专利名称：包含双醋瑞因的药物组合物的制作方法
包含双醋瑞因的药物组合物
背景技术：
双醋瑞因(Diacerein) (4，5-双(乙酰氧基)_9，10-二氧_2_蒽羧酸)是高度纯化的蒽醌衍生物。已知其抑制白细胞介素-1的活性，且已于数个国家中批准作为骨关节炎症候缓效性药物(Symptomatic Slow-Acting Drug in Osteoarthritis，即 SYSADOA)。双醋瑞因的log P值为2. 42且几乎不溶于水。双醋瑞因在进入体循环之前完全转化为大黄酸。大黄酸自身经由肾途径排出(20%)，或者在肝脏内共轭形成大黄酸葡糖苷酸(60% )与大黄酸硫酸盐(20% )。这些代谢产物大部分经由肾脏排出。双醋瑞因有两种主要的不良副作用腹泻或软粪便以及尿液呈黄棕色。腹泻的严重性为轻至中度，且于治疗的头两周内出现。尿液着色是由于双醋瑞因的代谢产物存在于尿液中导致的。体外与体内研究显示，未被吸收的双醋瑞因在结肠中代谢成为大黄酸。结肠中的大黄酸通过激发黏膜下神经元及释放乙酰胆碱与内源性前列腺素(但不通过释放组织胺或血清素)来激活氯化物的分泌，从而引发轻泻作用。双醋瑞因口服生物利用率为约35%至56%。3年临床研究显示，多达30%的腹泻或软粪便发生在每日2次随餐服用双醋瑞因的患者身上(M. Dougados等人，Arthritis & Rheumatism，44 (11) ,2539-2547，2001)。虽然通过进食将双醋瑞因的生物利用率提高至43% 70%，但不完全吸收仍在结肠中导致局部效应。腹泻发病率与剂量成比例关系， 反之，其它副作用则与剂量不成比例(J. P. Pelletier等人，Arthritis & Rheumatism, 43 (10)，2339-2348，2000)。此发现表明，通过加强结肠的吸收，尽量减少双醋瑞因暴露于结肠中可改善腹泻症状。除治疗骨关节炎外，还可考虑将双醋瑞因用于治疗其它炎性或自身免疫性疾病， 例如，I/II型糖尿病及其并发症，如肾病、视网膜病变、神经性病变或足溃疡等。非临床研究显示，双醋瑞因和大黄酸可减缓糖尿病的病情恶化及抑制糖尿病动物肾脏的代谢亢进。双醋瑞因与其代谢产物大黄酸用于降低I/II型糖尿病及其并发症进程的潜在机制包括降低促炎症细胞因子IL-I的表现与活性；下调IL-6、TNF-α与TGF-β的表现；及抑制iNOS 表现；从而降低GLUT-I的表现与功能并降低葡萄糖的吸收。
发明内容
本发明的目的之一为提供一种双醋瑞因的每日一次控释调配物，该调配物用于治疗炎性疾病、自身免疫性疾病或它们的并发症，如骨关节炎、I/II型糖尿病或糖尿病肾病， 且不良副作用减少。更具体地，本发明的双醋瑞因每日一次控释调配物可为膜控调配物、基质调配物或渗透泵调配物。在优选实施例中，本发明的双醋瑞因控释调配物可进一步提供比商用速释(IR)调配物更高的生物利用率。更具体地，该方法降低由双醋瑞因引发的腹泻不良副作用。本发明的另一目的为提供一种包含双醋瑞因与用于治疗炎性疾病、自身免疫性疾病或这些疾病的并发症的第二活性成分的每日一次控释调配物。更具体地，该第二活性成分可为血管紧缩素转化酶抑制剂或用于治疗糖尿病肾病的血管紧缩素II受体阻断剂、用于治疗I/II型糖尿病的抗高血糖药物、或用于治疗骨关节炎的非类固醇消炎药物 (NSAID)。
具体实施例方式双醋瑞因的主要不良副作用为腹泻与软粪便。体外及体内研究显示，未被吸收的双醋瑞因在结肠中代谢成为大黄酸。结肠中的大黄酸通过激发黏膜下神经元及释放乙酰胆碱与内源性前列腺素(但不释放组织胺或血清素)来激活氯化物分泌，从而引发轻泻作用。本发明提供一种双醋瑞因的每日一次控释调配物，该调配物可使双醋瑞因在结肠中的释放降至最低，从而降低这些不良副作用。当药物释放速率与吸收速率接近一致以使得由双醋瑞与结肠黏膜接触所引发的不良副作用得以降至最小时，即达到双醋瑞因释放的理想控制。控制双醋瑞因释放的技术包括、但不限于膜控技术、基质控制技术与渗透泵技术。本发明所利用的双醋瑞因或其它活性成分可通过单独的微粉化或借助于研磨助剂而制得。本发明的调配物中所用的双醋瑞因可为结晶物或呈非晶形状态。缓释调配物可含有除活性成分之外的常用添加剂和聚合物。例如，缓释药核可含有稀释剂，如微晶纤维素、右旋葡萄糖、淀粉、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇或磷酸钙；崩解剂如滑石、羧甲基纤维素钠、L-羟丙基纤维素、交聚维酮(cropovidone)、或玉米淀粉；黏合剂如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、或羟丙基纤维素；以及溶剂，例如水或低级醇诸如乙醇或异丙醇；及润滑剂如轻无水硅酸、滑石、硬脂酸与其锌、镁及钙的盐或聚乙二醇。此外，缓释调配物也可以含有崩解剂，如羟基乙酸淀粉钠、淀粉、海藻酸及其钠
Τττ . ο本发明的药物组合物可以调配成具有上述组分的多种口服调配物。较佳地，本发明的药物组合物可以调配成片剂或珠粒。膜控技术在一个实施例中，本发明的调配物可包埋于控释膜内，该控释膜可将药核与GI环境隔离，使双醋瑞因与结肠黏膜的接触降至最小。控释膜可以含有非水溶性聚合物，其形成膜来避免双醋瑞因与结肠黏膜直接接触。非水溶性聚合物可包括乙酸纤维素、三乙酸纤维素、醋酸琼脂、直链淀粉三醋酸酯、 β-葡聚糖醋酸酯、乙醛二甲基醋酸酯、醋酸纤维素胺基甲酸甲酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素二甲基胺乙酸酯、醋酸纤维素碳酸乙酯、醋酸纤维素氯乙酸酯、醋酸纤维素草酸乙酯、醋酸纤维素丙酸酯、聚(乙烯基甲醚)共聚物、醋酸纤维素磺酸丁酯、醋酸纤维素辛酸酯、醋酸纤维素月桂酸酯、醋酸纤维素对甲苯磺酸酯、刺槐豆胶的三醋酸酯、羟基化乙烯-醋酸乙烯酯、醋酸纤维素丁酸酯、乙基纤维素等。控释膜可进一步含有增塑剂或造孔剂来获得合适的膜特性。合适的增塑剂示例为癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯与聚乙二醇(PEG)。合适的造孔剂示例为羟甲基丙基纤维素 (HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与羟丙基纤维素(HPC)。双醋瑞因的药物释放速率可通过调整控释膜的增重来控制。合适的增重可为核片剂或珠粒的3-50%。
在本发明的一个实施例中，控释调配物包含活性层、缓释膜层与迟释膜层。在本发明的一个实施例中，活性层包含介于约40. 0重量％和约50. 0重量％之间的微晶纤维素、介于约20. 0重量％和约30. 0重量％之间的双醋瑞因、介于约2. 0重量％和约5. 0重量％之间的聚维酮(povidone)及介于约20. 0重量％和约30. 0重量％之间的甘露醇。在本发明的另一个实施例中，活性层包含约50. 0重量％的微晶纤维素、约25. 0重量％的双醋瑞因、约2. 0重量％的聚维酮和约23. 0重量％的甘露醇。缓释膜层可包含、但不限于乙基纤维素聚合物、聚维酮、柠檬酸三乙酯和滑石。迟释膜层可包含、但不限于=Eudragit 聚合物、柠檬酸三乙酯与滑石。基质技术在另一个实施例中，本发明的调配物可含有控释材料，如亲水性聚合物、疏水性聚合物或蜡，以形成控释基质。双醋瑞因包埋于该基质内，以避免双醋瑞因与结肠黏膜接触。控释材料的示例包括分子量在1000至4000000之间的羟丙基甲基纤维素、分子量从2000至2000000的羟丙基纤维素、海藻酸钠、卡波姆(Carbopol )、羧甲基纤维素钠、黄原胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯醇羧乙烯聚合物、聚乙烯醇类、葡聚糖类、 硬化葡聚糖类、甘露聚糖类、黄原胶类、海藻酸及其衍生物、聚酸酐类、聚胺基酸类、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾/ 二乙烯苯共聚物、淀粉类及它们的衍生物、环糊精、具有直链或支链的糊精衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素与纤维素衍生物。在本发明的一个实施例中，控释调配物包含约20.0重量％的双醋瑞因、介于约 20. 0重量％和40. 0重量％之间的羟甲基丙基纤维素、介于约37. 0重量％与约57. 0重量％ 之间的甘露醇、约2. 0重量％的聚维酮和约1. 0重量％的硬脂酸镁。在本发明的一个优选实施例中，控释调配物包含约20.0重量％的双醋瑞因、约 20. 0重量％的羟甲基丙基纤维素、约57. 0重量％的甘露醇、约2. 0重量％的聚维酮和约 1.0重量％的硬脂酸镁。在本发明的另一个优选实施例中，控释调配物包含约20. 0重量％的双醋瑞因、约 40. 0重量％的羟甲基丙基纤维素、约37. 0重量％的甘露醇、约2. 0重量％的聚维酮和约 1.0重量％的硬脂酸镁。在本发明的另一个优选实施例中，控释调配物包含约20. 0重量％的双醋瑞因、约 33. 0重量％的羟甲基丙基纤维素、约46. 0重量％的甘露醇及约1. 0重量％的硬脂酸镁。渗透泵系统在另一个实施例中，双醋瑞因的释放速率可由渗透泵系统控制。含药物的核由半透膜覆盖，仅允许水通透。当通过渗透压梯度将外部水性液体经半透膜吸入该核内时，药物从膜中的通道释放。该通道可为洞孔、缝隙、锐孔、腔、经削弱区域或可腐蚀形成用于释放双醋瑞因的通道的可侵蚀组件。本发明中用作半透膜的材料在医药业是已知的。例如，本发明可使用商用非增塑性醋酸纤维素、增塑性三醋酸纤维素、醋酸琼脂、醋酸戊糖、葡聚糖醋酸酯、醋酸纤维素胺基甲酸甲酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素胺基甲酸乙酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素二甲基甘胺酸、醋酸纤维素乙烷碳酸酯、醋酸纤维素甲磺酸酯、醋酸纤维素丁磺酸酯、醋酸纤维素丙酸酯、乙烯基甲基醚聚合物、醋酸纤维素辛酸酯、醋酸纤维素月桂酸酯、醋酸纤维素对甲苯磺酸酯、乙基纤维素、刺槐豆胶三乙酸酯、具有乙酰羟乙基纤维素的醋酸纤维素、羟基化乙烯醋酸乙烯酯、环氧聚合物制成的膜材料、环氧烷-烷基缩水甘油醚、聚胺基甲酸酯、聚乙醇酸，以及已知的聚氧-聚阴离子膜。在一个实施例中，通过渗透泵技术控制的双醋瑞因控释调配物可利用包含药物层与推进层的调配物。渗透传递剂量的推进层包含渗透聚合物。在吸收水性流体时，渗透聚合物会膨胀。渗透聚合物的示例包括分子量为30000-5000000的聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)、分子量为10000-36000的聚(乙烯吡咯烷酮)、阴离子与阳离子水凝胶、聚电解质复合物、聚(乙烯醇)、聚环氧乙烷、N-乙烯酰胺类、分子量为4000-4500000的Carbopol 酸性羧基聚合物、Cyanamer 聚丙烯酰胺、交联的遇水膨胀的茚-马来酸酐聚合物、胺基果胶共聚物、Aqua-Ke印s 丙烯酸酯聚合物与多醣类。提高牛物利用率的方法在另一个实施例中，本发明的控释调配物可进一步提供比商用即释调配物(如 Arthrodar TRB Pharma s. a)更高的双醋瑞因生物利用率。提高生物利用率被认为有助于降低不良副作用。提高生物利用率的方法包括、但不限于(a)添加表面活性剂；(b)形成固体分散物；(c)应用微粒化或纳米化的双醋瑞因；(d)添加酸化剂或缓冲剂以及(e)与环糊精络合。将合适的表面活性剂添加至双醋瑞因药物组合物中可提高体外溶解速率与体内生物利用率。合适的表面活性剂包括、但不限于十二烷基硫酸钠、聚乙烯-聚丙烯乙二醇、 甘油-聚乙二醇羟基硬脂酸酯、PEG-40氢化蓖麻油和硬脂酰基聚乙二醇甘油酯(聚氧甘油酯)。传统上已经使用固体分散物来加强药物的溶解速率，以期提高生物利用率。该药物可呈非晶形状态包埋在载体中，不需再结晶。制备固体分散物的工艺是技术人员所熟知的。此外，认为控制双醋瑞因的粒径也有助于改进其生物利用率。双醋瑞因的优选粒径为D50小于20 μ m,更优选地，D50小于5 μ m。此外，共微粉化的双醋瑞因与亲水研磨助剂的组合有助于药物的溶解和生物利用率。合适的亲水性研磨助剂包括、但不限于HPMC、 蔗糖、乳糖、表面活性剂和超强崩解剂。此工艺可利用磨粉机或微粉器(如Aljet磨粉机) 进行。经共微粉化的双醋瑞因随后可以与其它赋形剂混合或制粒。下表出示双醋瑞因在具有不同pH值的缓冲溶液中的溶解度与稳定性。在低于 4. 17的pH下，双醋瑞因稳定且其溶解度相当低。在pH超过5时，包括大黄酸在内的降解产物增加。双醋瑞因在肠道环境中稳定性差会导致吸收不完全，并引起生物利用率变差且多变。此外，在肠道环境中增加的降解产物之一，即大黄酸，一直被疑为刺激结肠黏膜的主要因素并导致腹泻。因此，在胃肠道吸收期间稳定双醋瑞因的方法可改善其生物利用率及双醋瑞因的不良副作用。用于稳定双醋瑞因的方法包括添加酸化剂或缓冲剂或与环糊精络
口 O表 1环境温度下48小时后双醋瑞因的溶解度与稳定性的PH概况
权利要求
1.一种用于治疗炎性疾病、自身免疫性疾病或它们的并发症的双醋瑞因每日一次控释调配物，该控释调配物具有降低的不良副作用。
2.如权利要求1所述的控释调配物，其中，该调配物是膜控调配物、基质调配物或渗透泵调配物。
3.如权利要求2所述的控释调配物，其中，该调配物提供与即释调配物相比更高的生物利用率。
4.如权利要求3所述的控释调配物，其中，该调配物包含表面活性剂、酸化剂或缓冲剂。
5.如权利要求3所述的控释调配物，其中，双醋瑞因的粒径小于2000μ m。
6.如权利要求3所述的控释调配物，其中，所述双醋瑞因呈非晶形状态存在于固态载体中。
7.如权利要求3所述的控释调配物，其中，所述双醋瑞因与环糊精形成络合物。
8.如权利要求3所述的控释调配物，其中，所述双醋瑞因呈结晶型。
9.如权利要求1所述的控释调配物，其中，当给已达到稳定状态的患者经口服服用时， 含有50mg双醋瑞因的调配物维持人体中大黄酸血浆浓度于大lmg/ml浓度超过12小时。
10.如权利要求1所述的控释调配物，其中，当给已达到稳定状态的患者经口服服用时，含有IOOmg双醋瑞因的调配物维持人体中大黄酸血浆浓度大于2mg/ml浓度超过12小时。
11.如权利要求1所述的控释调配物，其中，当给已达到稳定状态的患者经口服服用时，含有150mg双醋瑞因的调配物维持人体中大黄酸血浆浓度大于3mg/ml浓度超过12小时。
12.如权利要求1所述的控释调配物，其中，当给已达到稳定状态的患者经口服服用时，含有200mg双醋瑞因的调配物维持人体中大黄酸血浆浓度大于％ig/ml浓度超过12小时。
13.一种治疗炎性疾病、自身免疫性疾病或它们的并发症的方法，包括给有需要的对象服用如权利要求1所述的双醋瑞因每日一次控释调配物，其中，所述方法与服用双醋瑞因的即释调配物相比时产生更少的不良副作用。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述不良副作用为腹泻。
15.如权利要求13所述的方法，其中，服用所述控释调配物以治疗I型/11型糖尿病或骨关节炎。
16.如权利要求13所述的方法，其中，服用所述控释调配物以治疗源自I型/11型糖尿病的并发症。
17.如权利要求16所述的方法，其中，源自I型/11型糖尿病的并发症为肾病、视网膜病变、神经病变或足溃疡。
18.如权利要求1所述的每日一次控释调配物，包含第一活性成分双醋瑞因和用于治疗炎性疾病、自身免疫性疾病或它们的并发症的第二活性成分。
19.如权利要求18所述的控释调配物，所述第二活性成分为血管紧缩素转化酶抑制剂、血管紧缩素II受体阻断剂、抗高血糖药物或非类固醇消炎药物。
20.如权利要求1所述的控释调配物，包含约20.0重量％的双醋瑞因、约20. 0重量％的羟甲基丙基纤维素、约57. 0重量％的甘露醇、约2. 0重量％的聚维酮和约1. 0重量％的硬脂酸镁。
21.如权利要求1所述的控释调配物，包含约20.0重量％的双醋瑞因、约40. 0重量％ 的羟甲基丙基纤维素、约37. 0重量％的甘露醇、约2. 0重量％的聚维酮和约1. 0重量％的硬脂酸镁。
22.如权利要求1所述的控释调配物，包含约20.0重量％的双醋瑞因、约33. 0重量％ 的羟甲基丙基纤维素、约46. 0重量％的甘露醇和约1. 0重量％之硬脂酸镁。
23.如权利要求1所述的控释调配物，包含活性层、缓释膜层和迟释膜层。
24.如权利要求23所述的控释调配物，所述活性层包含在约40.0重量％和约50. 0重量％之间的微晶纤维素、在约20. 0重量％和约30. 0重量％之间的双醋瑞因、在约2. 0重量％和约5. 0重量％之间的聚维酮和在约20. 0重量％和约30. 0重量％之间的甘露醇。
25.如权利要求22所述的控释调配物，所述活性层包含约50.0重量％的微晶纤维素、 约25. 0重量％的双醋瑞因、约2. 0重量％的聚维酮和约23. 0重量％的甘露醇。
全文摘要
公开一种双醋瑞因的每日一次控释调配物，用于治疗炎性或自身免疫性疾病或其并发症，其不良副作用减少；此外，还公开治疗这些疾病的方法。
文档编号A61K31/715GK102202673SQ200980143109
公开日2011年9月28日 申请日期2009年10月28日 优先权日2008年10月28日
发明者卢威书, 吴振森, 郭姵君, 陈守琼, 陈志明, 高丹晨 申请人:Twi生物技术有限公司