烷酰基l-肉毒碱联合化学治疗药在治疗赘生物中的应用的制作方法

专利名称：烷酰基l-肉毒碱联合化学治疗药在治疗赘生物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用药物的组合预防或治疗哺乳动物，特别是人的增殖性疾病或者与持续的血管发生有关或由持续的血管发生触发的疾病的方法，所述药物的组合包含(a) 烷酰基L-肉毒碱衍生物和(b) —种或多种化学治疗药；其中所施用(于成年人)的乙酰基 L-肉毒碱的剂量高于0. 5g/天，优选高于0. Sg/天；最优选高于Ig/天。化学治疗药与烷酰基L-肉毒碱衍生物的组合的治疗效果使得该组合中化学治疗药在较低的安全剂量范围内。
背景技术：
癌症是一类其中一组细胞显示不受控制地生长、侵入，有时转移的疾病。癌症的这三种恶性性质将它们与良性瘤区别开来，良性瘤是自身限制的，不会侵入或转移。癌症可以影响任何年龄的人，甚至于胎儿，但是对于大多数人而言风险随着年龄而增长。癌症占所有死亡人数的约13%。根据美国癌症协会，在2007年全世界有760万人死于癌症。大多数癌症可以治疗，有时可以治愈，这取决于具体类型、位置和阶段。一旦诊断出来，通常用手术、化学疗法和放射疗法的组合来治疗癌症。随着研究的深入，治疗对于不同种类的癌症变得越来越有特异性。化学疗法的有效性经常受限于对身体其他组织的毒性。放射也会导致对正常组织的损害。在医学领域，治疗癌症广泛使用了不同化学治疗药的组合。事实上，大多数治疗方案是提供不同抗肿瘤药的联合使用；这种方法能够增强治疗效力，因为根据所采用的药物， 个体对药物的反馈可以改变。在医学领域烷酰基L-肉毒碱的应用是已知的，它们的制备方法描述于US 4，254，053。在W0/2000/06134中，描述了 L-肉毒碱及其烷酰基衍生物在制备具有抗癌活性的药物中的应用。特别是在W0/2000/06134中报道了下列数据-单用载体治疗的动物和用紫杉醇(taxol)联合乙酰基L-肉毒碱治疗的动物在后者中发现肿瘤块统计学显著地减小(见第48页，第16-19行)；-作为对照，单用载体治疗的组和用载体联合乙酰基L-肉毒碱治疗的组的对比表明，在观测的任意时间肿瘤块生长都没有统计学显著的差异(第48页，第20-23行)；-与用紫杉醇(taxol)的组和用紫杉醇(taxol)联合乙酰基L-肉毒碱治疗的组的比较有关的数据分析表明，肿瘤重量没有显著性差异(第48页，第2346行和第57页，第 1-7 行)；-至于对于转移数量的分析，所获得的数据表明，与单用载体治疗的组相比，用紫杉醇、用紫杉醇联合乙酰基L-肉毒碱以及用载体联合乙酰基L-肉毒碱治疗的组中数量没有统计学显著地减少(见第49页，第1-4行)；
-特别地，与单用载体或用载体联合乙酰基L-肉毒碱治疗的组相比，用紫杉醇或用紫杉醇联合乙酰基L-肉毒碱治疗的小鼠也显示出转移的直径减小(见第49页，第4-8 行)；-以下列数据分析为基础，因此可以推断在抑制肿瘤块方面乙酰基L-肉毒碱不会干扰紫杉醇的抗癌活性(第49页，第8-11行)；-此外，乙酰基L-肉毒碱(ALC)对肺转移灶的形成显示了显著的抑制效果(第49 页，第11-12行)；-紫杉醇治疗导致对肿瘤生长的抑制(TVI= 88% )0用ALC治疗对肿瘤生长没有效果，这与对照组肿瘤的生长类似。用紫杉醇和ALC的联合治疗显示的抗癌效力(TVI = 90% )几乎与单用紫杉醇所达到的效果相同，证明ALC不会干扰紫杉醇的细胞毒活性(第 61页，第4-9行)；-在紫杉醇+丙酰基L-肉毒碱(PLC)组和对照组，ρ< 0. 003的比较中，仅在最后的观察(第46天)时间使得显著水平降至ρ < 0.034。应当注意的是，在第46天紫杉醇组的值与对照组的值没有显著的差异(第66页，最后一行和第67页，第1-4行)；-仅对照组与紫杉醇+PLC组有显著的差异，ρ< 0. 05 (第67页，最后一行)。重要的是要注意在W0/2000/06134中，以100mg/kg/小鼠的剂量口服ALC。该剂量对应的是以约0.5g/天的剂量施用于成年人(参见例如“Guidance for Industry and Reviewers ；Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers ；Division of Drug Information, HFD-240 ；Center for Drug Evaluation and Research ；Food and Drug Administration ；5600Fishers Lane ； Rockville,MD 20857 ;http: //www, fda. Rov/cder/Ruidance/index. htm”-第 233 页的表)。在 Clinical Cancer Research Vol. 9 ；November 15,2003 ；p. 5756-5767 中，报道了 ALC保护小鼠免于由于使用受试抗肿瘤药导致的致命毒性和神经毒性。在该出版物中对于抗肿瘤活性，它报道了单用顺钼显著减少了肺转移的数量，ALC和顺钼的组合不会影响顺钼的抗转移或抗肿瘤效果。必须注意的是，体内(在小鼠中)使用的六冗剂量是100!^/1^/天？.0·(其对应的是成人为约0. 5g/天)，在体外实验中使用的ALC浓度是ImM。同样要注意的是，在该文献中使用的顺钼剂量范围是6-8mg/kg (见表5)。在W0/2004/0434M中描述了乙酰基L-肉毒碱在预防和/或治疗抗癌药诱导的外周神经病中的应用。众所周知，在化学疗法中抗癌药导致大量的毒性或副作用，这使得要降低所施用药物的剂量，并临时中断该疗法本身。降低所施用药物的剂量降低了抗癌药的治疗效力。因此，发现用于增强抗癌药的药理活性的药物仍然是医学领域的迫切需要。肿瘤蛋白p53是一种转录因子，在人体中它是由TP53基因编码的。p53在多细胞有机体中是很重要的，其中它调节细胞周期，因此发挥与预防癌症有关的肿瘤抑制剂的作用。从各种物种包括人、啮齿动物、青蛙和鱼观察到了 P53的这种效果。在正常细胞中，p53 会被其负调节蛋白mdm2灭活。一旦发生DNA损害或其他应激，各种途径会导致p53和mdm2 复合物分离。一旦被激活，P53会诱导细胞周期停止，以修复细胞并使之存活，或者使其凋亡以清除损害的细胞。P53如何做出这种选择是当前还未知的。p53有很多抗癌机制，并在凋亡、遗传稳定性和抑制血管发生中发挥作用。突变型p53不再以有效途径与DNA结合，因此p21蛋白不再可以发挥用于细胞分裂的“停止信号”的作用。因此，细胞不可控地分裂并形成肿瘤。如果TP53基因被损害，肿瘤抑制作用就会受到严重的降低。仅遗传TP53基因的一种功能性拷贝的患者很可能在成年的早期就会发生肿瘤，所述肿瘤是一种称作Li-Fraumeni综合征。TP53基因也会在细胞中被诱变剂(化学物质、辐射或病毒)损害，这增加了细胞开始不可控地分裂的可能性。超过50%的人肿瘤包含TP53基因的变异或缺失。p53的量增加在开始时似乎是治疗肿瘤或防止其扩散的好途径，但实际上不是一种有用的治疗方法，因为它会导致过早老化。但是，恢复内源性p53的功能肩负了人们的很多希望。在健康的人体中，P53蛋白在细胞中不断产生并降解。如上所述，P53蛋白的降解与mdm2结合有关。在负反馈圈中， mdm2本身是由p53蛋白诱导的。但是突变型p53蛋白通常不会诱导mdm2，因此能以非常高的浓度蓄积。更糟的是，突变型P53蛋白本身可以抑制正常的p53蛋白水平。发明描述现在已经发现，烷酰基L-肉毒碱是增强化学治疗药的药理活性的有用药物，可以用于在哺乳动物，特别是人中治疗或预防增殖性疾病或与持续的血管发生有关或由持续的血管发生触发的疾病，特别是赘生物。因此本发明的一个目的是烷酰基L-肉毒碱或其药学可接受的盐，用作化学治疗药活性的增强剂。本发明的另一个目的是烷酰基L-肉毒碱或其药学可接受的盐用作肿瘤细胞吸收化学治疗药的增强剂。本发明的另一个目的是烷酰基L-肉毒碱或其药学可接受的盐联合一种或多种化学治疗药在制备抑制(延迟)肿瘤发展和/或治疗肿瘤的药物中的应用；其中，施用于成人的烷酰基L-肉毒碱剂量高于0. 5g/天，优选高于0. Sg/天；最优选高于Ig/天。儿科剂量可以是降低一半或更多。这就是说，当施用于儿科患者时，剂量典型地高于0. 250g/天，优选高于0. 4g/天；最优选高于0. 5g/天。根据本发明一个优选的实施方案，施用于人的化学治疗药的剂量比所述相同化学治疗药单独施用的推荐剂量减少20% -30%。因此，本发明的一个主要优点是当与有害性小得多的化合物烷酰基L-肉毒碱一起施用时降低了化学治疗药(具有严重的限制剂量的不良作用)的剂量，同时又保持了所寻求的治疗效果。烷酰基L-肉毒碱的施用优选是通过口服途径。用烷酰基L-肉毒碱治疗的时间可以不同，从4周至12，24，32，48周或者甚至更长。优选施用是长期施用，即用于4周以上的时间。根据本发明一个优选的实施方案，所治疗的赘生物特征在于肿瘤细胞具有野生型 (而非突变型)p53基因。根据本发明，所述烷酰基L-肉毒碱选自乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基和丁酰基L-肉毒碱或其药学可接受的盐。优选是乙酰基L-肉毒碱。烷酰基L-肉毒碱的药学可接受的盐是指烷酰基L-肉毒碱与酸的不产生毒性或副作用的任何盐。
6
这些盐的非限制性例子是氯盐、溴盐、乳清酸盐、天冬氨酸盐、酸式天冬氨酸盐、 酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、延胡索酸盐和酸式延胡索酸盐、延胡索酸镁盐、乳酸盐、马来酸盐和酸式马来酸盐、草酸盐、酸式草酸盐、巴莫酸盐、酸式巴莫酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、磷酸葡萄糖盐、酒石酸盐和酸式酒石酸盐、甘油磷酸盐、粘酸盐、酒石酸镁盐、2-氨基-乙磺酸盐、2-氨基乙磺酸镁盐、甲磺酸盐、酒石酸胆碱盐、三氯乙酸盐和三氟乙酸盐。FDA-批准的药学可接受的盐的目录在出版物ht. J. of Pharm. 33 (1986)，201-217
中给出。根据本发明，所述化学治疗药选自微管活性药；喜树碱衍生物；烷化剂；抗肿瘤抗代谢药；钼化合物；拓扑异构酶抑制剂；VEGF抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；EGFR激酶抑制剂；mTOR激酶抑制剂；胰岛素样生长因子I抑制剂；Raf激酶抑制剂；单克隆抗体；蛋白酶体抑制剂；HDAC抑制剂；毒素；亚胺类；紫杉醇；多西紫杉醇；长春新碱；长春瑞滨；紫杉醇；PS341 ；R11577 ；硼替佐米；沙利度胺；LY355703 ；博来霉素；埃博霉素类B ；替莫唑胺； 5-FU;吉西他滨；奥沙利钼；顺钼；卡钼；多柔比星；{644-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-I —苯基-乙基)_胺；依维莫司；伊马替尼；埃罗替尼，贝伐单抗，西妥昔单抗，7-叔丁氧基亚胺基甲基喜树碱和万珂；用于在预防或治疗中同时、共同、分别或顺序使用。组分(a)和(b)的任意组合，包括施用这两种组分治疗温血动物的方法，包含同时、分别或顺序使用的这两种组分的药物组合物，该组合在延迟增殖性疾病发展或治疗增殖性疾病中的应用，或者该组合在制备用于这些目的的药物制剂中的应用，或者包含组分 (a)和(b)的组合的商业产品，上面所述或上面所定义的所有这些在下文中也可称作“本发明的组合”(使得该术语是指这些实施方案中的任一个，因此当适当时可以替换该术语)。 同时施用可以是，例如，以具有两种或多种活性成分的一种固定组合的形式，或者通过同时施用独立配制的两种或多种活性成分来进行。顺序使用(施用)优选是指在一个时间点施用组合的一种(或多种)组分，在不同的时间点施用其他组分，也就是说，以长期交错的方式，优选使得该组合比独立施用一种化合物显示更大的效力(特别是显示协同作用)。分别使用(施用)优选是指在不同的时间点分别独立地施用该组合的各个组分。也可以是顺序、分别和同时施用中的两种或更多种的组合，优选使得该组合的组分药物显示联合治疗效果，所述效果超过以很大的时间间隔(使得不能发现它们治疗效力方面任何的相互作用)独立使用该组合的组分药物时发现的效果，特别优选是协同作用。本文使用的术语“延迟发展”是指给在第一或后续现象的预先阶段或早期的患者施用该组合；或所治疗的疾病复发，其中患者，例如被诊断出处于相应疾病的预先形式；或患者处于疾病中，例如在医学治疗中或在意外导致的情况中，在这些情况下相应的疾病可能将会发展。“联合治疗活性”或“联合治疗效果”是指化合物以一定的时间间隔分别给予 (以长期交错的方式，特别是顺序特定的方式)，以使在所治疗的温血动物，特别是人中，它们优选仍显示(优选协同)相互作用(联合治疗效果)。“药学有效的”优选涉及对增殖性疾病的发展为治疗有效或广义上也指预防有效的量。本文使用的术语“商业包装”或“产品”特别定义为“多部分式试剂盒”，其含义是组分(a)，其为烷酰基L-肉毒碱衍生物和(b)，其包括一种或多种如上述定义的化学治疗药，可以独立地给药，或者通过使用具有不同量的组分(a)和(b)的不同固定组合，即同时或在不同时间点给药。此外，这些术语包括商业包装，其包含(特别是组合)作为活性成分的组分(a)和(b)和指示在延迟增殖性疾病发展或治疗增殖性疾病中同时、顺序(长期交错，以特定的时间顺序，优先地)或(较不优选)分别使用的说明书。然后，多部分式试剂盒的各个部分可以，例如同时或长期交错地施用，即在不同时间点，以相同或不同的时间间隔施用该多部分式试剂盒的任何部分。非常优选地，选择时间间隔，以使得根据标准方法确定时，联合使用各部分对于所治疗疾病的效果大于仅使用组合组分(a)和(b)中任一个所获得的效果。在组合制剂中，所施用的组合组分(a)与组合组分(b)的总量的比可以不同，例如，为了满足所治疗患者亚群的需要或单一患者的需要，不同的需要可以是由于患者特定的疾病、年龄、性别、体重等。优选地，具有至少一种有益效果，例如共同增强组合组分 (a)和(b)的效果，特别是，大于加和效果，因此可以通过分别施用较低剂量的各组合药物来实现，所述剂量低于不联合而单用一种药物治疗时耐受的剂量，产生了额外的有益效果， 例如副作用减小或在组合组分(a)和(b)中一种或两种以非有效剂量给药时产生联合治疗效果，非常优选的是，组合组分(a)和(b)有强烈的协同作用。在使用组分(a)和(b)的组合和商业包装的情况下，同时、顺序和分别使用任何组合也是可以的，也就是说，组分(a)和(b)可以在一个时间点同时施用，在随后的时间点以较低的宿主毒性长期例如超过3-4周的每日给药方式仅施用一种组分，以及在随后的时间点施用另一种组分或这两种组分的组合(为了实现最佳的抗癌效果在随后的药物组合治疗过程中)等。本发明还涉及药物组合物，包含(a)烷酰基L-肉毒碱衍生物；(b) 一种或多种化学治疗药和(c)药学可接受的载体，如果必要。本发明还涉及一种商业包装或产品，包含(a)烷酰基L-肉毒碱衍生物的药物制剂和(b)用于同时(simultaneous)、一同(concurrent)、分别或顺序使用的一种或多种化学治疗药的药物制剂。本发明也涉及一种在哺乳动物，特别是人中用药物的组合预防或治疗增殖性疾病的方法，所述药物的组合包含(a)烷酰基L-肉毒碱，选自乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基和丁酰基L-肉毒碱或其药学可接受的盐和(b) 一种或多种化学治疗药。本发明还涉及一种商业包装或产品，包含(a)烷酰基L-肉毒碱衍生物的药物制剂和(b)用于同时、一同、分别或顺序使用的一种或多种化学治疗药的药物制剂。组合组分(a)和(b)可以一起施用，一个接一个地施用或在一个组合单位剂型中或在两个不同的单位剂型中分别施用。所述单位剂型也可以是一种固定组合。化学治疗药术语“化学治疗药”是一种广义词，包括很多具有不同作用机制的抗肿瘤药(用于治疗赘生物)。根据本发明，这些化学治疗药中的一些与烷酰基L-肉毒碱的组合改善了对增殖
8性疾病或与持续的血管发生有关或由持续的血管发生触发的疾病，例如赘生物的预防和治疗。一般而言，化学治疗药是根据作用机制分类的。很多有用的药物是各种癌症的发展途径的抗代谢物，或与癌细胞的DNA反应。术语“化学治疗药”包括但不限于下列药物中的一种或多种微管活性剂；烧化剂；喜树碱衍生物；抗肿瘤抗代谢药；钼化合物；拓扑异构酶抑制剂；靶向于/降低蛋白质或脂激酶活性或者蛋白质或脂磷脂酶活性的化合物；单克隆抗体；蛋白酶体抑制剂；链霉素类；蒽环类；噻唑类；亚胺类；毒素和HDAC抑制剂。本文使用的术语“微管活性剂”涉及微管稳定、去稳定剂和微管聚合抑制剂，包括但不限于，紫衫烷类，例如，紫杉醇和多西紫杉醇；长春花碱类，例如，长春碱，特别是硫酸长春碱；长春新碱，特别是硫酸长春新碱和长春瑞滨；discodermolides ；秋水仙碱及其埃博霉素类衍生物，例如，埃博霉素类B或其衍生物。紫杉醇的商品名为TAXOL ；多西紫杉醇为泰索帝；硫酸长春碱为长春灭瘟碱R. P ；硫酸长春新碱为farmistin。也包括紫杉醇的一般形式，以及紫杉醇的各种剂型。紫杉醇的一般形式包括但不限于，盐酸倍他洛尔。紫杉醇的各种剂型包括但不限于，商品名为abraxane的白蛋白纳米微粒紫杉醇；onxohcytotax。可以例如，如美国专利U. S. 5，010，099所述获得Discodermolide0也包括Epotholine衍生物， 其在美国专利 U. S. 6，194，181, WO 98/10121, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 和 WO 00/31247 中进行了描述。本文使用的术语“烷化剂”包括但不限于，环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)或替莫唑胺(temodar)。可以施用例如市售形式，例如商标为 cyclostin的环磷酰胺；而异环磷酰胺为holoxan。术语“拓扑异构酶抑制剂”是指设计用于干扰拓扑异构酶(拓扑异构酶I和II)作用的药物，拓扑异构酶是通过在正常细胞周期中催化DNA链的磷酸二酯骨架断裂和再接合来控制DNA结构变化的酶。近年来，拓扑异构酶已经变成了癌症化学治疗的流行靶点。人们认为，拓扑异构酶抑制剂阻断了细胞周期的接合阶段，产生了对染色体的完整性有害的单链和双链断裂。随后，引入这些断裂导致细胞凋亡和细胞死亡。本文使用的术语“拓扑异构酶抑制剂”包括 拓扑异构酶I抑制剂伊立替康、托泊替康、喜树碱、lamellarinD，它们都靶向于 IA型拓扑异构酶，以及其他喜树碱衍生物，例如gimatecan和namitecan。·拓扑异构酶II抑制剂依托泊苷、多柔比星。本文使用的术语喜树碱衍生物包括在美国专利U. S. 6，242, 457中所述的那些，将该专利通过参考引入本文。本文使用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于，蒽环类，例如多柔比星， 包括脂质体制剂，例如，caelyx ；柔红霉素，包括脂质体制剂，例如，daunosome ；表柔比星； 伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类，例如米托蒽醌和洛索蒽醌和鬼白毒素类例如依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷的商品名为etopophos;替尼泊苷为vm26-bristol ；多柔比星为 adriblastin adriamycin 5 比星为 farmorubicin ；伊达比星为 zavedos ；:^ 酉昆为 novantron。术语“抗肿瘤抗代谢药”包括但不限于，蛋白酶抑制剂PS341 ；嘧啶衍生物，5-氟尿嘧啶(5-FU)；卡培他滨；吉西他滨；DNA去甲基化药，例如5-阿扎胞苷和地西他滨；甲氨蝶呤；依达曲沙和叶酸拮抗剂，例如但不限于，培美曲塞。可以施用例如市售形式，例如商标为希罗达的卡培他滨；而吉西他滨为健择。本文使用的术语“钼化合物”包括但不限于，卡钼、顺钼(c i sp 1 at in)、顺钼 (cisplatinum)、奥沙利钼、沙钼和钼剂，例如ZD0473。可以施用例如市售形式，例如卡钼的卡培他滨；而奥沙利钼为乐沙定。本文使用的术语“靶向于/降低蛋白质或脂激酶活性的化合物；酶抑制剂；或者蛋白质或脂磷脂酶活性；或者进一步抗血管生成的化合物”包括但不限于，蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体活性的化合物，例如靶向于、 降低或抑制VEGF活性的化合物，特别是抑制VEGF受体的化合物，例如但不限于，7/-/-吡咯并[2, 3-d]嘧啶衍生物；BAY43-9006 ；在WO 00/09495中所述的isolcholine化合物，例如 (4-叔丁基苯基)-94-吡啶-4-基甲基-异喹啉-1-基)-胺；靶向于、降低或抑制血小板衍生的生长因子(PDGF)受体活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGF受体活性的化合物，特别是抑制PDGF受体的化合物，例如，N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如，伊马替尼、SUlOl、SU6668和GFB-Ill ；靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子(FGF)受体活性的化合物；靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，特别是抑制IGF-IR受体的化合物，包括但不限于，在 WO 02/092599中所述的化合物和4-氨基-5-苯基-7-环丁基-吡咯并[2，3_]嘧啶衍生物的衍生物；靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；靶向于、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；靶向于、降低或抑制-C-Met受体活性的化合物；靶向于、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；靶向于、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，特别是抑制c-Kit 受体的化合物，例如，伊马替尼；靶向于、降低或抑制C-AbI家族成员及它们基因融合产物例如BCR-AbI激酶活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员及它们基因融合产物活性的化合物，例如，N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如，伊马替尼、PD180970、AG957、NSC 680410或来自 ParkeDavis 的 PD173955 ；或 BMS354825 ；酶抑制剂例如伊马替尼，或法尼基转移酶抑制剂R11577 ；靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(I3KC)家族和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族成员，MEK成员、SRC、JAK、FAK,PDK和Ras/MAPK家族成员，或Pl (3)激酶家族，或与Pl (3)-激酶有关的激酶家族，和/或周期素依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，特别是在美国专利U. S. 5，093，330中所述的那些星状孢子素衍生物，例如，米哚妥林；其他化合物的例子包括，例如，UCN-Ol ；沙芬戈；BAY 43-9006 ；苔藓抑素1 ；哌立福辛；伊莫福新；RO 318220 和 RO 320432 ；GO 6976 ；Isis 3521 ;LY333531/LY379196 ;isochinoline 化合物，例如在W000/09495 中所述的那些；FTIs ；PD184352 或 0AN697，P13K 抑制剂；靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，例如甲磺酸伊马替尼 (GLEEVEC)；酪氨酸磷酸化抑制剂或嘧啶氨基苯酰胺及其衍生物。酪氨酸磷酸化抑制剂优选是低分子量(Mr < 1500)化合物或其药学可接受的盐，特别是选自苯亚甲基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈类或双底物喹啉类的化合物，更特别地是选自下列的任意化合物酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810、AG 99、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490、酪氨酸磷酸化抑制剂B44、酪氨酸磷酸化抑制剂 B44(+)对映体、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555、AG 494、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556 ；AG957 和adaphostin(4-{[(2,5- 二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410, adaphostin)；靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶(EGFR，ErbB2, ErbB3, ErbB4作为均-或异二聚体)的表皮生长因子家族活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物优选是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体，ErbB2, ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体；特别是在WO 97/02266中一般及具体描述的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如实施例39的化合物，或者在 EP 0564409，W099/03854, EP 0520722，EP 0566226，EP 0787722，EP 0837063， U. S. 5，747，498，WO 98/10767，WO 97/30034，WO 97/49688，W097/38983 中一般及具体描述的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，特别是WO 96/30347，例如，称作CP 358774的化合物；WO 96/33980，例如，化合物ZD 1839和WO 95/03沘3，例如，化合物ZM105180，例如， 曲妥单抗(HERCEPTIN)、西妥昔单抗、Iressa, 0SI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、El. 1、 E2. 4、Ε2· 5、Ε6· 2、Ε6· 4、Ε2· 11、Ε6· 3 或 Ε7. 6. 3，和{6-[4-(4-乙基-哌嗪基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(00-1-苯基-乙基)-胺，埃罗替尼和吉非替尼。 可以施用例如市售形式，例如商标为TARCEVA的埃罗替尼，而吉非替尼为IRESSA，抗表皮生长因子受体的人单克隆抗体包括ABX-EGFR和靶向于、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物优选是靶向于 /抑制mTOR激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如，RAD, RADOOU CCI-779、ABT578、 SAR543、雷帕霉素及其衍生物/类似物、来自Ariad的AP23573和AP23841、依维莫司 (certican)和西罗莫司。Certican(依维莫司，RAD)经研究是一种新型增殖信号抑制剂， 预防T-细胞和血管平滑肌细胞增殖。本文使用的术语“单克隆抗体”包括但不限于贝伐单抗、西妥昔单抗、曲妥单抗、替伊莫单抗tiuxetan和托西莫单抗。可以施用例如市售形式，例如商标为AVASTIN的贝伐单抗；西妥昔单抗为ERBITUX ；曲妥单抗为HERCEPTIN ；利妥昔单抗为MABTHERA ；替伊莫单抗 tiuxetan 为 ^VULIN ；托西莫单抗为 BEXXAR。本文使用的术语“蛋白酶体抑制剂”包括靶向于、降低或抑制蛋白体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白体活性的化合物包括但不限于，PS-341 ；MLN 341、硼替佐米或万珂。本文使用的术语“亚胺类”包括沙利度胺。本文使用的术语“毒素”包括隐球霉素类似物LY355703。本文使用的术语“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰化酶并具有抗增殖活性的化合物。它包括但不限于伊马替尼、法尼基转移酶抑制剂R11577 ；或在WO 02/22577中所述的化合物，特别是λ-羟基3<4-[[(2-羟基乙基)[2-(1Η-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙酰胺和λ -羟基-3- [4- [ [ {2- (2-甲基-IW-吲哚_3_基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2Ε-2-丙酰胺；及其药学可接受的盐。它还特别包括suberoylanilide 异羟肟酸(SAHA) j4-(2-氨基-苯氨甲酰基)-苄基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯及其衍生物；丁酸、pyroxamide、曲古抑菌素 A、oxamflatin、apicidin、缩酚酸肽、depudecin 和 trapoxirio本文使用的术语“链霉素类”涉及用作化学治疗药的抗生素药物，例如博来霉素。在给出引用专利申请或科学文献的各种情况中，特别是对于所要求保护的各化合物和其操作实施例的最终产物方面，所述最终产物、药物制剂和权利要求的主题都通过参考这些文献而引入到本申请中。此外还包括其相应的衍生物、立体异构体、药学可接受的盐、药学可接受的前药和酯，以及它们所公开的相应的晶体变形，例如溶剂化物和多晶型。在本文所述的组合中用作活性成分的化合物可以分别如所引用文献所述制备和施用。通过编号、一般或商品名鉴定的活性剂结构可以来自标准表〃 The Merck Index “的现时版本或来自数据库，例如，Patents International,例如，IMS World Publications，或者上下文述及的文献。将其相应内容通过参考引入本文。应当理解，至于组分(a)和(b)，也包括任意活性物质的药学可接受的盐。如果组分(a)和/或(b)所包括的活性物质具有例如，至少一个碱性中心，那么它们可以形成酸加成盐。如果需要，也可以形成具有其他碱性中心的相应酸加成盐。具有酸基例如C00H的活性物质可以与碱形成盐。组分(a)和/或(b)所包括的活性物质或其药学可接受的盐也可以以水合物的形式使用，或者包含用于结晶的其他溶剂。乙酰基L-肉毒碱是最优选的组合组分(a)。卡钼是一种用于抗某些类型的癌(主要是卵巢癌、肺癌、头和颈癌)的化学治疗药。由于与其母体化合物顺钼相比副作用降低了很多，它在临床治疗中得以广泛使用。顺钼是一种化学治疗药，用于治疗各种类型的癌症，包括肉瘤、某些癌、淋巴瘤和生殖细胞癌。它是其种类的第一个成员，该种类现在也包括卡钼和奥沙利钼。钼复合物是在细胞中形成的，它与DNA结合并导致DNA交联，最终触发细胞凋亡或程序性细胞死亡。奥沙利钼是一种基于钼的化学治疗药，与顺钼和卡钼属于同一家族。它典型地是与氟尿嘧啶和亚叶酸联合施用，以治疗结肠直肠癌。与顺钼相比，用环己基二胺取代两个胺基改善了化学治疗的活性。博来霉素是一种用作抗癌药的糖肽类抗生素。所使用的化学治疗形式主要是博来霉素A2和4。该药物用于治疗霍杰金淋巴瘤、鳞状细胞癌和睾丸癌，胸膜固定术以及足底疣。长春新碱是来自马达加斯加岛长春花的一种长春花生物碱。它是一种有丝分裂抑制剂，用于癌症的化学治疗。它的主要用途是霍杰金淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病，以及治疗肾胚细胞瘤。此外，与任何其他长春花生物碱都影响任何快速分裂的细胞类型，包括癌细胞，但也影响肠上皮和骨髓一样。长春新碱的主要副作用是外周神经病变、低钠血、便秘和脱发。
长春瑞滨是一种半合成的长春花生物碱，用于治疗某些类型的癌症，包括乳腺癌和非小细胞肺癌。长春瑞滨有很多限制其使用的副作用降低对感染的抵抗力、擦伤或出血、贫血、便秘、腹泻、恶心、外周神经病变、虚弱、静脉炎。爱波喜龙属于新的一类细胞毒性分子，经鉴定为有效的化学治疗药。5-氟尿嘧啶(5-FU)是一种嘧啶类似物，属于所谓抗代谢药家族。它以数种途径发挥作用，但主要是作为胸苷酸合成抑制剂。与很多抗癌药一样，5-FU的效果是系统广泛可以感觉到的，但最重要的是作用于快速分裂的细胞，所述细胞主要利用核苷酸合成机制，例如癌细胞。它的一些主要用途是结肠直肠癌和前列腺癌。法尼基转移酶抑制剂是一类实验性的化学治疗药，靶向于蛋白质法尼基转移酶， 其下游作用是预防所述蛋白质的固有功能，所述功能在癌症中通常是异常活跃的。沙利度胺是一种口服免疫调节剂，在1950年代最先研究用于治疗失眠和孕妇晨吐。人们还未完全了解沙利度胺的作用机制。沙利度胺看起来有多种作用，包括以多种途径抑制骨髓瘤细胞生长和存活以及抑制血管发生的能力(Micromedex，he. ；2002) 0近来， Clinical Practice Guidelines for Multiple Myeloma developed by the National Comprehensive Cancer Network (NCCN. RTM. , 2004)表明，使用沙利度胺是复发性或顽固性疾病补救疗法的一种适当选择，与地塞米松联合可以作为骨髓瘤晚期(Durie-Salmon II或 III期)患者的初期治疗。近来，食品和药品管理局(FDA)总结了沙利度胺的规律性使用， 证实了其在骨髓瘤中的效力和安全性。在美国，沙利度胺被批准用于治疗中度至重度马蜂结节性红斑的表皮症状。除了骨髓瘤(Br. J. Haematol. 2003 ；120 1816)，在临床试验中评价了沙利度胺用作很多实体瘤和血液性肿瘤的治疗药。缩肽类类似物LY355703是一种从蓝绿藻中分离出来的合成产物，其在有丝分裂期间发挥有效的微管去稳定化作用。进行了很多研究来确定LY355703在钼耐受性卵巢癌晚期患者中的活性，并表征其毒性。LY355703对于钼耐受性卵巢癌晚期的患者具有适度的活性。此外，在该预后不良的研究人群中没有严重的不良反应的情况下，相当大比例的疾病稳定作用表明，这种新的缩肽类值得在该情况中进一步研究。蛋白酶抑制剂PS341是用于治疗在用其他化学治疗药治疗期间恶化的多发性骨髓瘤的药物。它也用于在接受至少一种其他类型的治疗的患者中治疗外套细胞淋巴瘤。也在其他类型的癌症的治疗中研究了 PS-341。它是蛋白酶抑制剂中的一类，也是二肽基硼酸中的一类。根据本发明在人中使用的烷酰基L-肉毒碱的剂量高于0. 5g/天，优选高于0. Sg/ 天；最优选高于Ig/天。儿科剂量可以减少一半或更多。这就是说，当施用于儿科患者时， 剂量典型地是高于0. 250g/天，优选高于0. 4g/天；最优选高于0. 5g/天。下面报告上述抗肿瘤药的最常用治疗剂量。5-FU是以范围为100-1500mg的适当剂量每日施用的，例如，200_1000mg/天，例如 200，400，500，600，800，900 或 IOOOmg/天，每日给药 1 或 2 次。5-FU 可以以约 50_1000mg/ m2/天的剂量范围，例如，500mg/m2/天施用于人。多柔比星可以以约10-100mg/m2/天的剂量范围，例如，25或75mg/m2/天，例如以单次剂量施用于人。爱波喜龙可以以约0. l-6mg/m2的剂量范围施用于人。
13
法尼基转移酶抑制剂可以以约100-400mg/m2的剂量范围施用于人。沙利度胺可以以约50_500mg/天的剂量范围施用于人。Cryptomicin类似物LY!355703可以以约1-1. 5mg/m2的剂量范围施用于人。Protease抑制剂PS341可以以约0. 01-10mg/kg的剂量范围施用于人。长春瑞滨可以以约10-50mg/m2的剂量范围施用于人。长春新碱可以以约Ι-aiig/m2的剂量范围施用于人。博来霉素可以以约0. 1-1单位/kg的剂量范围施用于人。顺钼可以以约每4周约30-120mg/m2的剂量范围施用于人。卡钼可以以约每4周约150-500mg/m2的剂量范围施用于人。奥沙利钼可以以每2周约50-100mg/m2的剂量范围施用于人。如前所述，根据本发明一个优选的实施方案，与烷酰基L-肉毒碱联合施用于人的化学治疗药的剂量比只施用相同化学治疗药的推荐剂量降低20% -30%。用于肠内或胃肠外施用的联合治疗的药物制剂是，例如单位剂型中的那些，例如糖包衣片、胶囊或栓剂；此外还可以是安瓿。如果不另有说明，这些制剂是通过常规方法制备的，例如，通过常规混合、制粒、糖包衣、溶解或冻干方法。应当理解，在各剂型的单一剂量中包含的组合组分的单位含量本身并不需要构成有效量，因为可以通过施用多个剂量单元来达到必要的有效量。本领域技术人员具有确定组合组分的适当药学有效量的能力。优选地，所述化合物或其药学可接受的盐是作为口服药物制剂，以片剂、胶囊或糖浆的形式；或者如果适当，作为胃肠外注射剂施用的。在制备口服组合物时，可以使用任何药学可接受的介质例如水、二醇、油类、醇类、 调味剂、防腐剂或着色剂。药学可接受的载体包括淀粉类、糖类、微晶纤维素类、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。活性成分的溶液、混悬液，特别是等张水溶液或混悬液可以用于活性成分的胃肠外施用，可以，例如，在仅包含活性成分或与药学可接受的载体(例如甘露醇)一起的冻干组合物的情况下，在使用前制备这样的溶液或混悬液。该药物组合物可以是无菌的和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并以本身已知的方式制备，例如通过常规的溶解或冻干方法。所述溶液或混悬液可以包含增加粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在油中的混悬液包含常用于注射目的的作为油组分的植物、合成或半合成油。等张剂可以选自本领域已知的任何物质，例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化钠。 可以用水性介质稀释输注制剂。用作稀释剂的水性介质的量可以根据活性成分在输注溶液中的所需浓度来选择。输注溶液可以包含静脉内施用制剂常用的其他赋形剂，例如抗氧化剂。本发明还涉及“组合制剂”，在本文使用时，特别定义为“多部分式试剂盒”，意思是上述定义的组合组分(a)和(b)可以独立地给药，或者通过使用具有不同量的组合组分(a) 和(b)的不同固定组合，即同时或在不同时间点给药。然后，多部分式试剂盒的各个部分可以，例如同时或长期交错地施用，即在不同时间点，以相同或不同的时间间隔施用该多部分式试剂盒的任何部分。在组合制剂中，所施用的组合组分(a)与组合组分(b)的总量的比可以不同，例如，基于患者所经受的任何副作用的严重程度而满足所治疗患者亚群的需要或单一患者的需要。本发明特别涉及一种组合制剂，包含(a)烷酰基L-肉毒碱衍生物的一个或多个单位剂型和(b)化学治疗药的一个或多个单位剂型。所治疗的疾病本发明的组合物用于治疗增殖性疾病或与持续的血管发生有关或由持续的血管发生触发的疾病，例如赘生物。术语“赘生物”是指作为瘤形成结果的组织的异常块状物。瘤形成是细胞的异常增殖。这种细胞无性生长超过了其周围正常组织的生长，并相互失调。它一般会导致肿瘤。 赘生物可以是良性的、恶性前的或恶性的·良性赘生物包括，例如子宫平滑肌瘤和黑素细胞痣。它们不会转变为癌。 潜在的恶性赘生物包括原位癌。它们不侵入和破坏，但是，给予足够时间后，会转变为癌。·恶性赘生物常称作癌。它们侵入和破坏周围组织，可以形成转移并最终杀死宿主。原发性肿瘤是在解剖学位点生长的肿瘤，在该位点肿瘤进程开始并发展，得到该块状物。转移是疾病从一个器官或部分扩散到另一个非相邻的器官或部分。仅恶性肿瘤细胞和感染具有确定的转移能力。癌细胞可以从原发性肿瘤处逃脱、渗漏或溢出，进入淋巴管和血管，通过血流循环，并在身体的其他正常组织中沉积。转移是恶性肿瘤(区别于良性肿瘤)的三种标志之一。大多数肿瘤和其他赘生物可以转移，尽管是以不同的程度(例如，神经胶质瘤和基底细胞癌几乎不转移)。当肿瘤细胞转移时，新肿瘤称作继发性或转移性肿瘤，其细胞与原肿瘤的细胞类似。根据本发明的一个实施方案，所治疗的赘生物是原发性肿瘤。根据本发明的另一个实施方案，所治疗的赘生物是恶性赘生物，也称作癌，或者是潜在的恶性赘生物。本发明的组合对于治疗下列癌症是特别有用的，所述癌症是乳腺癌；肺癌，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)；胃肠癌，包括食管癌、胃癌、小肠癌、大肠癌、直肠癌和结肠癌；神经胶质瘤，包括成角质细胞瘤；肉瘤，例如与骨、软骨、软组织、肌肉、血管和淋巴管有关的那些；卵巢癌；骨髓瘤；女性子宫颈癌；子宫内膜癌；头和颈癌；间皮瘤 ’肾癌；子宫癌；膀胱和尿道癌；白血病；淋巴瘤、前列腺癌；皮肤癌和黑素瘤。特别地，本发明的组合特别是可以用于治疗i.乳腺癌；肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌 (SCLC)；胃肠癌，例如结肠直肠癌；或生殖泌尿癌，例如前列腺癌；卵巢癌；神经胶质瘤，包括成角质细胞瘤；ii.对其他化学治疗药治疗顽固的增殖性疾病；或iii.由于多药耐药性而对其他化学治疗药治疗顽固的癌症。在本发明广义上，增殖性疾病还可以是过度增殖的疾病，例如白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。本发明的组合也可以用于预防或治疗由持续的血管发生触发的疾病，例如卡波济肉瘤、白血病或关节炎。本发明也涉及儿科癌的治疗。
15
根据本发明可以治疗或抑制疾病发展的儿科癌的例子选自急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、肾上腺皮质癌、星形细胞瘤、膀胱癌、脑干神经胶质瘤、脑干神经胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌癌、脑癌、中枢神经系统胚胎性癌、脑癌、星形细胞瘤、颅咽管瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、儿童成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、中间分化的松果体薄壁组织癌、幕上原始神经外胚层癌和成松果体细胞瘤、乳腺癌、支气管癌、良性肿瘤癌、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌癌、中枢神经系统胚胎性癌、子宫颈癌、脊索瘤、结肠直肠癌、颅咽管瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、颅外生殖细胞癌、胃癌、 神经胶质瘤、肝细胞性(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性/髓细胞性白血病、肝癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、间皮瘤、 多发性内分泌肿瘤综合征、急性髓细胞性白血病、鼻咽癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤、中间分化的松果体薄壁组织癌、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层癌、肾细胞癌、 横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌和阴道癌。当提及肿瘤、癌症疾病、癌症或癌时，可替代地或另外也隐含提及原器官或组织和 /或任何其他位置的转移灶，或者此外，不论癌症和/或转移灶的位置。该组合物是具有选择性的毒性，或者与对正常细胞相比，对快速增殖细胞具有更大的毒性，特别是在人癌细胞，例如癌性癌中，所述化合物具有显著的抗增殖作用，并促进分化，例如使细胞周期停滞和凋亡。本发明的药物组合物可以通过常规方法来制备，并且是适合肠内例如口服或直肠和胃肠外施用于哺乳动物包括人的那些剂型，仅包括治疗有效量的喜树碱衍生物和至少一种化学治疗药，或者与一种或多种药学可接受的载体，特别是适合肠内或胃肠外使用的那些载体组合。本发明的药物组合物可以是，例如单位剂型的形式，例如是安瓿、瓶、糖衣片、片剂、输液袋或胶囊的形式。在本发明的制剂中使用的各组合组分的有效剂量可以不同，这取决于所使用的具体化合物或药物组合物、施用方式、所治疗的疾病和所治疗疾病的严重度。具有普通技术的医生、临床医师或兽医很容易即可确定预防、治疗或抑制疾病发展所必需的各活性成分的
有效量。对于任何化合物，可以在细胞例如赘生细胞的培养分析中，或者在动物(通常为小鼠或大鼠)模型中初步评估治疗有效剂量。也可以使用动物模型来确定适当的浓度范围和施用途径。然后这些信息可以用于确定人的有用剂量和施用途径。人个体的精确有效剂量将取决于疾病状况的严重度，个体的一般健康，个体的年龄、体重、性别，饮食，施用的时间和频率，药物组合，反应敏感性和对治疗的耐受/应答。可以通过常规实验确定该量，而且该量在医生的判断能力范围内。本发明的药物组合物包含医药领域的操作者熟悉且已经使用的活性成分。因此它们的获得是非常容易的，因为它们是现在市场上已经销售了很长时间的产品，而且是适合施用于人的等级。本文使用的术语“治疗有效量”涉及治疗、改善目标疾病或病症，或者显示可检测的治疗效果所需的治疗剂的量。对于任何化合物，可以在细胞例如赘生细胞的培养分析中，或者在动物(通常为小鼠或大鼠)模型中初步评估治疗有效剂量。也可以使用动物模型来确定适当的浓度范围和施用途径。然后这些信息可以用于确定人的有用剂量和施用途径。人个体的精确有效剂量将取决于疾病状况的严重度，个体的一般健康，个体的年龄、体重、性别，饮食，施用的时间和频率，药物组合，反应敏感性和对治疗的耐受/应答。可以通过常规实验确定该量，而且该量在医生的判断能力范围内。组合物可以单独施用于患者，或者可以与其他试剂、药物或激素组合施用。该药物也可以包含药学可接受的载体，用于施用治疗剂。这些载体包括抗体和其他多肽、基因和其他治疗剂例如脂质体，条件是载体本身不会诱导产生对接受该组合物的个体有害的抗体，并且可以在没有异常毒性的情况下施用。适当的载体可以是较大的、代谢缓慢的大分子例如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、多聚氨基酸、氨基酸共聚物和无活性病毒颗粒。对药学可接受载体的详细讨论可参见Remington ‘ s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co.，N. J. 1991)。在治疗组合物中，药学可接受的载体还可以包含液体例如水、盐水、甘油和乙醇。此外，在这些组合物中可以存在辅料，例如润湿或乳化剂、pH缓冲物质等。这些载体能将该药物组合物配制成用于患者摄取的片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆、糊剂、混悬液等。一旦配制好，本发明的组合物可以直接施用于个体。所治疗个体可以是动物； 特别是人。根据本发明，可以治疗人类儿科个体。本发明的药物可以通过很多途径来施用，包括但不限于，口服、静脉、肌内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、经皮或经皮肤使用、皮下、腹膜内、鼻内、肠内、局部、舌下、阴道内、 直肠途径或在手术处理后局部施用于患病组织。给药治疗可以是单剂量方案或多剂量方案。现在通过非限制性的实施例更详细地解释本发明。本领域技术人员显而易见地，可以对物质和方法做出很多改变而不脱离本发明的目的和兴趣。下文的实施例并不意欲限制如上述或如下文权利要求所定义的本发明的范围。
具体实施例方式实施例1卡铂联合乙酰基L-肉毒碱对于治疗NCI-H460非小细胞肺癌的抗癌效果在CDl裸小鼠的右侧腹皮下(s. c.)接种NCI-H460癌细胞(3χ106/100 μ L/小鼠)。 在癌注射3天后开始治疗。将小鼠再分为下列实验组(8只小鼠/组)仅接受无菌水的载体组；卡钼 40mg/kg, i. p. q4d/wx3w ；乙酰基 L-肉毒碱(200mg/kg po，qdx5/wx3w) + 卡钼。 在给予组合的药物前即刻施用乙酰基L-肉毒碱。为评价抗癌活性，用游标卡尺测定肿瘤直径。使用算式TV (mm3)=[长度(mm) χ宽度(mm)2]/2，其中宽度和长度分别是各癌的最短和最长直径。根据下式用肿瘤体积抑制率 (TVI% )来评价分子的效力％ TVI = 100-[(所治疗小鼠的平均癌重量/对照组的平均
17癌重量)χ 100]，通过式LCK = (T-C) /3. 32x DT计算Log10细胞杀死数(LCK)，其中T和C 分别是治疗⑴和对照(C)肿瘤达到Icm3所需的平均时间，DT是对照肿瘤的倍增时间。当肿瘤达到约2cm3的体积时，通过颈脱位法处死小鼠。记录在整个研究中的体重。在抗CDl裸小鼠移植的NCI-H460非小细胞肺癌时，以40mg/10ml/kg ip q4d/wx3w 单独递送的卡钼能使肿瘤体积减小约48%，但是当它与乙酰基L-肉毒碱联合时，在肿瘤体积抑制方面显示出增强。TVI为79%。在组合组没有观察到毒性增强。所得结果报告于下表1。表1卡铂联合和不联合乙酰某L-肉毒碱对干NCI-H460非小细胞J市癌的杭肿瘤效果
权利要求
1.烷酰基L-肉毒碱或其药学可接受的盐在预防或治疗哺乳动物，特别是人的增殖性疾病或者与持续的血管发生有关或由持续的血管发生触发的疾病中用作一种或多种化学治疗药活性增强剂的用途，其中所述化学治疗药选自烷化剂；抗肿瘤抗代谢药；钼化合物；拓扑异构酶抑制剂；VEGF 抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；EGFR激酶抑制剂；mTOR激酶抑制剂；胰岛素样生长因子I抑制剂；Raf激酶抑制剂；单克隆抗体；蛋白酶体抑制剂；HDAC抑制剂；毒素和亚胺类；且烷酰基L-肉毒碱或其药学可接受的盐以高于0. 5g/天，优选高于0. Sg/天；最优选高于Ig/天的剂量施用于成年人。
2.烷酰基L-肉毒碱或其药学可接受的盐在预防或治疗哺乳动物，特别是人的增殖性疾病或者与持续的血管发生有关或由持续的血管发生触发的疾病中用作一种或多种化学治疗药被肿瘤细胞吸收增强的增强剂的用途，其中所述化学治疗药选自长春新碱；长春瑞滨；PS341 ；R11577;硼替佐米；沙利度胺；LY355703 ；博来霉素；埃博霉素类B ；替莫唑胺；5-FU ；吉西他滨；奥沙利钼；顺钼； 卡钼；多柔比星；{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-I-苯基-乙基)-胺；依维莫司；伊马替尼；埃罗替尼，贝伐单抗，西妥昔单抗，7-叔丁氧基亚胺基甲基喜树碱和万珂和所述烷酰基L-肉毒碱衍生物或其药学可接受的盐是以高于0. 5g/天，优选高于0. Sg/ 天；最优选高于Ig/天的剂量施用于成年人。
3.烷酰基L-肉毒碱或其药学可接受的盐和化学治疗药联合在制备预防或治疗哺乳动物，特别是人的增殖性疾病或者与持续的血管发生有关或由持续的血管发生触发的疾病的药物中的应用，其中所述化学治疗药选自烷化剂；抗肿瘤抗代谢药；钼化合物；拓扑异构酶抑制剂；VEGF 抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；EGFR激酶抑制剂；mTOR激酶抑制剂；胰岛素样生长因子I抑制剂；Raf激酶抑制剂；单克隆抗体；蛋白酶体抑制剂；HDAC抑制剂；毒素和亚胺；且所述烷酰基L-肉毒碱或其药学可接受的盐以高于0. 5g/天，优选高于0. Sg/天；最优选高于Ig/天的剂量施用于成年人。
4.烷酰基L-肉毒碱或其药学可接受的盐和化学治疗药联合在制备预防或治疗哺乳动物，特别是人的增殖性疾病或者与持续的血管发生有关或由持续的血管发生触发的疾病的药物中的应用，其中所述化学治疗药选自长春新碱；长春瑞滨；PS341 ；R11577 ；硼替佐米；沙利度胺；LY355703 ；博来霉素；埃博霉素类B ；替莫唑胺；5-FU ；吉西他滨；奥沙利钼；顺钼； 卡钼；多柔比星；{6-[4-G-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-I-苯基-乙基)-胺；依维莫司；伊马替尼；埃罗替尼，贝伐单抗，西妥昔单抗，7-叔丁氧基亚胺基甲基喜树碱和万珂；且所述烷酰基L-肉毒碱或其药学可接受的盐以高于0. 5g/天，优选高于0. Sg/天；最优选高于Ig/天的剂量施用于成年人。
5.根据权利要求3或4的应用，其中所述烷酰基L-肉毒碱选自乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基和丁酰基L-肉毒碱，优选乙酰基L-肉毒碱.。
6.根据权利要求3或4的应用，其中所述所述烷酰基L-肉毒碱的药学可接受的盐选自氯盐、溴盐、乳清酸盐、天冬氨酸盐、酸式天冬氨酸盐、酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、延胡索酸盐和酸式延胡索酸盐、延胡索酸镁盐、乳酸盐、马来酸盐和酸式马来酸盐、草酸盐、酸式草酸盐、巴莫酸盐、酸式巴莫酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、磷酸葡萄糖盐、酒石酸盐和酸式酒石酸盐、甘油磷酸盐、粘酸盐、酒石酸镁盐、2-氨基-乙磺酸盐、2-氨基乙磺酸镁盐、甲磺酸盐、酒石酸胆碱盐、三氯乙酸盐和三氟乙酸盐。
7.根据权利要求3或4的应用，其中所述药物用于治疗赘生物.
8.根据权利要求7的应用，其中所述赘生物是恶性赘生物或癌。
9.根据权利要求7的应用，其中所述赘生物是原发性肿瘤。
10.根据权利要求7-9任一项的应用，其中所述赘生物的特征在于所述肿瘤细胞具有野生型(而非突变型)P53基因。
11.根据权利要求8的应用，其中所述癌选自非小细胞肺癌；小细胞肺癌；胃肠癌； 神经胶质瘤；肉瘤；卵巢癌；骨髓瘤；女性子宫颈癌；子宫内膜癌；头和颈癌；间皮瘤 ’肾癌； 子宫癌；膀胱和尿道癌；白血病；前列腺癌；皮肤癌；黑素瘤；白血病；淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
12.根据权利要求8的应用，其中所述癌是儿科癌。
13.根据权利要求12的应用，其中所述儿科癌选自急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、肾上腺皮质癌、星形细胞瘤、膀胱癌、脑干神经胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌癌、脑癌、中枢神经系统胚胎性癌、脑癌、星形细胞瘤、颅咽管瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、儿童成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、中间分化的松果体薄壁组织癌、幕上原始神经外胚层癌和成松果体细胞瘤、乳腺癌、支气管癌、良性肿瘤癌、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌癌、中枢神经系统胚胎性癌、子宫颈癌、脊索瘤、结肠直肠癌、颅咽管瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、颅外生殖细胞癌、胃癌、神经胶质瘤、肝细胞性(肝)癌、 霍奇金淋巴瘤、肾癌、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性/髓细胞性白血病、肝癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、间皮瘤、多发性内分泌肿瘤综合征、急性髓细胞性白血病、鼻咽癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤、中间分化的松果体薄壁组织癌、 成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层癌、肾细胞癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌和阴道癌。
14.根据权利要求12的应用，其中所述所述烷酰基L-肉毒碱或其药学可接受的盐以高于0. 250g/天，优选高于0. 4g/天；最优选高于0. 5g/天的剂量施用于儿科患者。
15.根据权利要求3或4的应用，其中所述烷酰基L-肉毒碱和/或化学治疗药的施用途径可以选自口服、胃肠外、静脉、肌内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、经皮或经皮肤、皮下、 腹膜内、鼻内、肠内、局部、舌下、阴道内、直肠途径或在手术处理后局部施用于所述患病组织。
16.根据权利要求3或4的应用，其中烷酰基L-肉毒碱和化学治疗药是同时、顺序或分别，以及，以单剂量方案或以多剂量方案施用的。
17.根据权利要求3或4的应用，其中施用于人的化学治疗药的剂量比所述相同化学治疗药单独施用的推荐剂量减少20% -30%。
全文摘要
本发明涉及选自乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基和丁酰基L-肉毒碱的烷酰基L-肉毒碱联合选自下列的一种或多种化学治疗药在治疗赘生物中的应用所述化学治疗药选自喜树碱衍生物；烷化剂；抗肿瘤抗代谢药；铂化合物；拓扑异构酶抑制剂；VEGF抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；EGFR激酶抑制剂；mTOR激酶抑制剂；胰岛素样生长因子I抑制剂；Raf激酶抑制剂；单克隆抗体；蛋白酶体抑制剂；HDAC抑制剂；毒素和亚胺类。
文档编号A61K31/282GK102215838SQ200980146199
公开日2011年10月12日 申请日期2009年12月1日 优先权日2008年12月1日
发明者C·卡瓦扎, C·皮萨诺, P·卡米纳迪 申请人:希格马托制药工业公司