专利名称：用于肿瘤疾病的联合治疗的制作方法
技术领域：
本申请大体上涉及联合治疗方法及联合药物组合物。
背景技术：
目前的癌症治疗通常包括外科手术、化学治疗、放射治疗或这些方法的组合。每种主要治疗方法都具有显著的限制。例如，外科手术不能完全除去肿瘤组织且不能用于治疗一些扩散性肿瘤病症诸如急性淋巴母细胞性白血病及放射治疗仅当被放射的肿瘤组织对放射治疗显示出比正常组织高的敏感性时才是有效的且经常引起严重的副作用。尽管可使用多种化学治疗剂，但几乎所有化学治疗剂都是具有毒性的且化学治疗经常引起显著且常常是危险的副作用。常见的副作用包括严重的恶心和呕吐、骨髓抑制、免疫抑制、血球减少(包括例如贫血、嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症)、疼痛和疲劳。其它副作用包括恶病质、粘膜炎、脱发、皮肤并发症(包括超敏反应例如搔痒、荨麻疹和血管性水肿)及神经并发症、肺脏并发症、心脏并发症、生殖系统并发症和内分泌并发症。与化学治疗剂相关的副作用在定义药物剂量限制性毒性(DLT)中通常为主要因素且对由化学治疗和放射治疗引起的不良副作用进行控制在癌症治疗的临床处置中是非常重要的。另外，多种肿瘤细胞由于多重耐药性而对化学治疗剂是耐药的或发展出对化学治疗剂的耐药性。以下联合治疗方法是非常需要的，与单一治疗中常规使用的剂量相比，所述联合治疗方法允许使用较低剂量的化学治疗剂但保持抗癌功效。所述联合治疗可降低不良副作用的发生率和/或严重度且改善患者的生活质量。降低副作用发生率的其它益处包括改善患者依从性、降低治疗副作用所需要的住院次数及减少治疗与副作用相关的疼痛所需要的镇痛剂给药。当剂量限制性毒性是可接受的时，联合治疗也可使以较高剂量给药的化学治疗剂的治疗作用最大化。除提高抗癌功效外，所述方法也可减少耐药性的发展。先前已报道式I化合物(如本申请所示)可有效抑制肿瘤进展。参见 U.S. 11/849，230(2007 年 8 月 31 日提交)。
发明内容
本申请提供用于治疗肿瘤疾病的化合物、组合物及联合治疗方法，其中使用式I 化合物。已发现使增殖细胞与常用抗癌剂及式I化合物接触在抑制细胞增殖中具有协同作用。在一个方面，本申请公开了用于预防、治疗或改善肿瘤疾病的方法，所述方法包括对有此需要的受试者给药治疗有效量的式I化合物或所述式I化合物的药用盐或酯及抗癌剂或所述抗癌剂的药用盐或酯，由此预防、治疗或改善所述肿瘤疾病，
式 I 为
权利要求
1.用于治疗或改善肿瘤疾病的方法，所述方法包括对有此需要的受试者给药治疗有效量的式I化合物或其药用盐或酯及抗癌剂，由此治疗或改善所述肿瘤疾病，其中Z5为N或CR6a ；R6A、R6B、R6d和R8各自独立为H或任选取代的以下基团=C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8 烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-Cltl芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；或R6A、R6B、R6D 和 R8 各自独立为卤素、Cf3、CFN, OR、NR2, NROR, NRNR2, SR、SOR、SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRC00R、NRCOR、CN、C00R、羧基生物电子等排体、C0NI 2、00CR、COR 或而2 ； R9各自独立为任选取代的以下基团=C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、 C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-Cltl芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；或R9 各自独立为卤素、OR、NR2、NR0R, NRNR2、SR、SOR、SO2R, SO2NR2、NRSO2R, NRCONR2、NRC00R、 NRCOR、CN、C00R、CONR2、00CR、COR 或 ；其中R各自独立为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、 C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-Cltl芳基、C5-Cltl杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12 杂芳基烷基；且其中相同原子或相邻原子上的两个R可连接形成任选含有一个或多个以下杂原子的 3-8元环N、0或S ；且每个R基团及每个通过将两个R基团连接在一起而形成的环任选取代有选自以下的一个或多个取代基卤素、=0、= N-CN、= N-0R，、= NR，、OR，、NR，2、SR，、SO2R'、SO2NR' 2、 NR' SO2R'、NR' CONR' 2、NR' C00R'、NR' COR'、CN、C00R'、CONR' 2、00CR'、COR'禾Π NO2 ；其中R’各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6酰基、C2-C6杂酰基、C6-C10芳基、 C5-C10杂芳基、c7_12芳基烷基或c6_12杂芳基烷基，所述基团各自任选取代有选自以下的一个或多个基团卤素、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基A1-C6酰基、C1-C6杂酰基、羟基、氨基和=0 ；且其中两个R’可连接形成任选含有选自N、0和S的至多三个杂原子的3-7元环； η为0至4 ；且 P为 至4。
2.权利要求1的方法，其中式I化合物具有以下结构式I为
3.权利要求1的方法，其中所述抗癌剂为烷化剂、抗代谢剂、长春花生物碱、紫杉烷类化合物、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、酪氨酸激酶抑制剂或免疫抑制性大环内酯。
4.权利要求1的方法，其中所述抗癌剂选自5-氟尿嘧啶(5-FU)、顺钼、多柔比星、氟达拉滨、吉西他滨、紫杉醇、雷帕霉素、舒尼替尼、盐酸厄洛替尼和长春碱。
5.权利要求1的方法，其中所述肿瘤疾病为癌症。
6.权利要求5的方法，其中所述癌症为造血系统癌症、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、 胰腺癌、肝癌、心脏癌症、骨骼癌症、结肠癌、直肠癌、皮肤癌、脑癌、眼癌、淋巴结癌症、心脏癌症、睾丸癌或卵巢癌。
7.权利要求1的方法，其中式I化合物与所述抗癌剂同时给药。
8.权利要求1的方法，其中式I化合物与所述抗癌剂同时且分开给药。
9.权利要求1的方法，其中式I化合物与所述抗癌剂先后给药。
10.权利要求9的方法，其中式I化合物在所述抗癌剂前给药。
11.权利要求9的方法，其中式I化合物在所述抗癌剂后给药。
12.权利要求1的方法，其中所述受试者为人类。
13.权利要求1的方法，其中式I化合物和所述抗癌剂至少提供相加的抗癌作用。
14.权利要求1的方法，其中式I化合物和所述抗癌剂提供协同的抗癌作用。
15.用于在系统中抑制细胞增殖的方法，所述方法包括对所述系统给药有效量的式I 化合物或所述式I化合物的药用盐或酯及抗癌剂或所述抗癌剂的药用盐或酯，由此抑制细胞增殖，式I为
16.权利要求15的方法，其中所述系统为细胞、组织或受试者。
17.权利要求15的方法，其中式I化合物具有以下结构
18.权利要求15的方法，其中所述抗癌剂为烷化剂、抗代谢剂、长春花生物碱、紫杉烷类化合物、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、酪氨酸激酶抑制剂或免疫抑制性大环内酯。
19.一种药物组合物，其包含式I化合物或其药用盐或酯、抗癌剂及至少一种药用赋形式I为
20.权利要求19的组合物，其中式I化合物具有以下结构
21.权利要求19或20的组合物，其中所述抗癌剂为烷化剂、抗代谢剂、长春花生物碱、紫杉烷类化合物、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、酪氨酸激酶抑制剂或免疫抑制性大环内酯。
22.权利要求1或15的方法，其中式I化合物具有式II、III、IV、V或VI结构
全文摘要
本申请大体上涉及用于治疗肿瘤疾病的化合物、组合物及联合治疗方法。
文档编号A61K31/519GK102341107SQ200980157884
公开日2012年2月1日 申请日期2009年6月10日 优先权日2009年1月8日
发明者C.B.普罗菲特, C.B.霍, D.德赖金, J.R.布里萨思, K.安德雷斯, S.奥布莱恩 申请人:赛林药物股份有限公司