专利名称：有恒定高暴露水平的奥曲肽贮库制剂的制作方法
有恒定高暴露水平的奥曲肽贮库制剂本发明涉及包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐及某些线形聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的缓释制剂。本发明的这些药物组合物意欲用于特别是肢端肥大患者的长期维持治疗以及与恶性类癌瘤和作用于血管的肠肽瘤(血管活性肠肽瘤)有关的严重腹泻和潮红的治疗。肽类药物通常全身性施用，例如经胃肠道外施用。但是，胃肠道外施用可能是疼痛的并可引起不适，尤其对于反复每日施用而言如此。为了将给患者注射的次数减到最小，药物应当作为贮库制剂施用更有利。使用可注射贮库制剂的共同缺点是在整个释放过程中血浆水平的波动，例如峰水平高以及血浆水平接近于零。本发明现提供了固体提供高暴露水平的改善的贮库制剂。另外，本发明的贮库制剂迅速地达到暴露水平，即，具有短的迟滞相甚至没有迟滞相。本发明的贮库制剂包含作为活性成分(原料药)的奥曲肽或其可药用盐。奥曲肽是具有下式的促生长素抑制素类似物
权利要求
1.包含两种不同的线形聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)以及作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐的缓释药物组合物，以iang/kg的剂量给予所述组合物，活性成分在家兔中的血浆浓度在至少50天恒定地高于1. 5ng/mL·
2.根据权利要求1的缓释药物组合物，其中活性成分的血浆浓度高于1.8ng/ml。
3.根据权利要求1或2的缓释药物组合物，其中在6至12天后达到治疗靶血浆浓度。
4.根据权利要求1、2或3的缓释药物组合物，其中所述的两种不同的聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)，丙交酯乙交酯的比例均为75 25。
5.根据权利要求4的缓释药物组合物，其中两种聚合物具有不同的固有粘度。
6.根据权利要求1至5的任意项的药物组合物，其中PLGA以聚合物的混合物形式存在。
7.根据权利要求1至6的任意项药物组合物，其中PLGA具有不同的端基。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中一种PLGA具有酯端基，并且一种PLGA具有酸端基。
9.根据权利要求1至8的任意项的药物组合物，其中PLGA在氯仿中在25°C时的固有粘度在0. 1和0. 5dL/g以下。
10.根据权利要求1至9的任意项的药物组合物，其包含奥曲肽的扑酸盐。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中活性成分在患者中的释放在60至120天之间。
12.微粒、半固体或植入剂形式的根据权利要求1-11的任意项的药物组合物。
13.微粒形式的根据权利要求12的药物组合物。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中微粒具有10μ m至90 μ m之间的直径。
15.根据权利要求13或14的药物组合物，其中微粒另外被抗凝结剂覆盖或包被。
16.通过Y-照射灭菌的根据权利要求1至15的任意项的药物组合物。
17.根据权利要求1至16的任意项的药物组合物在肢端肥大患者的长期维持治疗以及与恶性类癌瘤和作用于血管的肠肽瘤(血管活性肠肽瘤)有关的严重腹泻和潮红的治疗中的用途。
18.根据权利要求1至16的任意项的药物组合物的用途，其中药物组合物是每两个月施用一次至约每两至三个月施用一次。
19.施用奥曲肽或其可药用盐用于肢端肥大患者的长期维持治疗以及与恶性类癌瘤和作用于血管的肠肽瘤(血管活性肠肽瘤)有关的严重腹泻和潮红的治疗的方法，所述方法包括给需要奥曲肽或其可药用盐的患者施用根据权利要求1至16的任意项的药物组合物。
20.根据权利要求19的方法，其中的药物组合物是每两个月施用一次至约每两至三个月施用一次。
21.制备根据权利要求13或14的微粒的方法，该方法包括 (i)制备有机内相，包括(ia)将聚合物溶解在适宜的有机溶剂或溶剂混合物中；(ib)将药物在由步骤(ia)得到的聚合物溶液中溶解/混悬/乳化； ( )制备含有稳定剂的水性外相；(iii)将有机内相与水性外相混合，以形成乳剂；和(iv)通过溶剂蒸发或溶剂提取使微粒硬化，洗涤微粒，干燥微粒，将微粒过140 μ m筛。
22.施用性药盒，该药盒包含在小瓶中的根据权利要求1至17任意项的药物组合物以及在安瓿、小瓶或预充式注射器中的水基溶媒，或者该药盒作为在双室注射器中被隔开的微粒和溶媒。
全文摘要
本发明涉及包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐以及两种不同的线形聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的缓释制剂。
文档编号A61K47/26GK102245210SQ200980150314
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月14日 优先权日2008年12月15日
发明者H·彼得森, M·阿尔海姆 申请人:诺瓦提斯公司