专利名称：用于通过颊透粘膜途径来施用降血脂药的制剂的制作方法
用于通过颊透粘膜途径来施用降血脂药的制剂本发明涉及用于通过颊透粘膜途径瞬时全身施用至少一种降血脂活性成分(特别是属于抑制素类(Statines)家族的活性成分)的制剂。本发明还涉及制备该制剂的方法，以及其药学用途，特别是用于治疗高脂血症和/ 或用于预防和治疗心血管疾患。全世界药物市场中占突出地位的是用于治疗或预防心血管疾患的产品。在这些产品中，相当大的一部分为称为降血脂药的分子，其用于治疗高脂血症，其中包括高胆固醇血症。降血脂药是这样的药学活性物质，其能够降低血液中脂质的水平，特别是抑制胆固醇的产生。一部分这些降血脂药的首要功能是通过抑制HMG CoA还原酶(其为肝细胞的一种酶，该酶是胆固醇的前体即甲羟戊酸的合成的原因)的活性来在其肝产生方面减少胆固醇的内源性合成。存在有各种不同的降血脂活性成分。更具体而言，知晓抑制素类家族的分子，尤其是阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、 洛伐他汀、氟伐他汀或罗苏伐他汀。像所有降血脂药一样，抑制素类的分子通过抑制HMG CoA还原酶的活性来减少胆固醇的合成，但是它们还具有在动脉内皮范围内减少动脉粥样化斑块从而预防或减轻缺血性综合征的潜在能力。此外，用抑制素类进行长期治疗能够显著地预防心肌梗死的初次突然出现以及在第一次缺血性意外后的复发的次级事件。还知晓贝特类例如非诺贝特或吉非贝齐，以及依泽麦布(其属于另一类)。这些分子主要通过在肠壁(称为“刷状缘粘膜”的吸收区域)范围内减少胆固醇的消化吸收而起作用。相反地，它们不干预胆固醇的肝的中心合成，并因此仍然是附属的治疗或者是抑制素类的伴随物，通常将它们与抑制素类一起同时开出，在某些非常特殊的情况下。通常，将降血脂药，特别是抑制素类，常规地通过口服途径进行施用。通过静脉内途径以灌注形式的施用方式已成为实验工作的目标，然而尽管快速且有效，但它不适合于高胆固醇血症的基本的每天治疗或心脏意外的预防。这是因为，以灌注形式的施用需要专门的人员并且需要使用特殊的设备。这是高成本的，并且其的使用对于希望尽可能简单和尽可能可自由使用的非住院治疗的患者而言太过繁重。主要知晓的口服形式是借助于片剂或明胶胶囊(g6lule)通过肠途径进行施用。然而，降血脂药，尤其是抑制素类，具有致使其全身生物利用率和其活性经常有问题的物理化学和药理学特性，其中某些依据通过口服途径所施用的剂量而引起不耐受紊乱 (主要是消化的和肌肉的)。这大部分地归因于这些低分子量分子的亲脂性或两亲性性质，当这些分子被引入到消化道和胃中时，它们经历所谓“首次消化通过”的效应，即与胃环境相关或与肠生理学状态的变化相关的改变和消耗。此外，通过具有非常酸性PH的胃和随后通过十二指肠和小肠产生公认的物理化学或酶促类型的干扰，其可以改变降血脂分子的性质和吸收。一旦被吸收，所施用的降血脂药剂量的完整的残留部分就通过肠系膜的专有静脉网达到门静脉以便通向肝小叶和称为窦周间隙的结构，在那里它们经历所谓“首次肝通过”的效应，这引起它们的代谢和/或它们的降解(或多或少强烈的)，其有着许多代谢物的组成，其中无活性的或有毒性的某些代谢物可以构成副作用。因此，真正生物可利用的活性成分剂量是低的仅残留的一部分所施用的量在肝范围内进行分布，以抑制HMG CoA还原酶的活性并减少胆固醇的内源性合成。此外，这些活性成分的生物利用率还可以根据个体而进一步变化，不仅在吸收延迟方面而且在所吸收的活性成分的比例方面。作为例子，已知的平均残留生物利用率为-所施用的剂量的5%左右，对于20或40mg的洛伐他汀或辛伐他汀的剂量，-所施用的剂量的17%左右，对于20或40mg的普伐他汀，-在所施用的剂量的12至14%，对于10至80mg的阿托伐他汀的剂量。此外，作用延迟相对较长，即在服用后血浆峰值出现前平均1至2小时。这是因为，某些抑制素类分子在机体中具有非常高的分布容积(这与其亲脂性特性有关)，以致很大一部分活性成分分布在重大的器官和组织间隙中，对于阿托伐他汀而言，大于600升。因而，可以理解，考虑到该强烈的容积分散机制，仅残留的一部分活性成分能够在肝细胞的范围内发挥其药理学活性。因此，出现了几个重要问题。第一个困难在于通过考虑受试者的体重状况、该活性成分在机体中的稀释和分散，来给患者施用足够剂量的降血脂药，以便仅有的作用于HMG CoA还原酶的显著具有活性的那部分对于有效力而言是充分可用的。第二个问题是由于在降血脂分子起作用之前在机体中的代谢和扩散而引起的潜伏时间。另一个问题在于副作用和不耐受(主要是消化的和肌肉的)的出现，它们与所施用的分子的某些代谢产物有关。因此，通过肠途径施用降血脂药(这是目前所使用的唯一方式)一点也不令人满意，并且拥有提供更好的药物动力学、药理学和治疗学效率的施用形式是恰当的。因此，继续存在有对于使用简单、花费少、容易地可随时使用和侵入性小的盖仑氏制剂的需要，其使得能够施用直接可生物利用的量的降血脂药而没有消化吸收和代谢的风险，以便能够快速地、有效地、连续地并且以最合适的“效应/剂量”比来治疗或预防高胆固醇血症和/或心血管疾患。为了满足上述需要，本发明提出了这样的降血脂药制剂，其使得能够向机体直接且无延迟地递送所要求的单个有效用量，而没有生物利用率的风险，其中具有与理想地适合于所寻求的药理学活性的分数尽可能接近的“剂量/效应”比。它是非常特殊的盖仑氏制剂或盖仑氏形式，其使得能够保证通过透粘膜途径瞬时施用至少一种降血脂的和/或心血管保护性的活性成分，特别是抑制素类家族的活性成分，所述盖仑氏制剂或盖仑氏形式包含-所述降血脂的和/或心血管保护性的活性成分，-度数为至少30度醇的由水和乙醇构成的含水和醇的(hydroalcoolique)溶液， 在其中所述活性成分以稳定且完全溶解的状态存在，和
-任选地，pH矫正剂和/或抗氧化剂。本发明还提出了该制剂的制备方法，以及该制剂用于治疗高胆固醇血症和/或预防和/或治疗心血管意外的用途。有利地，根据本发明的制剂允许获得更好的用降血脂的和/或心血管保护性的活性成分能够获得的降血脂和/或心血管预防效果，并且这具有尽可能低的剂量。它允许基于至少一种降血脂分子(尤其是抑制素)的治疗性制备物进行瞬时且完全的颊经粘膜通过，其中防止这些分子的任何唾液稀释和吞咽并因此防止任何通过消化途径的不适当的通过。抑制素类通过动脉血管途径被几乎瞬时地和直接地递送至肝脏，在那里它们发挥其抑制HMG CoA还原酶的作用。它们直截了当地和最初就分布至运输它们的整个大动脉和微动脉血管树，在那里它们可以如此地并且在所述活性成分的任何器官和组织分散之前，通过直接接触血管网的壁损伤而发挥其潜在的减轻动脉粥样化病的作用。其他特征和优点将可以从随本发明而产生的描述中得出，所述描述非限制性地依靠特别是抑制素类，但可以转换用于其他降血脂的和/或心血管保护性的活性成分例如贝特类，例如非诺贝特或吉非贝齐，或者依泽麦布。因此，根据第一个方面，本发明的目标在于用于通过颊透粘膜途径来施用至少一种降血脂的和/或心血管保护性的活性成分(特别是抑制素类家族的活性成分)的制剂， 其包含-所述降血脂的和/或心血管保护性的活性成分，以碱形式或以盐形式，-度数为至少30度醇的由水和乙醇构成的含水和醇的溶液，在其中所述活性成分以稳定且完全溶解的状态存在，和-任选地，pH矫正剂和/或抗氧化剂。所述活性成分以稳定且完全溶解的状态存在于所述含水和醇的溶液中，以便允许所述活性成分穿过颊腔粘膜的快速吸收。非常优选地，根据本发明的制剂仅由下列物质构成活性成分，由水和乙醇构成的含水和醇的溶液，和任选地PH矫正剂和/或抗氧化剂。“降血脂的和/或心血管保护性的活性成分”是指-降血脂活性成分，即能够抑制HMGCoA还原酶并且起着对抗血液中胆固醇和/或甘油三酯过量的作用的任何分子，-心血管保护性活性成分，即能够减少心血管风险，尤其是能够减少心脏病的发作、动脉和冠状动脉的动脉粥样化斑块的厚度等的任何分子，和-被认为同时具有降血脂和心血管保护作用的活性成分，即这些活性成分除了其显著地减少高胆固醇血症的能力外，还能够减少心血管风险，例如阿托伐他汀或普伐他汀。一种分子属于药物治疗(pharmaco-th6rapeutique)类别涉及在其上市许可证中它被给予的类别。“透粘膜途径”是指亲脂性或两亲性分子穿过舌的、舌下的、牙龈的、腭的、颧的粘膜或任何其他构成颊腔的粘膜的任何被动穿越。“稳定且完全溶解的状态”是指使活性成分在其溶解介质中恢复成分子的和弱电离的状态的溶解状态，所述溶解状态防止任何不适当的重结晶的可能性。该稳定且完全溶解的状态可以从使用根据本发明的制剂起通过下述方式来进行检查评价所获得的溶液的目视外观(测量透明程度)，随后在过滤残留物的范围内评价目视外观(晶体出现或不出现)，和最后中长期地在可变的温度和湿度下的稳定性追踪测试过程中评价目视外观。“度数为X度醇的含水和醇的溶液”是指具有X的醇度数的溶液，所述度数相应于该含水和醇的溶液中所包含的纯醇(100° )的体积与该溶液的总体积之间的比例。该含水和醇的溶液的醇度数随着用于形成该溶液的醇的度数和该溶液的“水/醇”比而变化。例如对于100度的起始醇和50/50的“水/醇”比，该含水和醇的溶液的度数为50度醇。"pH矫正剂”是指不改变活性成分的物理化学特性的任何酸性试剂或任何碱性试剂。优选地，所述pH矫正剂选自碳酸钠和碳酸氢钠、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠、三乙醇胺、氢氧化钠(NaOH)和苛性钾(Κ0Η)，但也选自盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、 琥珀酸和/或丁酸试剂。“抗氧化剂”是指这样的试剂，其阻止分子失去一个或多个电子，有时伴随有质子 (Hw)的失去。所述抗氧化剂优选地选自维生素E、维生素C。所述降血脂的和/或心血管保护性的活性成分以碱形式或以盐形式存在。当活性成分仅以碱形式存在时，优选地，根据本发明的制剂包含酸性的pH矫正剂。当活性成分仅以盐形式，例如以琥珀酸盐、盐酸盐或硫酸盐形式存在时，优选地， 根据本发明的制剂包含碱性的PH矫正剂。根据一个非常优选的实施方案，所述活性成分以碱形式存在。具有比以盐形式的那些更低的分子量的以碱形式的降血脂分子，特别是以碱形式的抑制素类，在根据本发明的制剂中更容易溶解和稳定，并且呈现出更好的以高速率的颊透粘膜通过的能力。所述活性成分可以尤其选自抑制素类家族的分子，例如阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀或罗苏伐他汀。优选地，所述活性成分为阿托伐他汀碱、辛伐他汀碱、洛伐他汀碱、美伐他汀碱或匹伐他汀碱。它还可以为贝特类例如非诺贝特或吉非贝齐，或者依泽麦布。优选地，根据本发明的制剂以包含30至90体积％的乙醇和10至70%的水含量的含水和醇的溶液的形式存在。更加优选地，根据本发明的制剂以包含40至85体积％的乙醇和15至60%的水含量的含水和醇的溶液的形式存在。所述含水和醇的溶液具有至少30°，优选地30°至70°，更加优选地40°至 70°，和理想地45°至65°的可变的醇度数。有利地，所述含水和醇的溶液为在根据本发明的制剂中所使用的唯一溶剂。此外，所述含水和醇的溶液的醇不仅起着水不溶性分子的稀释剂的作用，而且还起着促进加速的透粘膜吸收的作用，所述透粘膜吸收的速度随着所使用的醇度数的提高而增加。然而，所述制剂的醇度数不应当超过70°，因为高的度数可能由于粘膜灼伤而与用于颊应用的药学产品不相容。作为举例说明，抑制素在乙醇中的溶解系数使得能够获得所述活性成分的完全溶解，其水平为对于0.75ml的大约50°的乙醇而言2mg的抑制素。该系数可以随所希望的醇用量、所使用的醇度数和“水/乙醇”比进行调整。优选地，根据本发明的制剂的pH为5. 0至9. 0，更加优选地5. 5至7. 5。这些pH 有利于该溶液的最佳吸收。
根据本发明的制剂允许活性成分以在施用后数秒的延迟被动穿越颊粘膜。该非常快的吸收延迟使得能够防止该溶液和该活性成分在颊环境中的任何停滞以及它们与能够改变其的唾液的不适当的混合，这在所述活性成分的溶解的连续性和稳定性中引入中断。 该短的延迟还使得能够防止该溶液和它所包含的活性成分的任何反射吞咽。根据本发明以溶解状态存在的活性成分透粘膜通过外部上皮膜(其由磷脂结构构成，所述磷脂结构通过选择性亲和力而被动吸收以稳定且完全溶解的状态存在的亲脂性分子)一侧，基于向着所述膜的另一侧的渗透吸引，溶解的活性成分的浓度和所考虑的含醇溶液的度数共同参与了该渗透吸引。该渗透吸引因为充当吸收促进剂的醇的度数是高的而更持久和强大。因此存在强大的双重渗透效应，其由于下述原因而形成一方面由于制剂的高醇度数，和另一方面由于与粘膜相接触的所溶解的活性成分的非常局部化的高浓度。在降血脂药(特别是抑制素类)的特定情况下，适合的醇度数为40°至70°，优选地45°至65°。这使得能够同时确保下列方面获得和调节更好的所述分子的溶解系数和稳定，以及促进其以4至6秒的延迟透粘膜通过。一个特别合适的实施方案相应于，对于Img或^ig抑制素类而言1.0ml的具有大约50°或65°的醇度数的含水和醇的溶液。口腔粘膜具有非常密集的、近海绵状的微血管网，以致穿越过上皮膜的亲脂性孔的分子，不论是含醇溶剂还是溶解的活性成分，被舌下静脉和对颊粘膜进行引流的静脉瞬时捕获并被引导向颈静脉，然后到达上腔静脉直至右心脏。然后，降血脂分子被从左心脏运送到全身动脉血管束中，所述全身动脉血管束直接地且没有延迟地将这些降血脂分子分布至肝细胞。因此，降血脂分子通过对于肝细胞的代谢生活来说必不可少的同一个营养和给氧的血流而抵达肝细胞。此外，与动脉内皮组织相接触的降血脂活性成分的通过还有助于它们中的某些的抗动脉粥样化和抗缺血活性。该现象通过醇的存在而得到加强，所述醇引起血管舒张，其中与制剂直接接触的粘膜表面的局部微血管流量增加。由于该因醇而增加的局部高的微循环流量，因此从不存在有上皮膜两侧的平衡在其外表面处的浓度在口腔中总是保持更大，直至由于缺乏待吸收的分子而导致该机制耗尽。根据本发明的盖仑氏形式的使用使得能够被动地施用一个剂量的降血脂药，特别是一个剂量的抑制素类，它们一旦处于与粘膜相接触的情况下，就立即被吸收，以便通过血管途径瞬时进行分布，而没有关于其药理学作用的任何延迟并且没有经历消化通过和肝通过的事先的破坏性效应。因此，根据本发明的盖仑氏形式允许在该制剂中所包含的降血脂分子的完全组织吸收的立即性，随后其在机体的中枢循环中分布，从而产生“闪现”类型的快速药理学应答。例如，用从溶解在LOmL 50°的乙醇溶液中的2mg抑制素碱开始制成的根据本发明的盖仑氏形式，可以几乎瞬时地和被动地施用非常大剂量的活性成分，其通过动脉途径直接到达肝脏，到达肝细胞的中心本身，在那里它发挥其抑制HMG CoA还原酶的作用。该 2mg的剂量至少等价于通过肠途径获得的并且公认为生物可利用并因而有效的那种，即在最好的情况下为通常施用的剂量的5至20%，根据所考虑的抑制素类而变。用根据本发明的制剂，通过颊透粘膜途径所施用的剂量的生物利用率与通过口服途径在高用量的消化吸收和代谢的损失后所获得的那种相等或非常接近。
度数为至少30度醇的根据本发明的含水和醇的溶液还具有使降血脂分子特别是抑制素类(尽管它们是亲脂性或两亲性的)增溶的优点，这准许其的穿过颊粘膜(它们也是亲脂性的，和选择性的)的自发吸收，并准许保护药物制剂免于微生物污染而不必引入抗微生物的防腐剂。因此，根据本发明的含水和醇的溶液具有四重能力-它起着降血脂活性成分，特别是抑制素类家族的降血脂活性成分(低分子量的亲脂性或两亲性分子)的溶剂的作用，其中维持所述活性成分稳定并且处于完全溶解的状态下，-它促进所溶解的并因而以分子状态存在的该活性成分在亲脂性颊粘膜范围内的透粘膜通过，-经由渗透效应和通过引起反射性微血管舒张(其加快局部微循环流量)，醇度数使粘膜吸收速度双倍增加，和-它本身是稳定剂，这避免了使用常规的添加剂。有利地，本发明提供了十分简单的制备和非常好的盖仑氏稳定性极其简化的“水 /醇”溶液保证了活性成分的溶解，并且使得能够撇开大多数通常用于常规药物制备物的赋形剂，在这之中包括防腐剂。因此，它使得能够同时降低制造成本，以及减小不耐受风险和活性成分与赋形剂之间的可能的相互作用。根据另一个优点，根据本发明的盖仑氏形式的药效动力学作用的延迟相比于现有降血脂药物的吸收缓慢而言是非常短的，后者在通过消化口服途径进行服用后1和2小时之间变化。由本发明所提出的几乎瞬时的血管递送完全适合于治疗高脂血症、高胆固醇血症，或者预防和/或治疗心血管疾患。它可以允许患者自行施用产品，其在重量上相应于通过口服途径真正生物可利用的仅有的符合要求的那一部分，这等价于快速静脉内注射到循环中的效力，而没有这样的缺点，即所述缺点致使该类型的施用对于用于数千万患者的不间断的基本治疗而言不可接受和不可思议。相比于现有的降血脂药施用方式而言，在非创伤性施用的简单性和可用性方面， 以及在有吸引力的单位和治疗成本方面，它为好得多的施用途径。在“剂量/效应”比方面的增益至少为70-95%。用根据本发明的制剂，对于无延迟而获得的治疗效果，少使用至少 70至95%的剂量。所施用的降血脂分子对于其通过动脉途径瞬时分布至肝细胞而言未遇到明显的障碍，因为它们赢得了数秒钟，因此，所施用的碱的剂量大大地减少了，其与所公认的对于发挥所需要的降血脂药的药理学活性而言必不可少的生物可利用的剂量相当。当然，该剂量取决于所寻求的效果。优选地，对于从0. 2ml至2ml变化的含水和醇的溶液的体积，所述剂量为2mg至8mg活性成分。优选地，对于1. OmL的含水和醇的溶液的体积，该剂量为2至％ig。此外，由于颊粘膜拥有通过其有褶皱的被绒毛的组织的特征而倍增的极其大的总吸收表面，因而根据本发明的制剂的施用没有不适时的或因错误而引起的吞咽的任何风险。这是因为，它允许极其快速的经粘膜通过，这限制了所施用的活性成分的任何唾液混合或吞咽，具有这样的优点不使粘膜因各种组成成分或赋形剂而不稳定，如某些现有制剂的情况那样。此外，醇的影响是微不足道的。作为例子，0.75ml 50°的乙醇的含水和醇的溶液仅能够产生低于0. 005g/升血液的循环醇血症(根据Widmark的官方参考公式)，即确立在0. 5g/升血液的法国法定耐受量的百分之一。另外，经由肺途径的含醇溶液的最初通过应当使得能够在乙醇能分布到机体中之前以经由呼吸途径提取出并呼出的蒸汽形式几乎完全地去除乙醇。因此，所述含醇载体在穿过呼吸实质时几乎全部被去除。根据第二个方面，本发明涉及该制剂的制备方法。根据本发明的盖仑氏形式的特别适合的制造方法包括下列步骤-混合醇和净化水，并且在该混合物中引入至少一种降血脂活性成分，例如至少一种抑制素类家族的活性成分，-任选地，弓丨入抗氧化剂，-搅拌该制备物直至获得均勻的悬浮液，-任选地，逐渐地引入pH矫正剂直至获得5.0至8. 0的所希望的pH，-继续搅拌直至活性成分完全溶解，-如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且-过滤。所使用的乙醇可以是无水的或非无水的乙醇。优选地，它将是95°的乙醇。根据一个优选的实施方案，所述方法包括下列步骤-混合乙醇和净化水，并且在该混合物中引入降血脂药，优选地抑制素类家族的降血脂药，碱或盐，-任选地，弓丨入抗氧化剂，-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得均勻的悬浮液，-任选地，逐渐地引入pH矫正剂直至获得5.0至8. 0的所希望的pH，-继续搅拌，优选地5至30分钟，直至活性成分完全溶解，-如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且-过滤。根据第一种变化形式，根据本发明的方法包括下列步骤-混合乙醇和水，并且在该混合物中引入降血脂活性成分，例如抑制素类家族的降血脂活性成分，以碱形式，-任选地，引入抗氧化剂，-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得均勻的悬浮液，-逐渐地引入酸性pH矫正剂直至获得5.0至7，优选地6. 0左右的pH，-继续搅拌，优选地5至30分钟，直至活性成分完全溶解，-如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且-在孔隙率为5μ m的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到单剂量小瓶中。根据第二种变化形式，根据本发明的方法包括下列步骤-混合乙醇和水，并且在该混合物中引入降血脂活性成分，例如抑制素类家族的降血脂活性成分，以盐形式，-任选地，弓丨入抗氧化剂，
-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得均勻的悬浮液，-逐渐地引入碱性PH矫正剂直至获得6.0至8. 0，优选地7. 0左右的pH，-继续搅拌，优选地5至30分钟，直至活性成分完全溶解，-如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且-在孔隙率为5μ m的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到单剂量小瓶中。本发明可以用于以减少的和有用的剂量瞬时地透粘膜全身施用降血脂药和/或心血管保护药，尤其是抑制素类药物，例如阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀或辛伐他汀。特别地，根据本发明的制剂可以用于制备用于治疗高脂血症和/或用于预防和/ 或治疗心脏疾患的药物。此类药物以非常短的延迟和在相对于传统剂量而言非常降低的施用剂量下具有治疗活性。因此，本发明旨在所述制剂在制备用于通过颊透粘膜途径来治疗高脂血症的药物中的用途；以及所述制剂在制备能够进行颊透粘膜施用的药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗心血管疾患。相应于非常低的液体体积的根据本发明的制剂是非常易于进行施用的。患者可以容易地将它放入其口中，从而与颊的、牙龈旁的或舌下的具有小表面的精确粘膜区域直接相接触。根据最后一个方面，根据本发明的制剂需要特殊的工业包装，以便允许其安全、简单和工效学的使用，并且防止在与空气相接触下活性成分的任何降解以及醇度数的损失。一个特别的实施方案在于，使用包装，优选地小尺寸的包装，其是柔韧的塑料或金属塑料的或者玻璃的，不透光的，在惰性气氛例如氮气下进行填充的，以用于该组合物的稳定性的保护和对氧气和辐射的不渗透性。这些包装保证了在活性成分溶解在根据本发明的含水和醇的溶液中之时维持溶解和稳定性。优选地，这些包装包含套管，其使得能够精确安放根据本发明的溶液，而与适当的粘膜区域相接触。为了患者使用的舒适，为了容易运输，可以优选地使用以特殊的密封盒形式的包装物。更加优选地，将根据本发明的盖仑氏形式包装入0.5至2ml的单剂量包装物中，所述单剂量包装物能够提供适当剂量的活性成分。有利地，该包装易于运输，并且允许在一天的任何时刻均可容易地使用该盖仑氏形式。可以提及几个根据本发明的抑制素类的制剂的实施例，其体积为0.75ml或 1.00ml，具有大约50°的醇，特别适合于以仅几分钟的延迟在肝细胞范围内产生抑制胆固醇合成的功效制剂1 ilma阿托伐他汀，L OmL,具有50°的醇-阿托伐他汀碱(活性成分)l.Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0. 5mL-净化水(稀释剂)对于1. OmL而言足量该第一个制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即1. 0L)所描述
的方法来获得。在不锈钢槽中引入0. 5L 95% (V/V)乙醇和0. 5L净化水。
在该含水和醇的溶液中引入Ig阿托伐他汀碱。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液。继续搅拌直至完全溶解。将该制备物在孔隙率为5μπι的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到ImL的单剂量小瓶中。制剂2 :5mR阿托伐他汀，L 2mL,具有50°的醇-阿托伐他汀碱(活性成分)5. Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0.6mL-净化水(稀释剂)对于1. 2mL而言足量-盐酸(pH矫正剂)对于pH 6. 0而言足量该第二个制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即1. 2L)所描述的方法来获得。在不锈钢槽中引入0.6L 95% (V/V)乙醇和0. 250L净化水。在该含水和醇的溶液中引入5g阿托伐他汀碱。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液。然后，逐渐地引入盐酸，直至获得6左右的pH (士 1)。继续搅拌直至完全溶解。用净化水进行补足以获得体积为1. 2L的溶液，并且搅拌该制备物10至30分钟以
确保其均勻性。将该制备物在孔隙率为5μπι的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到1. 2mL的单剂量小瓶中。制剂3 :2mR洛伐他汀，L OmL,具有50°的醇-洛伐他汀碱2. Omg-95° 乙醇0. 5mL-净化水对于ImL而言足量
该制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即1L)所描述的方法来获得在不锈钢槽中引入0. 5L 95% (V/V)乙醇和0. 5L净化水。在该含水和醇的溶液中引入2g洛伐他汀碱。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液和完全的溶解。将该制备物在孔隙率为5μπι的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到1. OmL的单剂量小瓶中。制剂4 :4mR洛伐他汀，L OmL,具有65°的醇-洛伐他汀碱(活性成分):4. Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0.65mL-净化水(稀释剂)对于1. OmL而言足量
-HCl (pH矫正剂) 对于pH 7. 0而言足量该另一个制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即1. 0L)所描述的方法来获得。在不锈钢槽中引入0.650L 95% (V/V)乙醇和0. 350L净化水。在该含水和醇的溶液中引入4g洛伐他汀碱。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液。然后，逐渐地引入盐酸，直至获得7. 0左右的pH (士 1)。继续搅拌直至完全溶解。将该制备物在孔隙率为5μπι的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到1. OmL的单剂量小瓶中。制剂5 :2mg辛伐他汀，L OmL,具有65。的醇-辛伐他汀碱(活性成分)2. Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂) 0. 65mL-净化水(稀释剂)对于1. OmL而言足量-HCl (pH矫正剂)对于pH 7. 0而言足量-维生素E TPGS (抗氧化剂) 0. 2mg 该另一个制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即1. 0L)所描述
的方法来获得。
在不锈钢槽中引入0. 650L 95% (V/V)乙醇和0. 350L净化水。在该含水和醇的溶液中引入2g辛伐他汀碱和0. 2g维生素ETPGS。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液。然后，逐渐地引入盐酸，直至获得7. 0左右的pH (士 1)。继续搅拌直至完全溶解。将该制备物在孔隙率为5 μ m的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到1. OmL的单剂量小瓶中。制剂6 :4mg辛伐他汀，L 2mL,具有65。的醇-辛伐他汀碱(活性成分)4. Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂) 0. 80mL-净化水(稀释剂)对于1. 2mL而言足量
-HCl (pH矫正剂)对于pH 7. 0而言足量-维生素E TPGS (抗氧化剂) 0. 2mg 该最后的制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即1. 2L)所描述
的方法来获得。在不锈钢槽中引入0. 800L 95% (V/V)乙醇和0. 200L净化水。在该含水和醇的溶液中引入4g辛伐他汀碱和0. 2g维生素ETPGS。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液。然后，逐渐地引入盐酸，直至获得7. 0左右的pH (士 1)。继续搅拌直至完全溶解。用净化水进行补足以获得体积为1. 2L的溶液，并且搅拌该制备物10至30分钟以确保其均勻性。 将该制备物在孔隙率为5μπι的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到1. 2mL的单剂量小瓶中。 当然，本发明显然并不局限于上面所呈现和描述的实施例，而是相反地覆盖所有变化形式，特别是在降血脂药的性质方面。
权利要求
1.用于通过颊透粘膜途径来施用至少一种降血脂的和/或心血管保护性的活性成分的制剂，其包含-所述降血脂的和/或心血管保护性的活性成分，-度数为至少30度醇的由水和乙醇构成的含水和醇的溶液，在其中所述活性成分以稳定且完全溶解的状态存在，和-任选地，PH矫正剂和/或抗氧化剂。
2.根据权利要求1的制剂，其特征在于，所述pH矫正剂选自碳酸钠和碳酸氢钠、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠、三乙醇胺、氢氧化钠、苛性钾，和/或选自盐酸、硫酸、琥珀酸、丁酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸和/或乳酸试剂。
3.根据权利要求1或2的制剂，其特征在于，所述抗氧化剂选自维生素E、维生素C。
4.根据权利要求1至3之一的制剂，其特征在于，所述活性成分以碱形式存在，并且所述PH矫正剂为酸性试剂。
5.根据权利要求1至3之一的制剂，其特征在于，所述活性成分以盐形式存在，并且所述PH矫正剂为碱性试剂。
6.根据前述权利要求之一的制剂，其特征在于，它具有5.0至9. 0的pH。
7.根据权利要求6的制剂，其特征在于，该pH为5.5至7. 5。
8.根据前述权利要求之一的制剂，其特征在于，所述含水和醇的溶液的度数为30至70度醇。
9.根据前述权利要求之一的制剂，其特征在于，所述含水和醇的溶液包含30至90体积％的醇和10至70体积％的水。
10.根据前述权利要求之一的制剂，其特征在于，所述活性成分选自抑制素类。
11.根据权利要求1至9之一的制剂，其特征在于，所述活性成分选自贝特类或依泽麦布。
12.用于制备根据权利要求1至11之一的制剂的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤-混合醇和净化水，并且在该混合物中引入至少一种降血脂活性成分， -任选地，引入抗氧化剂， -搅拌该制备物直至获得均勻的悬浮液，-任选地，逐渐地引入PH矫正剂直至获得5. 0至8. 0的所希望的pH， -继续搅拌直至活性成分完全溶解， -如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且 _过滤。
13.根据权利要求12的制备方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤-混合乙醇和净化水，并且在该混合物中引入至少一种抑制素类家族的活性成分，碱或^Tt.，-任选地，引入抗氧化剂，-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得均勻的悬浮液， -任选地，逐渐地引入PH矫正剂直至获得5. 0至8. 0的所希望的pH， -继续搅拌，优选地5至30分钟，直至活性成分完全溶解，-如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且 _过滤。
14.根据权利要求1至11之一的制剂在制备能够进行颊透粘膜施用的药物中的用途， 所述药物用于治疗高脂血症。
15.根据权利要求1至11之一的制剂在制备能够进行颊透粘膜施用的药物中的用途， 所述药物用于预防和/或治疗心血管疾患。
全文摘要
本发明的目标为用于通过颊透粘膜途径来施用至少一种降血脂活性成分(优选地，抑制素类家族的降血脂活性成分)的制剂，其包含以碱形式或以盐形式的所述活性成分，度数为至少30°(按质量)醇的由水和乙醇构成的含水和醇的溶液，和任选地pH矫正剂和/或抗氧化剂，其中所述活性成分在该含水和醇的溶液中以稳定且完全溶解的状态存在。本发明还涉及制备该制剂的方法，以及其用于治疗和预防高脂血症和/或心血管疾患的用途，优选地以单剂量包装。
文档编号A61K47/10GK102264346SQ200980152796
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月17日 优先权日2008年12月22日
发明者菲利普·佩罗维奇, 马克·莫里 申请人:菲利普·佩罗维奇, 马克·莫里