专利名称：生物可吸收聚合物组合物和医疗器材的制作方法
生物可吸收聚合物组合物和医疗器材生物可吸收聚合物的使用是熟知的，但是对于应用于经受高压、例如暴露在动脉收缩和血液流动压力下的医疗器材而言，有效的生物可吸收聚合物的开发是生物医学科学家一直以来的主要的挑战。因此，保持其形状、同时在合理的时间范围内降解而不导致剧烈的免疫反应的生物可吸收支架的开发仍然是一个尚未解决的难题。生物可吸收聚合物包含很宽范围的不同聚合物。最常见地，生物可吸收聚合物由脂肪族聚酯形成，所述脂肪族聚酯基于交酯主链，例如聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚-D， L-丙交酯、内消旋丙交酯、乙交酯、均聚物或与共聚单体例如三亚甲基碳酸酯(TMC)或者 ε -己内酯(ECL)在共聚物部分中形成的杂聚物。美国专利6，706，854 ；美国专利6607Μ8 ； ΕΡ0401844 ；W02006/111578 ；以及Jeon et al,Synthesis and Characterization of Poly (L-Iactide)-Poly ( ε-caprolactone)Multiblock Copolymer. Macromolecules 2003 :36, 5585-5592。此外，在医疗器材例如支架中使用生物可降解材料可有助于克服一些创伤性应激损害，例如再狭窄，其通常与金属支架有关。聚丙交酯的合成在化学上是被充分了解的(例如参见http://www. puracbiomaterials. com/purac bio com, October 10,2009 :http://www, boehringer-ingelheim. com/corporate/ic/pharmachem/products/resomer.asp, October 10，2009)。一旦聚合物形成，其可以与其它聚合物或者药剂掺合、挤出或模塑，然后经历温度变化或者物理性应力。这一处理可改变最终的晶体结构，得到具有均一的物理特性—— 包含晶体结构和力学性能——的组合物材料或者混合物材料。生物可吸收聚合物的掺合物一般包含基础聚合物(其本身可以是掺合物)以及添加聚合物；所述添加聚合物把额外的分子自由体积赋予给基础聚合物以允许聚合物的充足的分子运动，从而使得在生理条件下可以发生重结晶。此外，增加的分子自由体积还可增加水分吸收，从而促进本体降解动力学。这一性能允许将温度敏感的药物活性试剂纳入至掺合物中。因为最终会导致再狭窄的炎症是引入任何“异体的”医疗器材例如金属支架所引起的主要问题，所以开发那此使用其它医疗器材观测时不会刺激免疫系统的聚合物掺合物也很重要。例如，某些聚合物掺合物的增强的亲水性可降低补体系统的激活作用(参见 Dong 等，.Lof Biomedical Materials Research, A 部DOI 10. 1002，2006)。由此，开发一种用于制备如下的结构稳固的医疗器材例如支架的聚合物掺合物至关重要，所述医疗器材将在体内保留给定的一段时间然后降解，而不会产生大规模的免疫反应。
发明内容
本发明提供一种由聚合物的掺合物形成的组合物，包含由聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯或其混合物和一种共聚物部分形成的聚合物，所述共聚物部分包含与ε -己内酯或三亚甲基碳酸酯连接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯。所述共聚物部分包含与ε-己内酯或三亚甲基碳酸酯连接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯，其中所述共聚物部分中的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯序列相对于ε-己内酯或三亚甲基碳酸酯无规分布。广角X射线散射(WAXS)表现出约16. 48和约18. 76的2 θ值。在某些实施方案中，所述共聚物部分为与 ε -己内酯连接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯。在一个实施方案中，所述组合物可以由一种掺合物构成，所述掺合物包含约20% (w/w)至约45% (w/w)的聚-L-丙交酯、约30% (w/w)至约50% (w/w)的聚_D_丙交酯以及约10% (w/w)至约35% (w/w)的聚-L-丙交酯-共-TMC (约60/40摩尔比至约80/20 摩尔比，在一个实施方案中为约70/30摩尔比)或者聚-L-丙交酯-ε -己内酯；聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯为约20% (w/w)至约95% (w/w)；约50% (w/w)至约95% (w/w)；约 60% (w/w)至约 95% (w/w)；或者约 70% (w/w)至约 80% (w/w)。在另一个实施方案中，所述组合物包含一种掺合物，所述掺合物由聚-L-丙交酯、 聚-D-丙交酯或其混合物和一种共聚物部分形成，所述共聚物部分包含与ε -己内酯或三亚甲基碳酸酯连接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯。所述共聚物部分中的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯序列相对于ε-己内酯或三亚甲基碳酸酯无规分布，并且所述组合物中存在至少约95% (w/w)的非晶态材料。在某些实施方案中，非晶态材料的百分比为至少约98% (w/w)或者99% (w/w) 0在不同实施方案中，组合物的结晶度百分比范围为约0% (w/w)至约 10% (w/w)、约 20% (w/w)至约 70% (w/w)、约 30% (w/w)至约 60% (w/w)或者约 30% (w/w)至约 60% (w/w) ο所述组合物还可以由聚合物的掺合物形成，其包含由聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯或其混合物和一种共聚物部分形成的聚合物，所述共聚物部分包含与ε -己内酯或三亚甲基碳酸酯连接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯。所述共聚物部分中的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯序列相对于ε -己内酯或三亚甲基碳酸酯无规分布，并且广角X射线散射 (WAXS)的2 θ值为约16. 65和约18. 96。所述WAXS 2 θ值可以还包含位于约12. 00、约 14. 80、约 20. 67、约 22. 35、约 23. 92、约 24. 92、约 29. 16 和约 31. 28 的峰。在DSC分析中，聚合物组合物的Tm峰可在约180°C和约217°C或者约178°C和约 220 °C。
图1--DSCP11228未处理的(原始)材料
图2--DSCP11228120°C退火处理15分钟
图3--DSCP11228120°C退火处理15分钟并且施加应力
图4--DSCP11369未处理
图5--DSCP1136980°C退火处理15分钟
图6--DSCP1136980°C退火处理15分钟并且施加应力
图7--DSCP11371未处理
图8--DSCP1137180°C退火处理15分钟
图9--DSCP1137180°C退火处理15分钟并且施加应力图 10-WAXS Pl 1371 未处理图 lla-WAXS Pl 1371 80°C退火处理 15 分钟图lib-峰值分析WAXS P11371 80°C退火处理15分钟
图12a_WAXS Pl 1371 80°C退火处理15分钟并且施加应力图12b-峰值分析WAXS P11371 80°C退火处理15分钟并且施加应力图 13-WAXS Pl 1369 未处理图 14a-WAXS Pl 1369 80°C退火处理 15 分钟图14b-峰值分析WAXS P11369 80°C退火处理15分钟图15a_WAXS Pl 1369 80°C退火处理15分钟并且施加应力图15b-峰值分析WAXS P11369 80°C退火处理15分钟并且施加应力图 16-WAXS P11228 未处理图 17a_WAXS Pl 1228 120°C退火处理 15 分钟图17b-峰值分析WAXS P11228 120°C退火处理15分钟图18a_WAXS P11228 120°C退火处理15分钟并且施加应力图18b-峰值分析WAXS P11228 120°C退火处理15分钟并且施加应力图 19a-伸长率 Pl 1369图 19b-伸长率 P11371图 20a-拉伸强度 Pl 1369图 20b-拉伸强度 Pl 137具体实施例方式本发明的生物可吸收聚合物和组合物可以制成球囊扩张式支架 (balloon-expandable stent)，其可以卷曲在用于输送至血管内的球囊输送导管系统。或者，所述生物可吸收支架可以为自膨胀式。所述球囊扩张式医疗器材包括热球囊或者非热球囊。生物可吸收聚合物的性能允许支架在球囊导管上的卷曲和扩张而不使材料变形，例如支架断裂。所述生物可吸收聚合物的晶体性能可在卷曲和/或扩张过程中发生变化，从而改善机械性能例如拉伸强度、蠕变，并减慢降解动力学。在分解过程中，本发明的生物可吸收聚合物与现有技术中可知的其它生物可吸收聚合物相比，表现出更低的免疫原性，例如减少的IL-2或者其它细胞因子产物。当在生理条件(例如37°C的磷酸盐缓冲溶液)下储存1个月后，本发明的生物可吸收聚合物的体外降解动力学表现出小于5%的总分解率；在其它实施方案中，在生理条件下储存1个月、2个月、3个月或者6个月后，所述总分解率小于约10 %、20 %、30 %或40 %。如本文所定义，总分解率涵盖在分子性能的变化，例如，分子量、结晶性能、质量损失或者力学性能的损失。当制成支架时，本发明的生物可吸收聚合物在植入后的至少约1个月、2个月、3个月、4个月、 5个月、6个月、1年、2年或者3年的时间里，能保持足够的机械强度以维持血管通畅。本发明的支架在结构上可以被设置为与任意的血管形状一致。生物可吸收聚合物代表着很宽范围的不同聚合物。一般，生物可吸收聚合物包括如下的脂肪族聚酯，所述脂肪族聚酯基于交酯主链，例如聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、 聚-D，L-丙交酯、内消旋丙交酯、乙交酯、内酯，其为均聚物或共聚物形式，也可为与共聚单体例如三亚甲基碳酸酯(TMC)或者ε-己内酯(ECL)形成的共聚物部分形式。美国专利 6，706，854 ；美国专利 6，607，548 ;ΕΡ0401844 ；以及 Jeon et al, Synthesis and Characterization of Poly (L-Iactide)-Poly ( ε-caprolactone)Multiblock Copolymer.Multiblock Copolymers Macromolecules 2003 :36，5585-5592。所述共聚物包含例如足够长的L-丙交酯或者D-丙交酯部分，从而使得共聚物可以结晶并且在乙交酯、聚乙二醇(PEG)、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯或者单甲氧基封端的PEG(PEG-MME)的存在下不会完全地空间受阻。例如，在某些实施方案中，聚合物中可顺序排列多于7、8、9、10、 50、75，100、150 或 250 的 L-丙交酯或者 D-丙交酯。Fukushima et al. Sterocomplexed polylactides(Neo-PLA)as hiRh-performance bio-based polymers :their formation, properties and application. Polymer International 55:626-642(2006)。这些 L-丙交酯或者D-丙交酯的嵌段可以允许交叉部分结晶，甚至是在掺混组合物组分中加入抗冲改性剂的情况下也是如此。这样的掺合物使得可以通过制备具有单或双Tg(玻璃化转变温度)的聚合物组合物或掺合物而设计专用于器材的聚合物组合物或掺合物。具有共聚物的组合物的交叉部分结晶一般在使用如下的共聚物时产生，所述共聚物中的共聚单体的摩尔比范围为约 50 50 至约 60 40,99 1、95 5,90 10,88 12,70 30 或者 80 20。本发明的生物可吸收聚合物包含很宽范围的不同浓度的聚合物混合物。例如，交酯聚合物——例如聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚-D，L-丙交酯、聚-L-D，L-丙交酯或者任意前述聚合物的掺合物——的含量范围为约20% (w/w)至约95% (w/w)。每种丙交酯聚合物的重量百分比范围也可以是聚合物的约20% (w/w)至约95% (w/w),40% (w/w)至约 95% (w/w)、约 50% (w/w)至约 95% (w/w)、约 60% (w/w)至约 95% (w/w)、约 70% (w/w) 至约95% (w/w)或者约70% (w/w)至约80% (w/w)。聚合物的比浓对数粘度为约1. 8至约9. 0、约2. 0至约4. 4，或者约2. 5至约3. 8。在一个实施方案中，组合物可以包含约70% (w/w)的比浓对数粘度(IV)为约2. 5 至约3. 8的聚-L-丙交酯，其与共聚物组分例如比浓对数粘度(IV)为约1.2至约1.8，或者约1. 4至约1. 6的聚-L-丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯(TMC)(约60/40摩尔比至约80/20 摩尔比，在一个实施方案中为约70/30摩尔比)混合。在另一个实施方案中，所述聚合物组合物包含一种如下的掺合物，所述掺合物含有约70% (w/w)的比浓对数粘度(IV)为约2. 0至约4. 4或者约2. 5至约3. 8的三嵌段聚-L-丙交酯-共-聚乙二醇(PEG) (99/1摩尔比)，所述三嵌段聚-L-丙交酯-共-聚乙烯醇与比浓对数粘度(IV)为约1.2至约1.8、或者约1.4至约1.6的聚-L-丙交酯-共-TMC (约60/40摩尔比至约80/20摩尔比，在一个实施方案中为约70/30摩尔比) 混合ο所述聚合物组合物还可以包含一种如下的掺合物，所述掺合物含有约70% (w/ w)的比浓对数粘度(IV)为约2.0至约4. 4或者约2. 5至约3. 8的二嵌段聚-L-丙交酯-共-PEG-MME (单甲醚)(95/5摩尔比)，所述二嵌段聚-L-丙交酯-共-PEG-MME与比浓对数粘度(IV)为约1. 2至约1. 8或者约1. 4至约1. 6的聚-L-丙交酯-共-TMC (约60/40 摩尔比至约80/20摩尔比，在一个实施方案中为约70/30摩尔比)混合。如果ε-己内酯取代共聚物中的TMC，那么所述共聚物的比浓对数粘度(IV)为1.2至2.6(注意，其适用于任何ε -己内酯对TMC的任何取代)。在另一个实施方案中，聚合物组合物包含一种如下的掺合物，所述掺合物含有约 20% -45% (w/w)的聚-L-丙交酯、约35% (w/w)至约50% (w/w)的聚_D_丙交酯以及约 10% (w/w)至约35% (w/w)的聚-L-丙交酯-共-TMC(约60/40至约80/20摩尔比，在一个实施方案中为约70/30摩尔比)或者聚-L-丙交酯-ε -己内酯。另一个实施方案可能包含分别为约33% (w/w) ,47% (w/w)和约20% (w/w)，或者约40% (w/w) ,40% (w/w)和约20% (w/w)的如下各组分聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、 聚-L-丙交酯-共-TMC (约60/40至约80/20摩尔比，在一个实施方案中为约70/30摩尔比)或者聚-L-丙交酯-ε -己内酯。包含聚-L-丙交酯-共-TMC或者聚-L-丙交酯-ε -己内酯的掺合物的共聚物的比浓对数粘度(IV)为约0.8-2. 6,1.2-2. 6，1.2-1. 8或者1.4-1.6(如果TMC取代ε -己内酯，那么共聚物的比浓对数粘度(IV)可为约0. 8至6. 0,1. 2-2. 4,1. 4-1. 6,2. 0-2. 4)。所述聚合物掺合物还可以包含比例在10 l(w/w)至1 10 (w/w)范围内变化的聚-L-丙交酯-ε -己内酯和聚-L-丙交酯-共-TMC的共聚物混合物。本发明的聚合物组合物或者掺合物可以允许在L和D部分之间形成丙交酯外消旋体或者立体复合晶体结构；在某些实施方案中，立体复合晶体结构可以在活性药物成分、 小分子、肽或者蛋白质或者赋形剂之间形成。这些类型的晶体进一步增强了支架或者医疗器材的力学性能。外消旋体(立体复合)晶体结构的形成可以由包含下述结合物的制剂产生聚-L-丙交酯与聚-D-丙交酯和聚-L-丙交酯-共-TMC ；聚-D-丙交酯与聚-L-丙交酯-共-TMC ’聚-L-丙交酯与聚-D-丙交酯-共-TMC ；聚-L-丙交酯与聚-D-丙交酯与聚-D-丙交酯-共-TMC ’聚-L-丙交酯-共-PEG与聚-D-丙交酯-共-TMC ；以及聚-D-丙交酯-共-PEG与聚-L-丙交酯-共-TMC、二嵌段聚-D-共-L-丙交酯与聚-L (或D)-丙交酯-共-TMC和二嵌段聚D-共-L-丙交酯与聚L (或D)-丙交酯-共-TMC (在上面所示的每种情况中，ε-己内酯可以取代TMC)。当由熔体或者由溶液结晶时，聚-L-丙交酯或者聚-D-丙交酯的均勻溶液分别采用左手或者右手103螺旋构象，并且通过在结晶晶胞内成对排列而生成R晶体形态。β晶体形态仅出现在高温拉伸的溶液纺丝纤维中，其特征为在一个斜方晶胞中具有6个S1螺旋， 并且可以重新排列为更加稳定的R晶体形态。当由熔体或者由溶液结晶时，聚-L-丙交酯和聚-D-丙交酯的掺合物可以形成外消旋体立构复合物。这一复合物的熔点比纯聚对映异构体的 R 晶体形态高 50°C。Brochu et al. ,Sterocomplexation and MorpholoRY of Polylactides. Macromolecules :5230-5239 (1995)。聚合物的掺合物还可以形成非晶态混合物。美国专利US6，794，485。结晶度百分比可以通过差示扫描量热法(DSC)来测定。Sarasua, et al. Crystallinity and mechanical properties of optically pure polylactides and their blends, Polymer Engineering and Science :745-753 (2005)。聚丙交酯外消旋体组合物还具有“冷可成型或可弯曲”的能力而无需加热，这在合物掺合物纳入有一种容易变性的药物试剂时是重要的。本发明的冷可弯曲支架不需要加热就能变得足够柔软以在载体装置上卷曲或者适应具有不规则形状的器官空间。冷可成型包括的生理和环境温度为约15°C至约37. 5°C。当在器官空间例如动脉血管管腔内植入时， 冷可弯曲支架可以提供给扩张的支架器材足够的柔性。例如，就支架而言，在某些实施方案中，希望使用这样的聚合物组合物，其在制成后具有显著量的非晶态聚合物部分，并当支架通过在输送球囊上卷曲或者通过在用于植入的扩张式球囊上伸展而发生应变时结晶。这样的冷可弯曲聚合性支架的实施方案不需要在植入进体内的轮廓曲面空间之前预热至柔性状态。冷可弯曲能力还允许这些聚合物的混合物在生理和环境温度下卷曲和扩张而不产生
8裂纹。Martins et al. Control the Strain-Induced Crystallization of Polyethylene Terephthalate by Temporally VaryinR Deformation Rates :A Mechano—optical Study). Polymer. 2007 :48,2109-2123。本发明的方法中可能使用的生物可吸收聚合物的其它实例包括脂肪族聚酯、生物玻璃纤维素、乙交酯的壳聚糖胶原共聚物、丙交酯的共聚物、弹性蛋白、弹性蛋白原、血纤蛋白、乙交酯/L-丙交酯共聚物(PGA/PLLA)、乙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物(PGA/TMC)、丙交酯/四甲基乙交酯共聚物水凝胶、丙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、丙交酯/ ε -己内酯共聚物、丙交酯-σ -戊内酯共聚物、L-丙交酯/dl-丙交酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-N-乙烯基吡咯烷酮共聚物、改性蛋白质、尼龙-2PHBA/ γ -羟基戊酸酯共聚物(PHBA/HVA)、PLA/ 聚环氧乙烷共聚物，PLA-聚环氧乙烷(PELA)、聚氨基酸、聚三亚甲基碳酸酯、聚羟基烷酸酯聚合物(PHA)、聚亚烃基草酸酯、聚二乙二酸亚丁酯、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚N-乙烯基吡咯烷酮、聚原酸酯、聚烷基-2-氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚氰基丙烯酸酯、聚缩酚肽、聚二氢吡喃、聚-dL-丙交酯(PDLLA)、聚酰胺酯、草酸的聚酯、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚亚胺碳酸酯、聚丙交酯(PLA)、聚原酸酯、聚对二氧环己酮(PDO)、多肽、聚磷腈、多聚糖、聚氨酯(PU)、 聚乙烯醇(PVA)、聚-β-羟基丙酸酯(PHPA)、聚-β-羟基丁酸酯(ΡΒΑ)、聚-σ-戊内酯、 聚- β -烷酸、聚- β -苹果酸(PMLA)、聚-ε -己内酯(PCL)、伪聚氨基酸、淀粉、三亚甲基碳酸酯(TMC)和酪氨酸基聚合物。美国专利US7，378，144。药物组合物可以掺合在聚合物中或者可以通过喷雾、浸渍或者刷涂涂布在聚合物掺合物上。美国公开文本 US2006/017^83A1，US2006/0173065A1, US2006/188547A1, US2007/129787Alo或者，药物组合物可以微囊化并且之后掺合在聚合物中。美国专利 US6，020，385。如果药物组合物共价连接于聚合物掺合物，那么它们可以通过杂双官能度交联剂或者均双官能度交联剂连接于单体或者聚合物(参见http://www, piercenet. com/ products/browse, cfm ？ fldID = 020306)。应理解，掺合、涂布或粘附有药物组合物的聚合物掺合物可以制备而不需要过多实验。所述药物组合物可以包含(i)药物试剂，例如(a)抗血栓药剂例如肝素、肝素衍生物、尿激酶、和PPack(右旋苯丙氨酸脯氨酸精氨酸氯代甲基酮)；(b)抗炎症药剂例如地塞米松、强的松龙(prednisolone)、肾上腺酮(corticosterone)、布地缩松 (budesonide)、雌激素、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)和马沙拉嗪(mesalamine) ； (C)抗肿瘤/抗增殖/抗缩瞳药剂例如紫杉醇、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、顺钼、长春碱、 长春新碱、埃博霉素(印othilone)、内皮他丁(endostatin)、血管他丁(angiostatin)、 血管肽素(angiopeptin)、能够阻断平滑肌细胞增殖的单克隆抗体、胸苷激酶抑制剂、雷怕霉素(rapamyCin)、40-0-(2-羟乙基)雷怕霉素(依维莫司)、40_0_苯甲基-雷怕霉素、40-0-(4，-羟甲基)苯甲基-雷怕霉素、40-0-[4，-(1，2_ 二羟乙基)]苯甲基-雷怕霉素、40-烯丙基-雷怕霉素、40-0-[3’ -(2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊环_4(S)_基-丙基-2’-烯-1’-基]-20 雷怕霉素、(2’ :E，4’S) -40-0-(4',5'. 二羟基戊 _2’-烯-1’-基) 雷怕霉素、40-(K2羟基)乙氧羰基甲基-雷怕霉素、40-0-(3-羟丙基)雷怕霉素、40-0-(羟基)己基-雷怕霉素、40-0-[2-(2_羟基)乙氧基]乙基-雷怕霉素、40-0-[(3S)-2， 2 二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷怕霉素、40-0-[(2S)-2，3-二羟丙基-1-基]-雷怕霉素、40-0- -乙酰氧基)乙基-雷怕霉素、40-0-(2-烟酰氧基)乙基-雷怕霉素、40-0-[2-(N-25吗啉代)乙酰氧基-雷怕霉素、40-0-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷怕霉素、40-0[2-(N-甲基-N’ -哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷怕霉素、39-0-去甲基-3. 9， 40-0，0乙烯-雷怕霉素、Q6R)-26-二氢-40-0-(2-羟基)乙基-雷怕霉素、28-0甲基雷怕霉素、40-0- (2-氨基乙基)-雷怕霉素、40-0- (2-乙酰氨基乙基)-雷怕霉素、40-0 (2-烟酰胺基乙基)_雷怕霉素、40-0-(N-甲基-咪唑-2’ -基-羰基草酰胺基)乙基)-30雷怕霉素、40-0- (2-乙氧羰基氨基乙基)-雷怕霉素、40-0- (2-甲苯基磺胺乙基)-雷怕霉素、 40-0-[244，，5，- 二乙氧羧基_1，，2，，3，-三唑-1，-基)-乙基]雷怕霉素、42-表-(四唑基)雷怕霉素(他克莫司)、和42-[3_羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸]雷怕霉素(西罗莫司脂化物(temsirolimus)) (W02008/086369) ； (d)麻醉试剂例如利多卡因、丁哌卡因和罗哌卡因；(e)抗凝剂例如右旋-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸氯代甲基酮、包含RGD肽的化合物、肝素、水蛭素、抗凝血酶化合物、血小板受体拮抗剂、抗凝血抗体、抗血小板受体抗体、阿司匹林、前列腺素抑制剂、血小板抑制剂和蜱抗血小板多肽；(f)血管细胞生长促进剂例如生长因子、转录激活因子、和翻译启动子；(g)血管细胞生长抑制剂例如生长因子抑制剂、生长因子受体拮抗剂、转录阻抑物、翻译阻抑物、复制抑制剂、抑制抗体、抗生长因子的抗体、由生长因子和细胞毒素构成的双功能分子、由抗体和细胞毒素构成的双功能分子； (h)蛋白激酶和酪氨酸抑制剂(例如，酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)、染料木黄酮、喹喔啉)；(i)前列环素类似物；(j)胆固醇降低试剂；(k)血管生成素；(1)抗微生物试剂例如三氯生、头孢菌素、氨基糖苷和呋喃妥因(nitrofurantoin) ； (m)细胞毒素试剂、细胞生长抑制剂和细胞增值效应物；(η)血管舒张试剂；和(ο)干涉内源性血管作用机制的试剂； ( )基因治疗试剂，包含反义DNA和RNA以及DNA编码，其用于(a)反义RNA，(b)替代缺陷或者不足的内源性分子的tRNA或者rRNA，(c)包含生长因子例如酸性和碱性的成纤细胞生长因子的血管生长因子、血管内皮生长因子、表皮生长因子、转化生长因子a和P、血小板衍化内皮生长因子、血小板衍化生长因子、肿瘤坏死因子a、肝细胞生长因子和胰岛素样生长因子，(d)细胞周期抑制剂，包含CD抑制剂，以及(e)胸苷激酶(”TK”)和其它应用于干涉细胞增殖的试剂。 可以纳入聚合物混合物的其它药物试剂包括阿卡波糖、抗原、β -受体阻滞剂、 非甾体抗炎药(NSAID)、强心苷、乙酰水杨酸、病毒抑制剂、阿柔比星、阿昔洛韦、顺钼、放线菌素、α-以及β-拟交感神经药、奥美拉唑、别嘌呤醇、前列地尔、前列腺素、金刚烷胺、氨溴索、氨氯地平、甲氨蝶呤、S-氨基水杨酸、阿米替林、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛尔、咪唑硫嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他司汀、苯扎贝特、比卡鲁胺、地西泮和地西泮衍生物、布地奈德、丁苯羟酸、丁丙诺啡、美沙酮、钙盐、钾盐、镁盐、坎地沙坦、卡巴西平、卡托普利、头孢菌素、西替利嗪、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、茶碱和茶碱衍生物、胰蛋白酶、西咪替丁、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯丁替诺、可乐定、磺胺甲基异恶唑、可待因、咖啡因、维他命D和维他命D的衍生物、考来烯胺、色甘酸、香豆素和香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、环磷酰胺、环孢菌素、环丙孕酮、阿糖胞苷、达哌唑、地索高诺酮、地奈德、双胼屈嗪、地尔硫卓、 麦角碱)、茶苯海明、二甲基亚砜、二甲硅油、多潘立酮和多潘立酮衍生物、多巴胺、多沙唑嗪、阿霉素、多西拉敏、达哌唑、苯并二氮杂、双氯芬酸、糖苷类抗生素、地昔帕明、益康唑、 ACE抑制剂、依那普利、麻黄碱、肾上腺素、促红细胞生成素和促红细胞生成素衍生物、吗啡烷、钙拮抗剂、依立替康、莫达非尼、奥利司他、多肽类抗生素、苯妥英、利鲁唑、利塞膦酸、昔多芬、托吡酯、大环内酯类抗生素、雌激素和雌激素衍生物、孕酮和孕酮衍生物、睾酮和睾酮衍生物、雄激素和雄激素衍生物、乙柳酰胺、依托芬那酯、依托贝特、非诺贝特、依托炔 (etofyne)、依托泊苷、泛昔洛韦、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、芬替康唑、旋转酶抑制剂、氟康唑、氟达拉宾、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他丁、促滤泡素、福莫特罗、磷霉素、呋塞米、夫西地酸、加洛帕米、更昔洛韦、吉非罗齐、庆大霉素、银杏、圣约翰麦芽汁、格列本脲、脲衍生物作为口服降糖药、胰高血糖素、氨基葡萄糖和氨基葡萄糖衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘脑激素、戈舍瑞林、旋转酶抑制剂、 胍乙啶、卤泛群、氟哌啶醇、肝素和肝素衍生物、透明质酸、胼苯哒嗪、氢氯噻嗪和氢氯噻嗪衍生物、水杨酸、羟嗪、依达比星、异环磷酰胺、丙咪嗪、吲哚美辛、吲哌胺、胰岛素、干扰素、 碘和碘衍生物、异康唑、异丙肾上腺素、葡萄糖醇和葡萄糖醇衍生物、伊曲康唑、酮康唑、酮基布洛芬、酮替芬、拉西地平、兰索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲状腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、赖诺普利、利舒脲、洛非帕明、洛莫司汀、咯哌丁胺、氯雷他定、麦普替林、甲苯咪唑、美贝维林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛尔、甲丙氨酯、美罗培南、马沙拉嗪、甲琥胺、安乃近、二甲双胍、甲氨蝶呤、哌甲酯、甲基泼尼松龙、美噻吨、甲氧氯普胺、 美多洛尔、甲硝唑、米安舍林、咪康唑、米诺四环素、米诺地尔、米索前列腺、丝裂霉素、咪唑斯汀、莫西普利、吗啡和吗啡衍生物、月目草、纳布啡、纳洛酮、痛立定、萘普生、那可汀、那他霉素、新斯的明、尼麦角林、尼克刹米、硝苯地平、尼氟灭酸、尼莫地平、尼莫拉唑、尼莫司汀、 尼索地平、肾上腺素和肾上腺素衍生物、诺氟沙星、止吐剂(novamine sulfone)、那可汀、 制霉菌素、氧氟沙星、奥兰扎平、奥沙拉嗪、奥美拉唑、奥莫康唑、恩丹西酮、奥沙西罗、苯唑西林、奥昔康唑、羟甲唑啉、泮托拉唑、对乙酰氨基酚、帕罗西汀、喷昔洛韦、口服青霉素、喷他佐辛、己可可碱、己酮可可碱、佩吩嗪、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、苯基丁氮酮、苯妥英、哌迷清、喷哚洛尔、哌嗪、吡拉西坦、哌吡氮平、吡贝地尔、吡罗昔康、普拉克索、普伐他丁、哌唑嗪、普鲁卡因、普马嗪、丙哌维林、萘氧丙醇胺、异丙安替比林、前列腺素、丙硫异烟胺、丙羟茶碱、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、 茶丙特罗、利血平、利巴韦林、利福平、利培酮、利托那韦、罗匹尼罗、罗沙替丁、罗红霉素、螺可吉宁、芦丁和芦丁衍生物、赛藜芦、喘乐宁、沙美特罗、东莨菪碱、丙炔苯丙胺、舍他康唑、 舍吲哚、舍曲林、硅酸盐、万艾可、辛伐他汀、谷留醇、索它洛尔、司谷氨酸、斯帕沙星、大观霉素、螺旋霉素、螺普利、安体舒通、司他夫定、链霉素、硫糖铝、舒芬尼、舒巴坦、磺酰胺、柳氮磺胺吡啶、消呕宁、舒他西林、舒噻嗪、舒马曲坦、氯琥珀胆碱、他克林、他克莫司、他林洛尔、他莫昔芬、牛磺罗定、他扎罗汀、替马西泮、替尼泊苷、替诺昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、 特布他林、特非那定、特利加压素、特他洛尔、四环素、四氢唑林、可可碱、茶碱、布噻嗪、他巴唑、吩噻嗪、塞替派、噻加宾、泰必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、 硫鸟嘌呤、噻克索酮、苯酰胺桂胺、替扎尼定、妥拉苏林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌松、金喜素、拖拉塞米、抗雌激素、曲马多、曲马唑啉、群多普利、反苯环丙胺、曲匹地尔、曲拉唑酮、曲安奈德和曲安奈德衍生物、氨苯喋啶、三氟哌多、三氟尿苷、甲氧苄胺嘧啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普立啶、曲洛磷胺、托孟他定、氨基丁三醇、间胺黄、曲克芦丁、妥洛特罗、酪胺、短杆菌素、乌拉地尔、熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、伐昔洛韦、丙戊酸、万古霉素、氯化维库溴铵、万艾可、文拉法辛、维拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、维洛沙秦、长春花碱、长春胺、长春新碱、长春花碱酰胺、长春瑞宾、长春西汀、维喹地尔、华法林、烟酸占替诺、希帕胺、扎鲁司特、扎西他宾、齐多夫定、佐米曲普坦、唑吡坦、佐匹克隆、泽坦平及其类似物。参见美国专利 US6, 897，205 ；以及 US6, 838，528 ；US6, 497，729。所述医疗器材包括任意的用于植入的医疗器材，包括支架、电极的覆盖物、导管、 引线、植入型起搏器、电复律器或者除颤器壳体、硬脊膜开闭件或者缝合线、脊柱保持架、关节、螺钉、杆、眼神经种植体、股骨钉、髋关节替代物、骨板、移植物例如骨移植物、防护器材、 移植物固定器、吻合装置、血管周隙包裹物、缝合线、U形钉、脑水肿分流器、透析移植物、结肠造瘘袋贴附装置、引流管、用于起搏器和植入型电复律器和除颤器的引线、椎体盘、骨钉、 缝合锚、止血屏障、压板、螺钉、板、夹片、血管植入体、组织粘合剂和密封剂、组织支架、不同类型的敷料(例如伤口敷料)、骨替代材料、腔内器材、血管支架等。在一个实施方案中，所述医疗器材包括支架，其在结构上被设计为当被布置在动脉或者静脉内时原位扩张并且与血管内腔匹配以在伤口位置处重新建立血液的流动。所述支架可以被构建为具有许多不同布置方式以使得其在布置之前是卷曲的并且一旦布置后处于生理条件下是可扩张的。本发明的医疗器材包括多种实施方式的生物可降解聚合物支架，和/或具有不同构型的支架壁。美国专禾Ij US6, 117，165，US7, 108，714和US7, 329，277 代表了这种支架的几个实例。支架可以是包括支杆的管状结构，其被设计为允许血液穿越其壁以使得当血液流经所述区域时，临近的组织被浸泡或者与其接触。具体的支架设计形式取决于支架在径向和纵向上的尺寸。本发明还提供制备生物可吸收聚合物植入体的方法，包括掺合一种可结晶聚合物组合物，其包含与一种与改性共聚物连接的聚-L-丙交酯和/或聚-D-丙交酯的基础聚合物，所述改性共聚物包含嵌段共聚物或嵌段无规共聚物形式的聚L(或D)-丙交酯-共-TMC或者聚L (或D)-丙交酯-共-ε -己内酯，其中丙交酯的链段长度足以允许其与聚-L-丙交酯或者聚-D-丙交酯聚合物一起在不同浓度下交叉部分结晶；模塑、挤出或者浇注所述聚合物组合物以在结构上形成植入体例如支架；以及切割所述植入体以形成需要的式样。在不同实施方案中，多于7、8、9、10、50、75、100、150或者250个L或D-丙交酯可以在聚合物中顺序排列。Fukushim a et al. Sterocomplexed polylactides (Neo-PLA) as high-performance bio-based polymers :their formation, properties and application. Polymer International 55:626-642(2006)。对于聚合物合成领域的技术人员来说聚合反应是已知的。其原理、应用、以及技术例如用于聚合反应的引发和分子量控制可以参见George Odian, Principles of Polymerization.第 4 版 2004 Wiley-Interscience。聚合物、聚 _L_ 丙交酯和聚-D-丙交酯可以通过相应单体的聚合反应来制备。最常用的催化剂为辛酸亚锡，但是其它催化剂例如二丁基四氯化锡(IV)和二丁基二氯化锡(II)也可以使用。聚合反应也可以使用引发剂来引发，例如乙二醇或者长链醇。所述反应可以使用熔融聚合、本体聚合或任意其它本领域技术人员已知的聚合技术来进行。聚合物的合成揭示于美国专利US6，706，854、 US6，607，548、EP0401844、W02003/057756 和 W02006/111578。Jeon et al. Synthesis and Characterization of Poly (L-Iactide)-Poly ( ε-caprolactone)Multiblock Copolymer. Macromolecules 2003 :36, 5585-5592。聚-L-丙交酯-共-ε -己内酯的合成也在 Macromolecules 2003 :36，5585-5592中揭示。此外，所述聚合物还可购得。经销商包括 http//www, purac. com, http//www, boehringer-ingelheim. com/corporate/honme/home, asp, www, lakeshorebio. com 以及 http://www, absorbables, com。所述聚合物的 IV 包括约1. 2至约4. 4、约1. 2至约1. 8、约2. 0至约4. 4以及约2. 5至约3. 8。在某些实施方案中，可以使用IV小于约2. 0和大于约4. 5的聚合物。例如，所需分子量的聚-L-丙交酯由丙交酯单体通过开环聚合来合成。将L-丙交酯(Imol)、辛酸亚锡[5mmol，单体/催化剂比例(M/C)为200]和1，6-己二醇05mmol)称入带有机械搅拌器的圆底烧瓶中。所述产品在氯仿中溶解并且通过0. 45 μ m孔隙的膜滤器微滤。将聚合物溶液倾倒至过量的甲醇中而使聚合物沉淀，过滤，并且在真空下干燥。反应条件例如M/C、反应温度和反应时间可以被调整以控制聚-L-丙交酯的分子量，这是本领域的已知技术。优选的催化剂为辛酸亚锡，但是其它催化剂例如二氯化锡(II)或者引发剂例如乙二醇也可以使用。聚-L-丙交酯聚合物的Tm的一般范围为约160°C至约194°C并且IV为约 2. 0 至约4. 4(例如参见美国专利US6, 706，854,US6, 607，548,EP0401844,W02003/057756 以及 W02006/111578)。所需分子量的聚-D-丙交酯可以由丙交酯单体通过开环聚合来合成。将D-丙交酯 (Imol)、辛酸亚锡[5mmol，单体/催化剂比例(M/C)为200]和1,6-己二醇(25mmol)称入带有机械搅拌器的圆底烧瓶中。所述烧瓶使用干燥的氮气来冲洗并且浸入130°C的油浴中 5小时。所述产品在氯仿中溶解并且通过0.45 μ m孔隙的膜滤器微滤。将聚合物溶液倾倒至过量的甲醇中而使聚合物沉淀，过滤，并且在真空下干燥。反应条件例如M/C、反应温度以及反应时间可以被调整以控制聚-D-丙交酯的分子量，这是本领域的已知技术。优选的催化剂为辛酸亚锡，但是其它催化剂例如二氯化锡(II)或者引发剂例如乙二醇也可以使用。 聚-D-丙交酯聚合物的Tm的一般范围为约160°C至约194°C并且IV为约2. 0至约4. 4。无规共聚物部分使用D-或L-丙交酯和ε -己内酯单体通过开环聚合反应来合成。美国专利 US6, 197，320、US6, 462，169、US6, 794，485。将己内酯(IOOmmol)、D_ 或 L-丙交酯(lOOmmol)、辛酸亚锡(Immol)、以及1，6_己二醇(0. 5mmol)加入配有电磁搅拌棒的玻璃安瓿中。所述安瓿在90°C下使用氮气冲洗三次后在真空下密封并且在油浴中加热至 150°C，搅拌M小时。反应结束后，使安瓿碎裂，将聚合物溶解在氯仿中并且通过0.45 μ m 孔隙的膜滤器微滤。将聚合物溶液倾倒至过量的甲醇中而使聚合物沉淀，过滤，并且在真空下干燥。通过控制反应条件，例如丙交酯/ ε -己内酯比例、单体/催化剂配给量、反应温度和反应时间，来控制共聚物部分的分子量。优选的催化剂为辛酸亚锡，但是其它催化剂例如二氯化锡(II)或者引发剂例如乙二醇也可以被使用。通过控制D-或L-丙交酯的摩尔比，可控制无规共聚物部分中顺序排列的L-丙交酯的数量，其范围可以是10-20、20-30、 30-40、40-50、100-150、或者 150-200。(例如参见 ΕΡ1468035Β1、美国专利 6，706，854、 W02006/111578A1和W003057756A1)。在上述的合成步骤中，TMC可替代ε -己内酯。在不同实施方案中，可以使用包含聚-L-丙交酯和聚-D-丙交酯的二嵌段共聚物。 在聚合物混合物的掺合过程中，L-和D-丙交酯的二嵌段共聚物的使用可以加强同时含有 D-和L-丙交酯的外消旋晶体结构的形成，而不是均一的对映异构体的共结晶。在丙交酯聚合物的合成过程中，单体可以通过促使反应“完全”和/或使用已知的萃取技术例如溶剂萃取或者超临界二氧化碳萃取而从反应中萃取出来。美国专利 5，670，614。用于控制药物递送的聚合物必需是生物相容的并且一致地降解为非毒性的分子，其为非致突变的，非细胞毒性的以及非炎性的。可用于制备本发明聚合物掺合物的聚酸酐和聚酯的实例包括乳酸、羟基乙酸、羟基丁酸、扁桃酸、己内酯、癸二酸、1，3_双(对羧基苯氧基)丙烷(CPP)、双(对羧基苯氧基)甲烷、十二烷二酸(DD)、间苯二甲酸(ISO)、对苯二甲酸、己二酸、富马酸、壬二酸、庚二酸、辛二酸(辛烷二酸)、衣康酸、联苯-4，4’_ 二甲酸以及二苯甲酮_4，4’ - 二甲酸的聚合物和共聚物。聚合物可以是芳香族的，脂肪族的，亲水性的或者疏水性的。聚合物的掺合物使用已知的方法来形成，例如溶剂混合或者熔体混合。在溶剂混合步骤中，每种用于掺合的聚合物按照需要的重量在需要量的合适的有机溶剂或者溶剂混合物中以及混合的聚合物溶液中混合。然后去除有机溶剂，例如通过蒸发，留下聚合物掺合物的残留物。药物活化试剂或者添加剂可以通过将药物活化试剂或者添加剂溶解或者分散在掺合物溶液中然后移除溶剂而纳入至聚合物掺合物中。这一方法尤其可用于制备纳入有对升高的温度敏感的药物活化试剂的聚合物掺合物。在熔体混合步骤中，这些聚合物可以一起熔融或者分别使每种聚合物达到各自的熔融温度之后再相互混合一段预定的时间，例如从约2分钟至约30分钟(5、10、15、20 和25分钟)。之后将所述掺合物冷却至室温。药物活化试剂或者添加物可以通过将其溶解或分散在掺合物溶液中或者单独的熔体溶液中然后掺合而纳入。美国专利公开文本 US2006/0172983。玻璃化转变温度(Tg)、结晶温度(T。)以及熔融温度(Tm)为聚合物掺合物的重要特性。掺合聚合物的溶混性表现为掺合物具有单一的玻璃化转变温度(Tg)(由掺合物的成分而发生位移或者变宽)。具有两个或更多的Tg的掺合物表示出聚合物溶混性的程度。所述聚合物掺合物还可以不存在熔融温度(Tm)，其表示为一种非晶态聚合物掺合物，或者表现出单个或多个熔融温度。多个熔融温度表示如下的结晶聚合物，其中的晶体为单个或多个均一对映异构体，或者共部分晶体例如聚-L-丙交酯和聚-D-丙交酯之间的立构复合的或者外消旋晶体结构。本发明包括一种多晶型聚合物体系，其具有不同程度的溶混性(并且由此具有不同的相区尺寸)，这可影响力学性能和降解动力学。聚合物掺合物的分子量或者粘度一般为聚合物组分的平均分子量和粘度。这些聚合物可以使用熔体捏合法例如使用双辊轧机、密炼机(Banbury mixture)、单螺杆挤出机、双螺杆挤出机、啮合同向螺杆挤出机和多螺杆挤出机混合在一起。Chris Rauwendaal. Mixing in Polymer Processing. Wiley,1993 ；http://www, rauwendaal. com ；www, randcastle. com。所述聚合物掺合物还可以通过板材挤出、型材挤压、吹塑薄膜挤出、吹塑、 旋转模塑、热成型加工、压缩模塑、传递模塑或者注塑来加工。www, me. gatech. edu/ jonathan. colton/me4210/polymer. pdf。在一个实施方案中，聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯和聚-L-丙交酯-共-TMC (或者 ε -己内酯)在一起干混。原料组分在各自干燥后在干燥的氮气下在多轴Turbula型掺合机中进行干混。然后将干混物供给至挤出机或注塑机中。或者，所述干燥的组分可以各自计量加入挤出机或者模塑机中。挤出之后，将所述聚合物掺合物在其Tg(玻璃化转变温度) 至外消旋体的Tm以上的温度范围内加工。在挤出机或者模塑机中进行的混合过程中，所述聚合物组分被软化和/或熔融， 之后流进挤出机或者模塑机的塑炼单元。它们可看作是独立的熔融区域，直至塑炼螺杆(一个或多个)的运转施加剪切流和拉伸流而使得充分混合。这种丙交酯对映异构体之间的强制充分混合使得形成外消旋晶体结构。由于高分子量，在温度为对映异构体的Tm(即 180°C)以上但是低于外消旋体的IU230°C)时在熔体中形成外消旋凝胶。外消旋体在约195°C时开始结晶，从而需要可能超过外消旋体的Tm的更高的熔融温度和/或额外的混合以及熔体拉伸。本发明的聚-L-丙交酯/聚-D-丙交酯外消旋体的Tm的一般范围为约 195°C至约 235°C。Brochu et al. Sterocomplexation and MorpholoRY of Polylactides. Macromolecules 1995 28 :5230。所述聚合物掺合物还可以被熔融浇注或者输送至压缩模具(传递模具)。所述聚合物可以被模塑或者被挤出以形成最终的器材。或者，所述聚合物掺合物可以是溶液或者凝胶浇注。在溶液或者凝胶浇注中，在移除溶剂相的过程中，结晶出现在聚合物的掺合物中。通过控制溶剂移除速率，可控制部分之间的结晶。所述溶剂浇注薄膜或者管材可以经历进一步的等温重结晶热处理。在熔融过程中，通过对熔体进行高度混合和通过将温度提高至对映异构体的Tm以上，可加强高Mw聚丙交酯晶体的立构复合结构的形成。Brochu et al. Sterocomplexation and Morphology of Polylactides. Macromolecules 1995 28: 5230。完成的或半完成的器材或者部件可以经历进一步的等温重结晶热处理。所述聚合物组合物可以由市场上购得的粒状材料和共聚物添加剂制备。在一个实施方案中，干燥的组分根据所需要的重量比称重并加入至容器中旋转30分钟或者直至获得均一的混合物，并且可以对其进一步干燥，例如在真空中在60°C持续8-12小时或过夜。 所述彻底混合的组分可以熔融掺合并注塑成一对匹配的板。所述组合物可以在185-250°C 的熔融温度使用长径比为16 1-32 1或者M 1-26 1的螺杆以2-lOOrpm挤出。所述聚合物掺合物可以被挤出以形成例如管材，片材或者纤维。所述管材可被裁切为支架或者薄片。此外，所述片材或者纤维可以裁切并制成支架。支架形成可以在动脉成形术中使用的组织工程支架。所述支架被置于变窄的血管管腔以支撑血管壁。将支架置入在有问题的动脉片段可预防动脉的弹性萎缩和闭合。支架还可防止动脉沿着动脉医疗层的局部切割。支架可以使用在任意生理空间或者潜在空间的内腔内，例如动脉、静脉、胆道、泌尿道、消化道、气管支气管树、中脑水管或者泌尿生殖系统。支架还可以置入在人体内腔内或者非人体的动物内腔内。总体上说具有两种类型的支架自扩张型和球囊可扩张型。所述球囊可扩张支架通过将卷曲的支架插入进血管内的问题区域而被置入在血管内的病灶区段。所述支架通过将球囊置入在支架内部而扩张。然后所述球囊膨胀而使支架扩张。膨胀可重新塑造动脉斑块并且将支架固定在问题血管内。相比之下，自扩张支架能够自身扩张。自扩张支架具有许多不同设计，包含线圈(螺旋体)、环形体、圆柱体、辊、阶梯式管、高阶线圈、保持架或者丝网。美国专利 US6，013，854。自扩张支架通过以约束状态将支架插入在问题区域(例如狭窄区域)内而置入血管中。一旦约束鞘层被撤去，所述支架即自由地扩张至预设的直径。支架可以使用外径比问题血管区域的内径更小的管来压缩。当所述支架由管内的受限状态释放时，支架扩张至恢复其初始的形状并且变为紧贴着血管壁牢固地固定在血管的内部。支架由生物可吸收聚合物制成的中空管形成。在形成支架部件的管内制有缺口或者孔。所述缺口和孔可以通过使用激光在管内形成，例如“UV准分子激光”或者“飞秒激光”。 来自于钛宝石激光器的高重复频率低脉冲能量近红外飞秒激光脉冲可以用于微机械定位聚合物内的折射率结构。形成缺口和孔以制备所要求的支架属于本领域普通技术人员所公知的。所述聚合物掺合物还可以被注塑为成品或半成品的形状。Yoklavich et al. Vessel Healing Response to Bioaborbable Implant. Fifth World Biomaterials Congress, 1996年5月四日至6月2日，多伦多，加拿大。为了帮助在病人体内置入支架，可以在掺合前将高电子密度或χ射线折射标记物混合在聚合材料中。不透射线的化合物可以选自X辐射密集或者折射的化合物，例如金属颗粒或盐。合适的标记物金属可以包括铁、金、银溶胶、锌、镁，以纯态的形式或者作为有机化合物，钽，钨，钼/铱，钼或者不透射线的陶瓷例如氧化锆。为了获得合适的标记物材料的掺合物，溶剂体系可以包括两种或更多种的丙酮、甲苯(toluene)、甲基苯 (methylbenzene)、DMSO0聚合物混合物的物理参数可以使用多种不同方法来表征。下文所列的为非穷尽的并且还可以利用其它方法。聚合物的分子量及其分布可以通过凝胶渗透色谱(GPC)或者尺寸排阻色谱(SEC)测定(例如，Waters HPLC体系410示差折光计，三个PLGel柱(HR2、 HR4，和HR5E)，515泵)。平均分子量(Mw)、数均分子量(Mn)以及分子量分布可以通过GPC 测定。“分子量分布”是指Mw除以Mn。还可以使用稀溶液粘度法测定相关于聚合物分子量的特性粘数(参见例如 www. boehringer-ingelheim. com/. · · /ic/. · · /N02-06_IV_vs_SEC. pdf,2009 年 10 月 10 日)。差示扫描量热(DSC)可以用来研究本发明组合物的热学性能、结晶度和立体复合结构。在一个实施方案中，使用差示扫描量热仪的DSC测量的结果为热流量相对于温度的曲线。可以使用DSC获得的聚合物性能的实例包括玻璃化转变温度(Tg)、结晶温度(T。)和熔融温度(Tm)。DSC还可以被用来检测聚合物的纯度和组成。本发明聚合物组合物的结晶度范围可以是约0%至约10%、约10%至约20%、约20%至约70%、约20%至约40%、约 30%至约60%或者约40%至约50% (所有的数值为重量/重量(w/w))。广角X射线散射(WAXS)或者小角X射线散射(SAXS)可以用来测定聚合物的结晶结构、结晶度以及立构复合结构(http://www. panalytical. com/index, cfm ？ pid= 143)。 在一个实施方案中，试样在广角X射线测角仪中扫描，并且散射强度标绘为随2 θ角变化。 Tsuji, Poly (Iactide) Sterocomplexes, Formation, Structure, Properties, Degradation and Applications.Macro. Mol. Bio. Sci. 5 :569-597 (2005)。本发明聚合物的形态可以通过扫描电子显微镜(SEM)或者透射电子显微镜(TEM) 来研究。在一个实施方案中，聚合物试样利用金层使用溅射涂布机来溅射涂布，然后安装在显微镜上。对于体外降解测试，孔、裂纹、槽或者其它类似结构的形态可以表现出聚合物正在受到侵蚀。本发明聚合物的形态还可以通过偏光显微镜、原子力显微镜(AFM)或者能量色散 X射线能谱仪(EDQ来测定。在一个实施方案中，使用装备有加热装置的偏光显微镜。所述试样被置于玻璃板上，加热至其熔融温度(Tm)，然后以10°C /min冷却至120°C。本发明聚合物的化学组成可以通过红外(IR)光谱或者拉曼光谱来鉴定。本发明聚合物的化学组成、共聚物和掺合比例以及端基可以通过核磁共振光谱(NMR)来研究。 在一个实施方案中，聚合物的1H-NMR光谱在CDCl3中记录。在其它实施方案中，聚合物的13C-NMR光谱被记录。聚合物的比浓对数粘度和分子量可以通过粘度测定法来测定。本发明聚合物的分子量还可以通过静态光散射(SLQ来测定。本发明聚合物的热稳定性可以通过热重分析(TGA)来测定，本发明聚合物的表面化学组成可以通过X射线光电子能谱(XPQ来研究。本发明聚合物的熔体粘度和应力松弛可以通过流变而测定。聚合物的力学性能可以被评估。例如，拉伸试验可以使用能拉伸试样的Instron 测试机来实施，其中记录使试样断裂所需要的力。这产生应力应变曲线，由此可测定力学性能(模量、强度、屈服和断裂伸长率)。压缩测试也可以使用hstron测试机来测定，其将试样放置在压毁载荷之下并记录形变。弯曲试验可以使用Instron测试机或者将试样置于三点弯曲装置内以记录材料刚度的动态材料分析来实施。在这一试验中，记录弯曲强度和弯曲模量。动态力学分析(DMA)用来测定由施加于试样上的温度、时间、频率、力、和应变的变化而引起的聚合物的热转化和力学性能。密度还可以通过气体比重瓶来测定。http// www, polymathiclabs. com/mechanical physical, php。应变诱导的结晶也将被考察。单轴和双轴形变以及后退火阶段影响结构和性能特性的发挥。聚合物组合物的晶体结构和物理参数在所有阶段的形变期间被测量。可以使用 X射线衍射技术、在线光谱双折射技术、实时FI1R、拉曼(RAMAN)光谱和正电子发射体层显像(PET)来监测结晶。Martins et al. Polymer 48:2109-2123(2007)。许多聚合物表现出其它类型的局部屈服行为，从而使聚合物在最大变形区域内发生白化。在显微镜下，这些屈服的局部区域通过微裂纹的形成而表现出体积的增加(扩张)，所述微裂纹通过聚合物微纤桥接。银纹和应力白化为一般的形变机制。由于银纹是扩张机制，所以其预期会出现在高扩张应力的区域，例如在厚的试样的内部或者在试样上切割的孔的横向边处。I. M. Ward，“Mechanical Properties of Solid Polymer,第二版”Wiley，NY, 1983。在挤出或模塑之后掺合的共聚物的降解也将被考察。US6，794，485。例如，可以将模塑的试样例如支架直接用于生物可降解测试，或者可将掺合的聚合物在挤出之后切割成立方体。可使用任意需要的形状或者体积进行测试，范围为约0. 5mm3至约1mm3、IOmm3至约 100mm3、约20mm3至约80mm3、或者40mm3至约60mm3。然后将聚合物试样置于溶液中研究其降解。在一个实施方案中，所述试样被置于37°C的磷酸盐缓冲溶液中(PBS，pH7.4)。聚合物试样的物理性能可以研究约1个月、2个月、3个月、4个月、约6个月和1年。在生理条件(例如3°C的磷酸盐缓冲生理盐水)下储存1个月后，本发明生物可吸收聚合物的体外降解动力学表现出小于约5%的总降解度；在其它实施方案中，在生理条件下储存1个月、2 个月、3个月或者6个月之后，所述总降解度小于约10 %、20 %、30 %或者40 %。用于降解测试的溶液还可以是三羟甲基氨基甲烷缓冲生理盐水(TBQ ,4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸 (HEPES)缓冲溶液、3-(N-吗啉基)丙磺酸(MOPS)缓冲溶液、哌嗪-N，N，- 二 (2-乙磺酸) (PIPES)缓冲溶液、或者任意其它需要的缓冲体系。缓冲溶液的pH值为约6至约8. 5、约 6. 8至约8，或者约7. 2至约7. 6。降解测试可以在约20°C至约50°C、约25°C至约45°C、约 47°C、或者在约37°C实施。缓冲体系的pH、组成以及体积在测试期间从开始到结束可以保持相同或者不同。实施降解测试的温度在测试期间从开始到结束可以保持相同或者不同。 在聚合物试样进行表征之前，可以使用蒸馏水冲洗并在真空中干燥。聚合物的物理和力学性能如上所述进行测试。在一个实施方案中，聚合物的分子量通过GPC测定。降解速率可以通过质量损失(％ )和分子量降低(％ )来评估。聚合物掺合物还可以通过扫描电子显微镜(SEM)来测定。聚合物的降解还可以使用TOF-SIMS光谱来测定。美国专利US6，864，090和 US6, 670, 190。通过调整本发明的生物可降解聚合物使之以一定的速率降解，药物洗脱可以被精确的控制并且在聚合物完全降解时全部停止。此外，通过滴定降解产物对以下物质的作用来分析降解产物的免疫学性能(i) 白细胞迁移，(ii)内皮细胞粘合，(iii)整合蛋白介导粘合，(iv)T细胞增殖，(v)B细胞增殖，(Vi)T细胞活化，(vii)COX活性试验，(viii)细胞因子活化，(ix)花生四烯酸级联， (x)基质金属蛋白酶，(xi)信号转导途径活化例如EGF，(xii)转录调节因子例如NFk B，和 (xiii)生长因子例如TGF。下文的实施例不应被理解为是限制性的，其仅是所选择的实施方案。实施例1制备三个批次的聚合物掺合物。这些批次的组合物列于下表1中。表1 以重量百分比表示的聚合物批次组合物
批次PLLA1PDLA2L-eCL3 (70/30) 5L-TMC4 (80/20) 6L-TMC (70/30) 7P-11369334720P-11371404020P-112283347201、聚-L-丙交酯2、聚-D-丙交酯3、聚-L-丙交酯-共-ε-己内酯4、聚-L-丙交酯-共-TMC5、L_丙交酯与ε -己内酯的摩尔比注意这里的摩尔比仅表示标称比，例如，标准误差为+/-5%6、L-丙交酯与TMC的标称摩尔比7、L-丙交酯与TMC的标称摩尔比对每一个试样进行差示扫描量热(DSC)和广角X射线散射(“WAXS”)。聚合物掺合物被挤出成为具有不同壁厚的长条形空管。在某些实施方案中，所述管被切割成具有l_2mm宽度的小环。在分析之前，所述管或者小环被置于外径等于或者小于所述管的内径的退火芯棒上，并在空气、惰性气体氛围中或者在真空条件下，在大约聚合物玻璃化转变温度至聚合物掺合物的熔融温度之间的温度下退火约5分钟至18小时。在不同实施方案中，退火时间范围为约5分钟至约2小时、约10分钟至约1小时、约15分钟至约30分钟或者约15分钟。退火的温度范围为约60°C至约150°C、约70°C至约140°C、 约80°C至约120°C。在本发明的实施例中，P-11371和P-11369在80°C下退火15分钟并且 P-11228在120°C下退火15分钟。
在若干情况下，所述管或者小环在退火之后通过将所述管或者小环滑至外径大于所述管或者小环内径的锥形芯轴上而受力。扩张的程度范围为约10% (da/d2)至约50% (dl/d2)，其中dl表示初始或原始直径并且d2表示扩张后的直径。P11228、P11369和P11371的这些批次的DSC热谱曲线示于图1到9中。DSC热谱曲线使用TA Instrument QlO DSC来绘制。材料各自约3mg置于铝盘中并密封。将试样盘置于DSC仪器内部，并使用空的铝盘作为参照。然后使用阶梯程式将材料以20°C /min 从_50°C加热到250°C。之后，如果存在Tg、Tc和Tm，用TA软件来计算它们的近似值。表II:DSC分析汇总
权利要求
1.一种组合物，包含一种由聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯或其混合物和一种共聚物部分形成的掺合物，所述共聚物部分包含与ε-己内酯或三亚甲基碳酸酯连接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯，其中所述共聚物部分中的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯序列相对于ε -己内酯或三亚甲基碳酸酯无规分布，并且其中广角X射线散射(WAXS)的2Θ值为约16. 48和约 18.76。
2.权利要求1的组合物，其中所述共聚物部分包含与ε-己内酯连接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯。
3.权利要求2的组合物，其中所述聚合物部分包含聚-L-丙交酯。
4.权利要求2的组合物，其中所述聚合物部分包含聚-D-丙交酯。
5.权利要求1的组合物，其中所述共聚物部分为与TMC连接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯，并且所述共聚物的分子量范围为约1. 2IV至约2. 6IV。
6.权利要求2的组合物，其中所述共聚物的分子量范围为约0.8至约6. 0。
7.权利要求1的组合物，其中所述WAXS2 θ值还包含位于约11. 92、约20. 66、约22. 24 和约28. 84处的峰。
8.权利要求1的组合物，包含一种具有约20%-45% (w/w)的聚-L-丙交酯、约35% (w/w)至约50% (w/w)的聚-D-丙交酯以及约10% (w/w)至约35% (w/w)的聚_L_丙交酯-共-TMC或聚-L-丙交酯-ε -己内酯的掺合物。
9.权利要求1的组合物，其中所述聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯为约20%(w/w)至约 95% (w/w) ο
10.权利要求9的组合物，其中所述聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯为约50%(w/w)至约 95% (w/w) ο
11.权利要求10的组合物，其中所述聚-L-丙交酯为约60%(w/w)至约95% (w/w)。
12.权利要求11的组合物，其中所述聚-L-丙交酯为约70%(w/w)至约80% (w/w)。
13.权利要求1的组合物，其中多于7个L-丙交酯或者D-丙交酯在所述共聚物部分中顺序排列。
14.一种组合物，包含一种由聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯或其混合物和一种共聚物部分形成的掺合物，所述共聚物部分包含与ε -己内酯或三亚甲基碳酸酯连接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯，其中所述共聚物部分中的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯序列相对于 ε-己内酯或三亚甲基碳酸酯无规分布，其中所述组合物中存在至少约95% (w/w)的非晶态材料。
15.权利要求14的组合物，其中存在至少约98%(w/w)的非晶态材料。
16.权利要求15的组合物，其中存在至少约99%(w/w)的非晶态材料。
17.权利要求1的组合物，其中结晶度的百分比范围为约0%(w/w)至约10% (w/w) 0
18.权利要求1的组合物，其中结晶度的百分比范围为约20%(w/w)至约70% (w/w) 0
19.权利要求18的组合物，其中结晶度的百分比范围为约30%(w/w)至约60% (w/w) 0
20.权利要求19的组合物，其中结晶度的百分比范围为约30%(w/w)至约60% (w/w) 0
21.一种组合物，包含一种由聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯或其混合物和一种共聚物部分形成的掺合物，所述共聚物部分包含与ε -己内酯或三亚甲基碳酸酯连接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯，其中所述共聚物部分中的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯序列相对于ε-己内酯或三亚甲基碳酸酯无规分布，并且其中广角X射线散射(WAXS)的2Θ值为约 16. 65 和约 18. 96。
22.权利要求21的组合物，其中所述WAXS2 θ值还包含约12. 00、约14. 80、约20. 67、 约 22. 35、约 23. 92、约 24. 92、约 29. 16 和约 31. 28。
23.权利要求1的组合物，其中所述Tm峰出现在约180°C和约217°C。
24.权利要求21的组合物，其中所述Tm峰出现在约178°C和约220°C。
25.权利要求21的组合物，其中Tg为约61°C和约U8°C。
全文摘要
本发明的生物可吸收聚合物和组合物可以制成医疗器材，例如可卷曲至导管系统上以送入血管的支架。所述生物可吸收聚合物的特性使得支架能够卷曲和扩张。所述生物可吸收聚合物的结晶性质可以在卷曲和/或扩张过程中发生变化以获得改善的力学性质例如拉伸强度和减缓的降解动力学。通常，生物可吸收聚合物包含脂肪族聚酯，所述脂肪族聚酯基于交酯主链，例如聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚D，L-丙交酯、内消旋丙交酯、乙交酯、内酯，其为均聚物或共聚物形式，也可为与共聚单体例如三亚甲基碳酸酯(TMC)或者ε-己内酯(ECL)形成的共聚物部分形式。
文档编号A61F2/00GK102245125SQ200980150101
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月13日 优先权日2008年10月11日
发明者G·L·萨奇尔, R·J·科顿 申请人:奥巴斯尼茨医学公司