用L-多巴治疗周期期间运动障碍可能在任何时间发生。在一个实施方案中，本 文所述的mGluR调节剂如本文所述以组合的形式或单独地用于在患者中L-多巴血浆峰浓 度时发生的运动障碍的治疗。在一个实施方案中，本文所述的mGluR调节剂如本文所述以 组合的形式或单独地用于当患者中L-多巴升高或下降时发生的运动障碍(双相型运动障 碍)的治疗。运动障碍亦可发生在未服用L-多巴的帕金森病患者中。在一个实施方案中，所述 的化合物用于非L-多巴诱导的帕金森运动障碍的治疗。使用本发明的活性剂与第二种活性剂组合治疗可包括与帕金森运动障碍相关特 性的减轻，包括例如但不限于不自主运动的幅度的降低、不自主运动次数的减少、进行正常 任务能力的改善、行走能力的改善、运动障碍发作的间隔的延长，所述第二种活性剂为例如 至少一种选自L-多巴、多巴脱羧酶抑制剂或儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂的化合物。在预防性治疗的情况下，本发明的活性剂、尤其是列表P中所定义的的活性剂可 用于帕金森运动障碍发作的延缓或预防。在本说明书中，如果没有给出特定其他定义，应适用以下定义“烷基”表示直链或支链烷基基团，优选表示直链或支链Ch2烷基，特别优选表示 直链或支链Cp6烷基，例如甲基、乙基、正-或异-丙基、正_、异_、仲-或叔丁基、正戊基、 正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正i^一烷基、正十二烷基，特别优选甲基、乙基、正 丙基和异丙基。“烷二基”表示直链或支链烷二基，通过两个不同碳原子连接至分子，其优选表示直链或支链(V12烷二基，特别优选表示直链或支链CV6烷二基；例如甲烷二基(-CH2-)、I， 2-乙烷二基(-CH2-CH2-) ,1,1-乙烷二基((-CH (CH3) -)、1，1_、1，2_、1，3-丙烷二基和 1，1_、 1，2_、1，3_、1，4- 丁烷二基，特别优选甲烷二基、1，1-乙烷二基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二 基或1，4_ 丁烷二基。“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基羰基烷基”和“卤素烷基”的每一 烷基部分应具有如上述定义“烷基”中所述相同的含义。“链烯基”表示直链或支链链烯基，优选C2_6链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯 基、异丙烯基、2- 丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等，优选表示C2_4链烯基。“烯二基”表示直链或支链烯二基，通过两个不同碳原子连接至分子，其优选表 示直链或支链 C2-6 烯二基；例如-CH = CH-、-CH = C(CH3)-、-CH = CH-CH2-、-C(CH3)= CH-CH2-、-CH = C (CH3)-CH2-、-CH = CH-C (CH3) H-、-CH = CH-CH = CH-、-C (CH3) = CH-CH = CH-、-CH = C (CH3) -CH = CH-,特别优选-CH = CH-CH2-, -CH = CH-CH = CH-。“炔基”表示直链或支链炔基，优选C2_6炔基，例如乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、异丙 烯基、1-(2-或幻丁炔基、1-(2-或幻戊烯基、1-(2-或幻己烯基等，优选表示C2_4炔基，特 别优选表示乙炔基。“芳基”表示芳族烃基，优选C6_1(l芳族烃基；例如苯基、萘基，尤其是苯基。“芳烷基”表示结合于“烷基”的“芳基”(均如上所定义)，代表例如苄基、α -甲 基苄基、2-苯基乙基、α，α-二甲基苄基，尤其是苄基。“杂环，，表示饱和、部分饱和或芳族环系，其含有至少一个杂原子。优选地，杂环由 3至11个环原子组成，其中1-3个环原子是杂原子。杂环可以作为单环系或作为双环或 三环环系存在，优选作为单环环系或作为苯并稠和环系。双环或三环环系可以通过稠和两 个或多个环、通过桥连原子、例如氧、硫、氮或通过桥连基团如烷二基或烯二基而形成。杂 环可以被一个或多个选自下组的取代基取代氧代(=0)、卤素、硝基、氰基、烷基、烷二 基、烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、商素烷基、芳基、芳氧基和 芳基烷基。杂环部分的实例包括吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑 啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱(巧i二唑)、二氧 戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、巧1唑、巧悉唑啉、巧恶唑烷、异唑、异唑啉、异巧恶唑烷、 噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌 啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、巧 1嗪、噻嗪、二巧悉烯、吗啉、嘌 呤、蝶呤和相应的苯并稠和的杂环，例如吲哚、异吲哚、香豆素、cumaronecinoline、异喹啉 (isochinoline)、噌啉等。“杂原子”是不是碳和氢的原子，优选氮(N)、氧(0)或硫⑶。“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选表示氟、氯或溴，特别优选表示氯。各种具有mGluR、特别mGluR5调节活性的化合物在本文描述。当说明书提及本 发明的化合物、活性剂或活性成分时，通常意指具有mGluR调节活性的化合物，除非另外说 明。在本发明的实施方案中，mGluR调节剂是mGluR5拮抗剂。当本说明书提及mGluR拮抗 剂时，一般指包括能够与mGluR相互作用以抑制例如mGluR天然配体的作用的化合物，例如 因此mGluR表达细胞的响应通路是未受激发的。在一个实施方案中，mGluR调节剂是mGluR5拮抗剂。
本文所述的mGluR调节剂可存在游离或酸加成盐形式。在本说明书中，除外另外 指出，对“本文所述的mGluR调节剂”的称谓应理解为包括化合物的任意形式，例如游离碱 或酸加成盐形式。也包括不适合药用但可用于例如分离或纯化游离的本文所述的mGluR调 节剂的盐，如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅应用可药用的盐或游离化合物(适合 时以药物制剂形式)，因此是优选的。应该理解，方法的任意讨论或对活性成分的称谓还包括可药用的盐。如果这些 活性成分具有例如至少一个碱性中心，它们可以形成酸加成盐。如果需要，也可以形成相 应的具有另外的碱性中心的酸加成盐。具有酸性基团(例如C00H)的活性成分也可以与 碱形成盐。活性成分或其可药用的盐也可以以水合物形式使用或可包括其他用于结晶的 溶剂。mGluR5调节剂、例如拮抗剂的实例和它们的制备是已知的，例如WO 03/047581和 W02006/11似62，其并入本文作为参考。由于可能存在于本文所述的mGluR调节剂及其盐中的不对称碳原子，化合物可以 存在旋光活性形式或光学异构体混合物形式，例如外消旋混合物或非对映异构混合物形 式。所有光学异构体和它们的混合物、包括外消旋混合物是本发明的一部分。在一个实施方案中，mGluR调节剂是游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物〇 产) N Z、 (I)
其中
R1表示任选取代的烷基或任选取代的苄基；且
R2表示氢(H)、任选取代的烷基或任选取代的苄基；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选取代的具有少于14个环原子的杂环；
R3表示商素、烷基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基；
R4表示羟基(OH)、卤素、烷基或烷氧基；
Q表示CH、CR4或N ；
V表示CH、CR4或N ；
W表示CH、CR4或N ；
X表示CH或N ；
Y表示CH、CR3或N ；
Z表示CH2、NH或0 ；且
条件是Q、V和W不同时是N。
在另--个实施方案中，mGluR调节剂是游离碱或酸加成盐形式的式(II)化合物，
其中式(II)化合物是其中的Q、V和W中至少一个是N的式(I)化合物。在另一个实施方案中，mGluR调节剂是游离碱或酸加成盐形式的式(III)化合物， 其中式(III)化合物是其中的Y是CR3的式(II)化合物。式(I)、(II)和(III)和相应的中间体化合物中存在的优选取代基、优选的数值范 围或优选的基团范围定义如下。
X优选表示CH。Y优选表示CH或CR3，其中R3优选表示卤素，特别优选氯。Z优选表示NH。R3优选表示氟、氯、C"烷基例如甲基。R3特别优选表示氯。 R1和R2优选与它们所连接的氮原子一起形成未取代或取代的杂环，其具有3-11个 环原子和1-4个杂原子；杂原子选自N、0、S，取代基选自氧代(=0)、羟基、卤素、氨基、硝 基、氰基、 Ci-4 焼基、C^4 烷氧基、Cp4烷氧基烷基、Cp4烷氧基羰基、Cp4烷氧基羰基烷基、(V4 卤素烧基、c6_10芳基、卤素-c6_10芳基、c6_10芳氧基禾口 c6_10-芳基-C 1-4焼基。R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成未取代、单或二取代的具有5-9个环原子 和1-3个杂原子的杂环；其中杂原子选自N和0 ；取代基选自卤素和CV4烷基。R1和R2优选与它们所连接的氮原子一起形成未取代、单或双取代的杂环，所述杂 环选自
权利要求
1 LmGluR调节剂与以下至少一种化合物或在任何情况下其可药用盐组合用于帕金森病 和/或与帕金森病相关的障碍的治疗、预防或延缓其进展的应用 i)L-多巴，或 )多巴脱羧酶抑制剂，或iii)儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂，iv)多巴胺激动剂。
2.依据权利要求1的应用，其中调节剂是mGluR5调节剂。
3.依据权利要求1或权利要求2的应用，其中调节剂是mGluR拮抗剂。
4.依据权利要求2或权利要求3的应用，其中调节剂是mGluR5拮抗剂。
5.依据前述权利要求中任意一项的应用，其中调节剂是游离碱或酸加成盐形式的式 ⑴化合物其中
6.依据权利要求1至4中任意一项的应用，其中调节剂是游离碱或酸加成盐形式的式 (II)化合物，其中式(II)化合物是其中的Q、V和W中的至少一个是N的式⑴化合物。
7.依据权利要求1至4中任意一项的应用，其中调节剂是游离碱或酸加成盐形式的式 (IV)或式(V)化合物
8.依据前述权利要求中任意一项的应用，其中所述障碍是帕金森病相关的左旋多巴 (L-多巴)诱导的运动障碍。
9.依据前述权利要求中任意一项的应用，其中所述障碍是帕金森病非L-多巴诱导的 运动障碍。
10.依据前述权利要求中任意一项的应用，其中多巴脱羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝胼。
11.依据前述权利要求中任意一项的应用，其中儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂是托卡 朋或恩他卡朋。
12.依据前述权利要求中任意一项的应用，其中多巴胺激动剂是溴隐亭、培高利特、普 拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿朴吗啡或利舒脲。
13.需要所述治疗的个体的帕金森病和/或与帕金森病相关的障碍的治疗、预防或延 缓其进展的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的mGluR调节剂。
14.依据权利要求13的方法，其中mGluR调节剂如在权利要求2至7中任意一项中所 定义。
15.依据权利要求13或权利要求14的方法，其中mGluR调节剂是mGluR5调节剂。
16.依据权利要求14的方法，其中mGluR调节剂是mGluR5拮抗剂。
17.依据权利要求13至16中任意一项的方法，其中所述障碍如在权利要求8或权利要 求9中所定义。
18.组合产品，其包含mGluR调节剂或其可药用盐以及以下至少一种 i)L-多巴，或 )多巴脱羧酶抑制剂，或iii)儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂iv)多巴胺激动剂或者在任何情况下其可药用盐。
19.权利要求15的组合产品，其中mGluR调节剂如在权利要求2至7中任意一项中所定义。
20.权利要求15或16的组合产品，其中多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-0-甲基转移酶抑 制剂和多巴胺激动剂如在权利要求10、11和12中所定义。
21.用于帕金森病和/或与帕金森病相关的障碍的治疗、预防或延缓其进展的药物组 合物，其包含mGluR调节剂与以下至少一种i)L-多巴，或 )多巴脱羧酶抑制剂，或iii)儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂，iv)多巴胺激动剂。
22.依据权利要求15的组合物，其中mGluR调节剂如在权利要求2至7中任意一项中 所定义。
23.依据权利要求15或权利要求16的组合物，其中mGluR调节剂是mGluR5调节剂。
24.依据权利要求16或权利要求17的组合物，其中mGluR调节剂是mGluR5拮抗剂。
25.依据权利要求16至18中任意一项的组合物，其中所述障碍如在权利要求8或权利 要求9中所定义。
26.依据权利要求16至18中任意一项的组合物，其用于帕金森病的治疗、预防或延缓 其进展。
27.药盒，其包含(a)以第一种单位剂型存在的一定量的mGluR调节剂或其可药用盐；(b)一定量的至少一种活性成分，其选自L-多巴或多巴脱羧酶抑制剂或儿茶酚-0-甲 基转移酶抑制剂或多巴胺激动剂或当适用时其各自的可药用盐；和(c)用于装载所述第一种、第二种等单位剂型的容器；和(d)在帕金森病和/或与帕金森病相关的障碍的治疗、预防或延缓其进展中使用所述 调节剂的说明书。
28.依据权利要求27的药盒，其中mGluR调节剂如在权利要求2至7中任意一项中所 定义，且其中所述障碍如在权利要求8或权利要求9中所定义。
全文摘要
本发明涉及mGluR调节剂、例如mGluR5调节剂与以下至少一种L-多巴、多巴胺调节剂(例如多巴胺激动剂)、多巴脱羧酶抑制剂或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂的组合产品，其用于治疗帕金森病和相关障碍。
文档编号A61K31/4709GK102131503SQ200980133111
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月30日 优先权日2008年6月30日
发明者B·戈麦斯-曼西利亚, F·加斯帕里尼 申请人:诺瓦提斯公司