专利名称：增强聚原酸酯及其制剂的稳定性的方法
技术领域：
本申请涉及用于增强受控释放聚合物及其药物组合物的稳定性的新方法。在一种实施方式中，该药物组合物包含聚原酸酯和活性成分。在另一种实施方式中，本申请公开了根据本申请描述的方法所制备的药物组合物。
背景技术：
早在20世纪70年代初期，Yolles等人(Polymer News 1 :9-15(1970))利用聚乳酸的研究工作，已开始关注于用于全身递送治疗剂的合成可生物降解聚合物。从那时起，人们制备和研究了许多其它聚合物作为可生物蚀解(可生物消化，bioerodible)的基质用于受控释放治疗剂。美国专禾IjNo. 4，079，038,4, 093，709,4, 131，648,4, 138，344 和 4，180，646 公开了
可生物降解或可生物蚀解的聚原酸酯。这些聚合物通过原酸酯(或原碳酸酯)如2，2-二乙氧基四氢呋喃和二醇如1，4_环己烷二甲醇反应生成。该反应需要升高的温度、减压以及相对较长的反应时间。药物或其它活性剂滞留在该聚合物基质中。当该聚合物因不稳定连键(linkage)的水解而发生生物降解时，该药剂被释放。美国专利No. 4，304，767公开了由多元醇与多官能烯酮缩醛反应制得的聚合物。 这些聚合物相比美国专利 No. 4，079，038,4, 093，709,4, 131，648,4, 138，344 和 4，180，646 中的那些聚合物显示出显著的进步，因为该合成过程容易在室温和大气压下进行，并且所得聚合物也披露为具有更优越的性能。美国专利No. 4，957，998公开了另外的聚合物。这些聚合物包含缩醛、羧基-缩醛和羧基-原酸酯连键，并通过两步反应过程制得，其中，首先由多官能烯酮缩醛与包含乙烯醚的化合物反应，然后与多元醇或多元酸反应。在美国专利No. 4，946，931中还公开了另外的相似类型的聚合物。该聚合物由包含多重羧酸酯官能的化合物与多官能烯酮缩醛反应生成。所得聚合物具有非常快的蚀解时间。尽管原酸酯连键容易水解，但当将其置于含水缓冲液中时，或者当其存在于体内时，本领域中已知的聚原酸酯是极其稳定的物质。这种稳定性归因于聚原酸酯极大的疏水性，其严重限制了可以渗透到该聚合物中的水量。为了达到有效的蚀解速率，必须向该聚合物中通过物理方式引入酸性赋形剂。尽管这允许控制蚀解速率，但通过物理方式引入的酸性赋形剂却可以不同速率从该聚合物基质扩散，使得该基质中赋形剂被完全耗尽的同时， 该聚合物却还具有非常长的有效寿命。美国专利No. 5，968，543公开了用作整形外科植入物(orthopedicimplant)或媒剂(vehicles)的聚原酸酯聚合物，其通过将短链α -羟基酸的酯，例如乙醇酸、乳酸或乙醇酸-乳酸共聚物的酯引入到聚原酸酯聚合物链中，以及改变这些酯相对于作为整体的聚合物的量，从而用于药物、化妆品药剂和其它有益药剂的螯合(捕获，sequestration)和持续
递送，ο在存在水的情况下，当并入到该聚合物链中时，这些酯容易在37°C的体温下和生理PH、特别是在pH为7. 4下发生水解，从而产生相应的α -羟基酸。该α -羟基酸于是用作酸性赋形剂来控制该聚合物的水解速率。当该聚合物用作俘获(包裹，entrap)活性剂的媒剂或基质时，该聚合物的水解使得活性剂被释放。美国专利申请No. 2007/0265329公开了用于持续和受控释放有效量的选择性 5-羟基色胺3(5-ΗΤ;3)受体拮抗剂的药物组合物和方法，其包含聚原酸酯和药学上可接受的液体赋形剂。该(5-ΗΤ;3)受体拮抗剂对阻止、减轻或缓解致吐性(emetogenic)化疗疗程之后急性和延迟性化疗诱导的恶心和呕吐(CINV)有用。此部分以及本申请其它部分所列的专利和文献都通过弓I用完整地合并在此。
发明内容
一方面，本申请提供了增强包含活性剂和聚合物的持续释放药物组合物的稳定性的方法，其中，该方法包括在升高的温度下加热该药物组合物足够的时间段以提供当储存在室温下时比未经加热的药物组合物更加稳定的药物组合物。在另一方面，本申请公开了增强该聚合物的稳定性的方法，其中，该方法包括在升高的温度下加热该聚合物足够的时间段以提供当储存在室温下时比未经加热的聚合物更加稳定的聚合物。另一方面，本申请提供了增强包含活性剂和聚原酸酯聚合物的持续释放药物组合物的稳定性的方法，其中，该方法包括在包含以下一种或多种的条件下处理该药物组合物 升高的温度、足够的时间段、惰性气体和减压。另一方面，本申请提供了增强基本上由聚原酸酯聚合物组成、而不含活性剂的持续释放药物组合物的稳定性的方法，其中，该方法包括在包含以下一种或多种的条件下处理该药物组合物升高的温度、足够的时间段、惰性气体和减压。另一方面，本申请提供了制备具有增强的稳定性的持续释放药物组合物的方法， 其中，该方法包括在包含以下一种或多种的条件下处理该药物组合物升高的温度、足够的时间段、惰性气体和减压，并且其中，该药物组合物包含活性剂和聚合物。这些和其它实施方式进一步描述在下文中。
图1描绘了在约5°C下、储存在注射器中的药物组合物(APF530，制剂F)随时间而变化的平均分子量(Mw)，其中，该药物组合物包含格拉司琼(granisetron)和如下限定的聚原酸酯聚合物A。图2描绘了在40°C下、储存在注射器中的上述药物组合物随时间而变化的平均分子量(Mw)。图3示出临床上给予健康人的上述组合物(APF530)的药物动力学曲线。图4示出临床上给予化疗患者的上述组合物(APF530)的药物动力学曲线。
图5示出在25°C下、储存在注射器中多达M个月的上述组合物(APF530)中的格拉司琼的体外释放曲线。图6示出在5、25、30和40°C下、储存在注射器中多达M个月的上述组合物 (APF530)的平均分子量。图7示出在25°C下、储存在注射器中多达9个月的稳定性增强的组合物 (APF530R,制剂FR)中格拉司琼的体外释放曲线。图8示出在5、25、30和40°C下、储存在注射器中多达9个月的稳定性增强的上述组合物(APF530R，制剂FR)的平均分子量。图9示出在25°C下、储存在注射器中多达15. 5个月的包含丁丙诺啡和如下限定的聚原酸酯聚合物A的药物组合物(APF580R)中丁丙诺啡(buprenorphine)的体外释放曲线。图10示出在5、25、30和40°C下、储存在注射器中多达15. 5个月的上述组合物 (APF580R)的平均分子量。图11示出给予雄性和雌性毕尔格猎犬(Beagle dogs)的(稳定性增强和稳定性没有增强的)多种丁丙诺啡组合物的药物动力学曲线。
具体实施例方式定义除非本说明书中另有定义，否则本文中所有科技术语都是根据它们的传统定义而使用，如合成化学和药理学领域的普通技术人员通常所使用和理解的那样。如本文使用的“稳定性”是指在特定条件下，如在特定储存条件下，在从将该药物组合物制成可给予患者的形式到将其给予患者之间的时间段内，本文所述聚合物组合物或药物组合物维持稳定状态的能力，在该稳定状态中该药物组合物的特性基本上保持不变。 本发明药物组合物的特性可以包括，但不局限于，组合物的粘度、聚合物的分子量和/或活性剂的释放速率，等等。药物组合物在如本文提供的特定条件下是基本上稳定的，例如，在延长的时间段内、在特定储存条件下，该组合物没有明显程度的降解或水解。如果在特定的储存条件下，在4周、8周、6个月、12个月或更长的时间段内，该药物组合物特性的变化不大于10%、不大于5%、不大于3%或不大于2%，则该药物组合物处于稳定状态(或者是稳定的)。一方面，在至少4周的时间段内该组合物的变化不大于3%。因此，在一个方面中， 提供了增强本申请组合物的稳定性的方法，以便在特定的储存条件下，在4周、8周、6个月、 12个月或更长的时间段内，该组合物特性的变化不大于10%、不大于5%、不大于3%或不大于2%。“易受水解影响的聚合物”是指能够通过与水分子反应而降解、分解 (disassembly)或消化(digestion)的聚合物。此种聚合物包含可水解基团，如在该聚合物中的酯基。易受水解影响的聚合物的实例包括，但不局限于聚原酸酯，如本文描述的那些以及美国专利 No. 4，079，038,4, 093，709,4, 131，648,4, 138，344,4, 180，646,4, 304，767、 4，957，998,4, 946，931和5，968，543和美国专利公开No. 2007/0265329中描述的那些，这些文献通过引用完整地合并在此。“可生物蚀解的”和“生物蚀解性”指的是通过生物环境的作用聚合物发生降解、分解或消化，该生物环境的作用包括活生物体的作用，并且在生理PH和温度下最为显著。例如，聚原酸酯生物蚀解的主要机理是该聚原酸酯单元之间和其内部的连键的水解。“包含(包括)，，是包含性术语，解释为含有、包括、涵盖或包含该术语后面所列出的要素，但不排除其它未列举的要素。“持续释放”、“延长释放”及类似术语用来指活性剂递送模式，此时活性剂在一段时间内以可确定和可控制的速率从递送媒剂释放，而不是在施用或注射之后立即分散。也可以利用本发明教导的方法加以控制的延长释放或持续释放，可以延续数小时、数天或数月，并可以作为多种因素的函数而改变。对于本申请的药物组合物，释放速率会取决于所选赋形剂的类型和赋形剂在该组合物中的浓度。释放速率的另一个决定因素是该组合物中使用的聚合物的生物蚀解速率。生物蚀解速率主要受聚合物的水解控制，该水解速率反过来可受聚原酸酯的组成和聚原酸酯中的可水解键的数目所控制。决定本发明药物组合物中活性成分释放速率的其它因素包括活性剂的颗粒尺寸、溶解性、(基质内部或外部的)介质的酸性和该基质中活性剂的物化性质、以及生物环境如PH和温度。如本文使用的，与药物组合物的“持续释放”结合使用的“受控释放”，还表示除了持续释放或延长释放时间段之外， 还可以对活性剂如格拉司琼或丁丙诺啡的特定释放曲线加以控制，从而提供具有期望治疗效果的最佳功效。“递送媒剂”是指这样的组合物，其具有这些功能，包括将活性剂运送到感兴趣的部位、通过螯合或其它方式控制活性剂的进入速率或释放速率、以及便于将该药剂施用到需要其活性的区域中。在本文所述的药物组合物中，该递送媒剂包含易受水解影响的聚合物，如聚原酸酯。某些药物组合物的递送媒剂进一步包含与该聚合物相容的赋形剂。“聚原酸酯相容性的(与聚原酸酯相容的)，，是指在聚原酸酯特性的一个特定方面，当与该聚原酸酯混合时，赋形剂可以形成单相并且不会致使该聚原酸酯发生任何物理或化学变化的特性。“半固体”是指在中度压力(moderate stress)下可流动的材料的机械物理 (mechano-physical)状态。更具体地，该半固体材料应当具有约10，000 3，000, OOOcps, 尤其约30，000 500，OOOcps的粘度。优选地，该组合物或制剂是容易推注(syringable) 或注射的，这意味着其容易由用于局部或眼科制剂的熟知类型的常用管、由无针注射器、或由带有16号(gauge)或更小的针(如16-25号)的注射器来分配(给药，dispense)。“螯合(kquestration) ”是指将活性剂约束或滞留在聚合物基质的内部空间中。 该活性剂在基质中的螯合可以限制该药剂的毒性作用、以受控方式延长该药剂的作用时间、使该药剂在有机体内准确限定的区域中释放、或保护不稳定药剂免受环境作用的影响。“活性剂”或“活性成分”是指产生有益或有用结果的任何化合物或化合物的混合物。活性剂不同于诸如媒剂、载体、稀释剂、润滑剂、粘合剂的组分以及其它配方助剂(配制助剂，formulating aids)、和胶囊化(encapsulating)组分或其它保护组分。活性剂的实例是药用、农用或化妆品试剂。合适的药用试剂包括局部或全身起作用的药物活性剂， 其可以通过局部施用或病灶内施用(包括，例如，施用到擦伤的皮肤、裂伤、刺伤处等，以及施用到手术切口中)或通过注射施用，如皮下注射、皮内注射、肌内注射、眼内注射或关节内注射而给予主体。合适的药用试剂包括多糖、DNA和其它多核苷酸、反义寡核苷酸、抗原、抗体、疫苗、维生素、酶、蛋白质、天然存在的物质或通过生物工程制得的物质等、抗感染
11药(包括抗生素、抗病毒药、杀真菌剂、灭疥螨药或灭虱药)、杀菌剂(如苯扎氯铵、苄索氯铵、葡萄糖酸洗必太(chlorhexidine gluconate)、醋酸磺胺米隆、甲苄索氯铵、呋喃西林 (nitrofurazone)、硝甲酚汞(nitromersol)等)、类固醇(例如，雌激素、孕激素、雄激素、肾上腺类皮质激素等)、类鸦片(如，丁丙诺啡、布托啡诺(butorphanol)、地佐辛(dezocine)、 美普他酷(m印tazinol)、纳布啡(nalbuphine)、氧吗啡丽(oxymorphone)禾口喷他佐辛 (pentazocine))、治疗性多肽(如，胰岛素、红细胞生成素、形态发生蛋白(morphogenic protein)如骨形态发生蛋白等)、止痛药和抗炎药(如，阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮咯酸(ketorolac) XOX-I抑制剂、C0X-2抑制剂等)、抗精神病药(如， 盼噻嗪(phenothiazine)，包括氯丙嗪(chlorpromazine)、三氟丙嗪(triflupromazine) > 美索达嗪(mesoridazine)、派西他嗪(piperacetazine)禾口硫利达嗪(thioridazine)；噻吨(thioxanthene)，包括氯普噻吨(chlorprothixene)等)、抗血管生成剂(如，康姆伯勒斯亭(combresiatin)、蛇毒解聚素(contortrostatin)、抗-VEGF药等)、抗焦虑剂(例如，苯二氮卓，包括地西泮(diaz印am)、阿普唑仑(alprazolam)、氯硝西泮(clonaz印am)、 奥沙西泮(oxaz印am)；以及巴比妥盐(barbiturates))、抗抑郁剂(包括三环抗抑郁剂和单胺氧化酶抑制剂，包括丙咪嗪(imipramine)、阿密曲替林(amitriptyline)、 多虑平(doxepin)、去甲替林(nortriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、反苯环丙胺 (tranylcypromine)、苯乙胼(phenelzine)等)、刺激剂(如哌醋甲酯(methylphenidate)、 多沙普仑(doxapram)、尼可刹米(nikethamide)等)、麻醉剂(如丁丙诺啡、吗啡、度冷丁(m印eridine)、可待因(codeine)等)、镇痛-解热及抗炎药(如阿司匹林、布洛芬、 萘普生等)、局部麻醉药(例如，酰胺或酰基苯胺(anilide)型局部麻醉药如布比卡因 (bupivacaine)、二丁卡因(dibucaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、普鲁卡因(procaine)、 利多卡因(Iidocaine)、丁卡因(tetracaine)等)、生育控制剂、化疗和抗肿瘤剂(如氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、5_氟脲嘧啶、硫鸟嘌呤、卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀(Iomustine)、马法兰(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、 链脲菌素(str印tozocin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、长春新碱(vincristine)、博莱霉素 (bleomycin)、长春喊(vinblastine)、长春地辛(vindesine)、更生霉素(dactinomycin)、 柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、他莫昔芬(tamoxifen)等)、心血管和抗高血压剂(如普鲁卡因胺(procainamide)、亚硝酸异戊酯(amylnitrite)、硝酸甘油 (nitroglycerin)、心得安(propranolol)、美托洛尔(metoprolol)、哌唑嗪(prazosin)、 酚妥拉明(phentolamine)、咪噻吩(trimethaphan)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等)、治疗肺疾病的药物、抗癫痫药物(如苯妥英(phenytoin)、乙妥英 (ethotoin)等)、止汗剂、角质促成剂(keratoplastic agent)、着色剂或润肤剂、止吐剂 (如昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、托烷司琼(tropisetron)、胃复安 (metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)、东莨菪碱(scopolamine)等)。本申请组合物也可适用于其它局部起作用的活性剂，如收敛剂、止汗剂、刺激剂、发红剂(rubefacient)、 糜烂剂(vesicant)、硬化剂、腐蚀剂(caustic)、苛性药(escharotic)、角质分离剂 (keratoIyticagent)、遮光剂以及各种皮肤病药，包括减色和止痒剂(hypopigmenting andantipruritic agent)。术语“活性剂”进一步包括杀生物剂，如杀真菌剂、杀虫剂和除草剂、植物生长促进剂或抑制剂、防腐剂、消毒剂、空气净化剂和营养剂。活性剂的前药和药学上可接受的盐也包括在本申请的范围内。“治疗有效量”是指当给予动物以治疗疾病时，足以实现该疾病治疗效果的量。疾病的“治疗(treating) ”或“处理(treatment) ”包括阻止该疾病在易罹患该疾病但还没有经历或表现出该疾病症状的动物中发生(预防性治疗)、抑制该疾病(减慢或遏制病情的发展)、减缓该疾病的症状或副作用(包括姑息疗法(安宁疗法，palliative treatment))、和缓解该疾病(使该疾病消退)。方法当储存在环境温度下时，包含特定聚合物作为递送媒剂从而向患者提供活性药用试剂的受控释放和/或持续释放的持续释放药物组合物表现出不稳定性。此种不稳定性可以表现为以下形式分子量减小、粘度降低、和/或活性剂释放增多(提高)。例如，当储存在40°C下2 4周时，以下实施例中的制剂中的药物组合物表现为分子量减小、粘度降低、 活性剂体外释放增多(提高)。然而，当将相同的制剂储存在2 8°C下至少1年时，其分子量和粘度基本上保持不变。所以，为了避免该药物组合物在储存和运输期间降解，须将此种药物组合物保存在冷冻条件下，这导致储存和运输成本提高。进一步地，如果未满足严格的储存条件，则该组合物可能会降解，以至于不能提供所需的活性剂释放速率，这会导致给予患者的活性剂的量不当或并非所需。在一种实施方式中，提供了增强包含活性剂和生物相容性聚合物的持续释放药物组合物的稳定性的方法。在一些实施方式中，该聚合物是易受水解影响的聚合物。在一些实施方式中，该方法包括降低该药物组合物中的水含量或降低该聚合物中的水含量。在一些实施方式中，通过在包含以下一种或多种的条件下处理该药物组合物来降低水含量升高的温度、足够的时间段、惰性气体和/或减压。在一些实施方式中，该条件包括升高的温度和足够的时间段。在一些实施方式中，该条件包括升高的温度、足够的时间段和惰性气体。 在一些实施方式中，该条件包括升高的温度、足够的时间段和减压。在一些实施方式中，该方法包括在升高的温度下加热该药物组合物足够的时间段以提供当储存在室温下时比未经加热的药物组合物更加稳定的药物组合物。也就是说，当在相同条件下将两种组合物储存在室温下相同的时间段时，由以上加热处理方法获得的药物组合物比未经加热处理的相同药物组合物更加稳定。在另一方面，本申请提供了增强包含活性剂和聚原酸酯聚合物的持续释放药物组合物的稳定性的方法，其中，该方法包括在包含以下一种或多种的条件下处理该药物组合物升高的温度、足够的时间段、惰性气体和减压。在一些实施方式中，该条件包含升高的温度和足够的时间段。在一些实施方式中，该条件包含升高的温度、足够的时间段和惰性气体。在一些实施方式中，该条件包含升高的温度、足够的时间段和减压。在另一方面，本申请提供了增强包含聚原酸酯聚合物的药物组合物的稳定性的方法，其中，该方法包括在包含以下一种或多种的条件下处理该药物组合物升高的温度、足够的时间段、惰性气体和减压。在一些实施方式中，该条件包含升高的温度和足够的时间段。在一些实施方式中，该条件包含升高的温度、足够的时间段和惰性气体。在一些实施方式中，该条件包含升高的温度、足够的时间段和减压。在另一方面，本申请提供了制备具有增强的稳定性的持续释放药物组合物的方法，其中，该方法包括在包含以下一种或多种的条件下处理该药物组合物升高的温度、足够的时间段、惰性气体和减压，并且其中，该药物组合物包含活性剂和聚原酸酯聚合物。在一些实施方式中，该条件包含升高的温度和足够的时间段。在一些实施方式中，该条件包含升高的温度、足够的时间段和惰性气体。在一些实施方式中，该条件包含升高的温度、足够的时间段和减压。在以上方法的一些实施方式中，该升高的温度为至少约40°C、至少约50°C、至少约70°C、或至少约80°C。在一些实施方式中，该升高的温度为约80°C 约120°C。在一些实施方式中，该升高的温度为约85°C 约100°C。在一些实施方式中，该升高的温度为约 90°C 约 95"C。在以上方法的一些实施方式中，该时间段为至少约12小时。在某些变型中，在以上列举的升高的温度下该时间段为至少12小时。在以上的一种实施方式中，该时间段为至少M小时。在以上方法的一种实施方式中，该惰性气体是氩气，或者该惰性气体是氮气。在以上方法的一些实施方式中，该减压为或低于约50%的大气压。在一些实施方式中，该减压为或低于约25%的大气压。在一些实施方式中，为或低于约10%的大气压。在一些实施方式中，为或低于约的大气压。 在以上方法的一些实施方式中，该聚合物的分子量减小。在一些实施方式中，该分子量与处理之前的分子量相比减小了至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、 至少约40%、或至少约50%。在以上方法的一些实施方式中，该药物组合物的粘度降低。在一些实施方式中，该粘度与未经以上公开的方法加热处理的药物组合物的粘度相比，降低了至少约5%、至少约 10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、或至少约50%。在以上方法的一些实施方式中，该药物组合物中活性剂的释放速率提高。在一些实施方式中，该释放速率相比处理之前的释放速率提高了至少约5%、至少约10%、至少约 20%、至少约30%、至少约40%或至少约50%。在某些情况下，将本文所述的药物组合物装载在注射器中，并密封储存。因而，在本申请的一些实施方式中，该方法包括在包含以下一种或多种的条件下处理药物组合物 升高的温度、足够的时间段、惰性气体和减压；将经处理的药物组合物装载到注射器中； 以及密封该注射器。在一些实施方式中，该方法进一步包括在环境温度(室温，ambient temperature)下储存装载有经处理的药物组合物的注射器一段延长的时间，其中，该药物组合物对其预期用途而言保持稳定。此种延长的时间段可以是至少4周、至少8周、至少3 个月、至少6个月、至少12个月、至少18个月、或至少两年。聚合物考虑在内的是，本申请的方法对增强包含聚合物的药物组合物的稳定性是有利的。在本方法的一方面，该药物组合物包含聚合物，而不含活性剂。可利用本申请的方法来稳定的聚合物包括能够通过与水分子反应而降解、分解或消化的聚合物，如在其聚合物链结构中具有可水解基团如酯基的聚合物。易受水解影响的聚合物的实例可以包括，但不局限于聚原酸酯，如本文所述的那些和美国专利No. 4，079，038,4, 093，709,4, 131，648、 4，138，344,4, 180，646,4, 304，767,4, 957，998,4, 946，931 和 5，968，543 及美国专利公开 No. 2007/0265329中描述的那些，这些文献通过引用完整地合并在此。在以上方法的一些实施方式中，该聚合物是具有式I、式II、式III或式IV的聚原酸酯
权利要求
1.一种增强包含活性剂和聚合物的持续释放药物组合物的稳定性的方法，其中，所述方法包括在升高的温度下加热所述药物组合物足够的时间段，以提供当储存在室温下时比未经加热的药物组合物更加稳定的药物组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述药物组合物的加热在惰性气体下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述药物组合物的加热导致所述组合物中水含量降低。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述药物组合物的加热在高于50°C下进行至少 1小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述药物组合物的加热在高于50°C下进行至少 3小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述药物组合物的加热在约90°C下进行至少3 小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述药物组合物的加热在90°C下进行24小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述聚合物是可生物蚀解的聚合物、或易受水解影响的聚合物。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述聚合物是聚原酸酯。
10.一种增强包含聚合物的持续释放药物组合物的稳定性的方法，其中，所述方法包括在升高的温度下加热所述药物组合物足够的时间段，以提供当储存在室温下时比未经加热的药物组合物更加稳定的药物组合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述聚合物是聚原酸酯聚合物，且所述药物组合物的加热在高于50°c下进行至少3小时。
12.一种增强包含活性剂和聚原酸酯聚合物的持续释放药物组合物的稳定性的方法， 其中，所述方法包括在一种或多种以下条件下处理所述药物组合物升高的温度、足够的时间段、惰性气体和减压。
13.一种制备稳定性增强的持续释放药物组合物的方法，其中，所述方法包括在一种或多种以下条件下处理所述药物组合物升高的温度、足够的时间段、惰性气体和减压，并且其中，所述药物组合物包含活性剂和聚原酸酯聚合物。
14.根据权利要求1、权利要求12或权利要求13所述的方法，其中，所述温度为至少约 80 "C。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述温度为约80°C至约120°C。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，将所述升高的温度维持至少24小时的时间段。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，在所述处理之后，所述聚合物的平均分子量减
18.根据权利要求16所述的方法，其中，在所述处理之后，所述药物组合物的粘度降低。
19.根据权利要求16所述的方法，其中，在所述处理之后，所述药物组合物中的所述活性剂的释放速率提高。
20.根据权利要求1、权利要求12或权利要求13所述的方法，其中，所述聚合物选自以下构成的组
21.根据权利要求20所述的方法，其中，A是R1、R3、或R4,其中R1是
22.根据权利要求1、权利要求12或权利要求13所述的方法，其中，所述活性剂是甲哌卡因或丁丙诺啡。
23.根据权利要求1、权利要求12或权利要求13所述的方法，其中，所述活性剂是选择性5-羟基色胺3 (5-HT3)受体拮抗剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述5-HT3受体拮抗剂是格拉司琼。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述组合物包含格拉司琼、半固体递送媒剂和药学上可接受的液体赋形剂；其中(A)所述半固体递送媒剂，包含 (i)具有式I的聚原酸酯其中
26.根据权利要求21所述的方法，其中，所述药物组合物包含(i)2%格拉司琼(ii)78.4重量％的具有式I的聚原酸酯
27. 一种通过根据权利要求1、权利要求12或权利要求13所述的方法制备的稳定化的药物组合物。
全文摘要
本发明披露了增强包含活性剂和聚合物的持续(释放)药物组合物的稳定性的方法以及制备此种稳定性增强的药物组合物的方法。
文档编号A61K9/52GK102292076SQ200980155328
公开日2011年12月21日 申请日期2009年12月10日 优先权日2008年12月11日
发明者德万格·T·萨赫, 约翰·巴尔 申请人:阿帕医药有限公司