专利名称：具有降低的醇相互作用的抗滥用的熔体挤出制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及口服组合物。优选地，本发明教导了至少一种用于递送具有滥用潜力或在醇中剂量倾倒潜力的药物的抗滥用的组合物，制备这些剂型的相关用途和方法，和治疗需要其的患者的方法，后者包括将本发明组合物给予患者。更优选地，这些组合物在其它药物之中尤其包括至少一种熔体挤出的阿片样物质镇痛药，维拉帕米，Y-羟基丁酸盐/酯或氟硝西泮，这些可以具有药物-醇剂量倾倒相互作用。
背景技术：
处方药物的滥用在许多社会中已经变为公众健康问题。阿片样物质是一种常见类型的遭受滥用的药物。在美国，阿片样物质是主要种类的用于控制中度至严重疼痛的镇痛药，因为它们的有效性，滴定简易，和有利的风险与效益比。阿片样物质给予的效果之一是这样的药物在某些个体中能够在某种意义上改变情绪和感情以便提供令人期望的与治疗改善效果无关的“幸福“感觉。重复的非法滥用进一步导致某些使用者对阿片样物质成瘾。类似于阿片样物质，许多其它种类的药物也遭受滥用，尽管滥用的模式和效果不同。因此，在本领域中，已经描述了各种方法和制剂来减少或消除各种模式的滥用，如与偶然或故意的在醇中的剂量倾倒，压碎和鼻息等有关的。申请日为2007年7月20日的美国专利申请11/780，625和申请日为2007年7月 20日的PCT申请PCT/US07/73957和申请日为2007年1月22日的美国专利申请11/625，705 和PCT申请PCT/US07/60864，以其全部内容为全部目的将其全部引入本文作为参考，描述了具有滥用药物的抗滥用的制剂的各种方法和组合物。在这些专利申请中，使用大范围的制剂屏蔽程序来识别对于麻醉药重酒石酸二氢可待因酮(hydrocodone)〗.5-水合物显示出双相体外药物溶解(在1小时后>30%，在8小时后>80%)的合适的挤出物制剂。然而发现， 第二种药剂的药物溶解不满足双相药物溶解的上述标准(其中，在1小时后>30%，在8小时后>80%)，相对于对乙酰氨基酚(acetaminophen)，也叫做对乙酰氨基酚(paracetamol)或 APAP来说。尽管两种药物，重酒石酸二氢可待因酮2. 5-水合物和对乙酰氨基酚，从固体的均勻混合的混合物中挤出和压延，对所得的剂型的全部研究表明两种活性成分以不同速率释放。这些体外数据还在实验动物研究(迷你猪)和使用这些剂型进行的临床研究中得到证实。临床研究还表明尽管期望的动力学对于重酒石酸二氢可待因酮2. 5-水合物得以实现，对于对乙酰氨基酚，情况不是这样的。新的制剂概念因此必须被发现以便对于对乙酰氨基酚也实现所需要的双相药物溶解曲线。进一步，还发现在大多数情况中，根据U. S. 11/625，705和PCT/US07/60864专利申请制造的压延挤出物片剂具有粗糙表面并且因此基于它们的外观，在所有情况中没有满足畅销片剂的标准。在这方面因此也认识到改善的需要。虽然存在许多的组合物、制剂和方法以便解决药物的滥用，全部组合物、制剂和方法具有或大或小程度的限制。因此，需要提供新的和/或改善的防止具有滥用潜力的药物的滥用的制剂、组合物和方法。更具体地说，需要开发这样的口服制剂，其满足双相药物溶解曲线并且也具有包括药物制止(drug deterrence)的品质(attributes)和为满足畅销片剂的标准的令人期望的外观。进一步地，受控的或修饰的释放制剂具有不同的优点，例如增强的患者顺应性(这是由于减少的给药频率)和减少的副作用(这是由于减少的药物血浆水平的波动)。这伴有警告，即受控的/修饰的释放制剂含有比它的立即释放对应物更高量的活性药物。如果制剂的受控释放部分可以被容易地打破，那么最终的结果是向活性药物的暴露的潜在增加和可能的安全担忧。伴随摄入乙醇对药物从修饰的释放经口制剂体内释放的潜在影响， 近年来已经日益受到关注。这已经由近来的下述临床发现引起，即醇的共摄入导致来自 Palladone 的氢吗啡酮的潜在严重的剂量倾倒，所述I^alladone 是控释胶囊剂型(FDA警示(FDA Alert), 2005年7月)。世界卫生组织估计，全球有约20亿人喝酒(WHO报告(WHO Report), 2004) 0由于醇是社会上最接受的、广泛使用的且容易得到的药物之一，所以药物相互作用的可能性是迫切的。为了提高安全性和规避故意干预(intentional tampering) (例如将控释片剂溶于乙醇中来提取药物)，这样的制剂的修饰释放级分在乙醇中溶解的减少可能是有益的。因此，需要开发新的具有降低的在醇中剂量倾倒潜力的制剂。提供这种背景信息的目的是揭示申请人认为与本发明可能相关的一些信息。不承认并且也不应当理解为任何前述信息构成了本发明的现有技术。
发明内容
本发明的某些优选的实施方案提供用于递送药物、特别地滥用药物的剂型和方法，特征为对溶剂提取；干预(tampering)，压碎(crushing)或研磨(grinding)的耐受性， 和提供药物的最初一阵的(an initial burst of)释放随后持续期的可控的药物释放。优选地，剂型包括至少一种非阿片样物质的镇痛药和至少一种受限的阿片样物质的镇痛药。在一种优选的实施方案中，本发明提供了具有芯和非芯层的药物组合物，其包括 (a) 二氢可待因酮，其药用可接受的盐或水合物，和(b)对乙酰氨基酚或布洛芬。在这种实施方案中，至少75%的全部二氢可待因酮，其药用可接受的盐或水合物位于芯中，对乙酰氨基酚或布洛芬是非芯层。进一步，这种组合物被改造以便可用于口服给人每日3、2或1次。 优选地，大于90%的二氢可待因酮，其药用可接受的盐或水合物位于芯。更优选地，基本上全部的二氢可待因酮，其药用可接受的盐或水合物位于芯。在另一实施方案中，芯进一步包括对乙酰氨基酚或布洛芬。更优选地，芯进一步包括对乙酰氨基酚。在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物生产以下述为特征的血浆曲线 在单次剂量后，约0. 6ng/mL/mg至约1. 4ng/mL/mg的二氢可待因酮的Cmax和约2. 8ng/mL/ mg至7. 9ng/mL/mg的对乙酰氨基酚的Cmax。在另一实施方案中，药物组合物生产血浆曲线， 特征为在单次剂量后二氢可待因酮的Cmax为约0. 4ng/mL/mg至约1. 9ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的Cmax为约2. Ong/mL/mg至约10. 4ng/mL/mgo在又一实施方案中，药物组合物生产血浆曲线，特征为在单次剂量后二氢可待因酮的Cmax为约0. 6ng/mL/mg至约1. Ong/mL/ mg和对乙酰氨基酚的Cmax为约3. Ong/mL/mg至约5. 2ng/mL/mgo剂型的其它实施方案包括约5-20mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约400_600mg的对乙酰氨基酚。剂型的又一个实施方案包括10-15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物 (pentahemihydrate)和约 500_600mg 的对乙酰氨基酚。在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。当给予人患者时，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约 9. lng*hr/mL/mg 至约 19. 9ng*hr/mL/mg 和对乙酰氨基酚的 AUC 为约 28. 6ng*hr/mL/mg 至约 59. lng*hr/mL/mg。在另一实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约7. 0ng*hr/mL/ mg 至约 26. 2ng*hr/mL/mg 和对乙酰氨基酚的 AUC 为约 18. 4ng*hr/mL/mg 至约 79. 9ng*hr/ mL/mg。在又一实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约11. 3ng*hr/mL/mg至约 18. 7ng*hr/mL/mg 和对乙酰氨基酚的 AUC 为约 28. 7ng*hr/mL/mg 至约 53. 5ng*hr/mL/mg。优选地在这种实施方案中，药物组合物的体外释放速率具有双相释放曲线，并且其中对于体外释放速率的每个相来说，对于对乙酰氨基酚是零阶或一阶，对于重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)是零阶或一阶。在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。剂型产生的二氢可待因酮的在1小时的血浆浓度(Cl)为约0. ISng/ mL/mg至约1. 51ng/mL/mg，和对乙酰氨基酚的在1小时的血浆浓度Cl为约2. 34ng/mL/mg 至约7. 24ng/mL/mgo在优选的实施方案如制剂15中，剂型产生的二氢可待因酮的Cl为约 0. 32ng/mL/mg 至约 1. 51ng/mL/mg 和对乙酰氨基酚的 Cl 为约 2. 34ng/mL/mg 至约 5. 50ng/ mL/mgο在某些其它实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。剂型产生的二氢可待因酮的在1小时的血浆浓度(Cl)约 0. 30ng/mL/mg 至约 1. 06ng/mL/mg，和对乙酰氨基酚的 Cl 为约 2. 75ng/mL/mg 至约 5. 57ng/ mL/mg。在优选实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的Cl为约0. 45ng/mL/mg至约1. 06ng/ mL/mg和对乙酰氨基酚的Cl为约2. 75ng/mL/mg至约4. 43ng/mL/mg。在其它实施方案中，当禁食时，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合Cl为约1. 18 μ g/mL至约3. 63 μ g/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的 15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合Cl为约1. 18 μ g/mL至约2. 76 μ g/mL。在某些实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮(hydrocone bitartrate)五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合Cl为约1. 38 μ g/mL至约2. 79 μ g/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg 的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合Cl为约1. 38 μ g/mL 至约 2. 23 μ g/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物 (pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合Cl为1.80士0. 42μ g/mL，其中对于落在约1. 61 μ g/mL至约2. 00 μ g/mL之间的平均值，95%置信区间。对于优选的实施方案和对照组来说，二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合的Cl的95%置信区间重叠。在以单次剂量的形式给予人患者15mg 二氢可待因酮和500mg的对乙酰氨基酚后，对照组的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合Cl的平均值的 95%置信区间的范围为约1.46至1.96 μ g/mL。对照组提供了足够的血浆水平的阿片样物质和非阿片样物质镇痛药从而在给予后的约1小时中提供疼痛强度的降低。当给予健康的北美或西欧的人群，特别地当制剂被改造以适用于或设计为根据需要每12小时给予人时，在0. OlN HCl中在50rpm在37°C，约20-45%的二氢可待因酮在约1 小时内从药物组合物体外释放并且约20-45%的对乙酰氨基酚在约1小时内从药物组合物体外释放。在另一实施方案中，在0. OlN HCl中在50rpm在37°C，约25-35%的二氢可待因酮在约1小时内从药物组合物体外释放并且约25-35%的对乙酰氨基酚在约1小时内从药物组合物体外释放。进一步，在另一实施方案中，至少90%的二氢可待因酮在约8小时至约 12小时内从药物组合物中释放并且至少60%至约99%的对乙酰氨基酚在约6小时至约8. 5 小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少90%的二氢可待因酮在约8小时至约11小时内从药物组合物中释放并且至少90%的对乙酰氨基酚在约8小时至约11小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约9小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约9小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。还在另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约10小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约10小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在约11小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在约11小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。在又一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在小于约13 小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在小于约13小时内从药物组合物中体外释放。然而，当缓释版本的制剂被改造以适用于或设计为根据需要每日两次给予人时， 那么至少90%的二氢可待因酮在约18小时至约23小时内从药物组合物中释放并且至少 90%的对乙酰氨基酚在约18小时至约23小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约20小时至约25小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约20小时至约25小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约21小时至约22小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约21小时至约22小时内从药物组合物中体外释放。在该缓释实施方案的另一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在约22小时至约 26小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在约22小时至约沈小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的又一个实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在小于约27小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在小于约27小时内从药物组合物中体外释放。在优选实施方案中，本发明提供了一种组合物，其中芯层包括能控制药物释放的赋形剂或赋形剂的混合物和非芯层包括能立即释放药物的赋形剂。进一步，在优选实施方案中，通过熔体挤出随后直接成型含药物的熔体制造芯层并且将非芯层喷涂在芯层上。最优选地，组合物包括约500mg的对乙酰氨基酚和约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合 i^J] (pentahemihydrate)。在另一示范性实施方案中，本发明提供了具有芯和非芯层的药物组合物，其包括 在芯层中的滥用相关的药物、其药用可接受的盐或水合物和非滥用相关的药物或其药用可接受的盐，和(b)在非芯层中的非滥用相关的药物、其药用可接受的盐或水合物。优选地， 该组合物特征为以下特征中的至少一种
i)在1小时内在37°C由40%含水乙醇从组合物中体外提取的滥用相关的药物的量小于或等于1. 5倍的在1小时内在37°C由0. OlN盐酸体外提取的滥用相关的药物的量，
ii)组合物在如由〃PharmaTest PTB 501〃硬度测试仪测量的150牛顿，优选地300牛顿，更优选地450牛顿，还更优选地500牛顿的力下没有破碎，
iii)在体外溶解测试的第一个小时期间和优选地还在体内测试的第一个小时期间组合物释放至少20%的滥用相关的药物并且不大于45%的滥用相关的药物，
iv)在单次剂量后的1至2小时内组合物释放治疗有效剂量的非滥用相关的药物，
ν)在单次剂量后的1小时和12小时组合物释放治疗有效剂量的非滥用相关的药物和 /或滥用相关的药物，
vi)在40%含水乙醇中1小时在37°C，当组合物由咖啡-研磨机以20，000-50，OOOrpm 研磨1分钟时，与完整的片剂相比，在组合物中，研磨后滥用相关的药物的释放增加小于 2-至3-倍，
vii)当研磨时组合物包括以下的颗粒尺寸约20%的级分约2厘米至约355微米，约 66%的级分大于约63微米和小于约355微米和约14%的级分小于约63微米，如通过筛分测试测量的，或者
viii)组合物是基本上平滑的，其中中线平均值(CLA，CentreLine Average)是约0. 1 至约0. 6，优选地约0. 1至约0. 4，和最优选地约0. 1至约0. 2。在该组合物中，在1小时内在37°C由40%含水乙醇从制剂提取的滥用相关的药物的量为约70%至约130%的在1小时内在37°C由0. OlN盐酸提取的药物的量。在另一实施方案中，在1小时内在37°C由40%含水乙醇从制剂提取的滥用相关的药物的量为约70%至约90%的在1小时内在37°C由0. OlN盐酸提取的药物的量。在又一实施方案中，在1小时内在37°C由40%含水乙醇从制剂提取的滥用相关的药物为约75%至约90%的在1小时内在 370C由0. OlN盐酸提取的药物的量。本发明的另一实施方案提供了药物组合物，其具有芯层和非芯层。在该组合物中，芯层包括以下的混合物(a)至少一种阿片样物质；和(b)至少一种改变速率的(rate altering)药用可接受的聚合物，共聚物，或其组合。非芯层包括至少一种非阿片样物质的镇痛药。进一步，该组合物被改造以便可用于口服给人每日3、2或1次。优选地，芯层进一步包括至少一种非阿片样物质的镇痛药。在优选实施方案中，组合物特征为以下特征中的至少一种
i)在1小时内在37°C由40%含水乙醇从组合物中体外提取的滥用相关的药物的量小于或等于1. 5倍的在1小时内在37°C由0. OlN盐酸体外提取的滥用相关的药物的量，
ii)组合物在如由〃PharmaTest PTB 501〃硬度测试仪测量的150牛顿，优选地300牛顿，更优选地450牛顿，还更优选地500牛顿的力下没有破碎，
iii)在体外溶解测试的第一个小时期间和优选地还在体内测试的第一个小时期间组合物释放至少20%的滥用相关的药物并且不大于45%的滥用相关的药物，
iv)在单次剂量后的1至2小时内组合物释放治疗有效剂量的非滥用相关的药物，
ν)在单次剂量后的1小时和12小时组合物释放治疗有效剂量的非滥用相关的药物和 /或滥用相关的药物，
vi)在40%含水乙醇中1小时在37°C，当组合物由咖啡-研磨机以20，000-50，OOOrpm 研磨1分钟时，与完整的片剂相比，在组合物中，研磨后滥用相关的药物的释放增加小于 2-至3-倍，
vii)当研磨时组合物包括以下的颗粒尺寸约20%的级分约2厘米至约355微米，约 66%的级分大于约63微米和小于约355微米和约14%的级分小于约63微米，如通过筛分测试测量的，或者
viii)组合物是基本上平滑的，其中中线平均值(CLA，CentreLine Average)是约0. 1 至约0. 6，优选地约0. 1至约0. 4，和最优选地约0. 1至约0. 2。在一种实施方案中，阿片样物质选自阿芬他尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定， 苄吗啡，氰苯咪呱啶，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他秦，可待因，环佐辛，地素吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，吗苯丁酯， 地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼秦，芬太尼，海洛因，二氢可待因酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左芬啡烷，左啡诺，罗芬太尼， 哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡(nalbulphine)，那碎因，尼可吗啡，诺匹哌酮，阿片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片金碱(papvretum)，喷他佐辛，苯吗庚酮，非那佐辛，非诺啡烷，苯哌利定，匹米诺定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，和曲马多，和其盐，水合物和混合物。进一步，非阿片样物质的镇痛药选自对乙酰氨基酚，阿司匹林，芬太尼(fentaynl)，布洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，萘普生，非那西丁，吡罗昔康，舒芬太尼 (sufentanyl)，舒林酸(sunlindac)，干扰素α，和其盐，水合物和混合物。优选地，阿片样物质是二氢可待因酮和非阿片样物质的镇痛药是对乙酰氨基酚或者布洛芬。更优选地，阿片样物质是二氢可待因酮和非阿片样物质的镇痛药是对乙酰氨基酚。在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物生产以下述为特征的血浆曲线 在单次剂量后，约0. 6ng/mL/mg至约1. 4ng/mL/mg的二氢可待因酮的Cmax和约2. 8ng/mL/mg至7. 9ng/mL/mg的对乙酰氨基酚的Cmax。在另一实施方案中，药物组合物生产血浆曲线， 特征为在单次剂量后二氢可待因酮的Cmax为约0. 4ng/mL/mg至约1. 9ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的Cmax为约2. Ong/mL/mg至约10. 4ng/mL/mgo在又一实施方案中，药物组合物生产血浆曲线，特征为在单次剂量后二氢可待因酮的Cmax为约0. 6ng/mL/mg至约1. Ong/mL/mg 和对乙酰氨基酚的Cmax为约3. Ong/mL/mg至约5. 2ng/mL/mg。在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。当给予人患者时，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约 9. lng*hr/mL/mg 至约 19. 9ng*hr/mL/mg 和对乙酰氨基酚的 AUC 为约 28. 6ng*hr/mL/mg 至约 59. lng*hr/mL/mg。在另一实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约7. 0ng*hr/mL/ mg 至约 26. 2ng*hr/mL/mg 和对乙酰氨基酚的 AUC 为约 18. 4ng*hr/mL/mg 至约 79. 9ng*hr/ mL/mg。在又一实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约11. 3ng*hr/mL/mg至约 18. 7ng*hr/mL/mg 和对乙酰氨基酚的 AUC 为约 28. 7ng*hr/mL/mg 至约 53. 5ng*hr/mL/mg。优选地在这种实施方案中，药物组合物的体外释放速率具有双相释放曲线，并且其中对于体外释放速率的每个相来说，对于对乙酰氨基酚是零阶或一阶，对于重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)是零阶或一阶。在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物产生的二氢可待因酮的在1小时的血浆浓度(Cl)为约0. 18ng/mL/mg至约1. 51ng/mL/mg，和对乙酰氨基酚的在1小时的血浆浓度Cl为约2. 34ng/mL/mg至约7. 24ng/mL/mgo在优选的实施方案如制剂15中，剂型产生的二氢可待因酮的Cl为约0. 32ng/mL/mg至约1. 51ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的Cl为约 2. 34ng/mL/mg 至约 5. 50ng/mL/mgo在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物产生的二氢可待因酮的在 1小时的血浆浓度(Cl)约0. 30ng/mL/mg至约1. 06ng/mL/mg，和对乙酰氨基酚的Cl为约 2. 75ng/mL/mg至约5. 57ng/mL/mg。在优选实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的Cl为约 0. 45ng/mL/mg 至约 1. 06ng/mL/mg 和对乙酰氨基酚的 Cl 为约 2. 75ng/mL/mg 至约 4. 43ng/ mL/mgο在某些实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物 (pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合Cl为约1. 18μ g/mL至约3. 63μ g/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合Cl为约1. 18 μ g/mL至约2. 76 μ g/mL。在某些实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物 (pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合Cl为约1. 38 μ g/mL至约2. 79 μ g/mL0在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产
10生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合Cl为约1. 38 μ g/mL至约2. 23 μ g/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物 (pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合Cl为1. 80 士0. 42μ g/mL，其中对于落在约1. 61 μ g/mL至约2. 00 μ g/mL之间的平均值，95%置信区间。对于优选的实施方案和对照组来说，二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合的Cl的95%置信区间重叠。在以单次剂量的形式将15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚给予人患者后，对照组的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合Cl的平均值的95%置信区间的范围为约1. 46至1. 96 μ g/mL。对照组提供了足够的血浆水平的阿片样物质和非阿片样物质镇痛药从而在给予后的约1小时中提供疼痛强度的降低。当给予健康的北美或西欧的人群，特别地当制剂被改造以适用于或设计为根据需要每12小时给予人时，在0. OlN HCl中在50rpm在37°C，约20-45%的二氢可待因酮在约1 小时内从药物组合物体外释放并且约20-45%的对乙酰氨基酚在约1小时内从药物组合物体外释放。在另一实施方案中，在0. OlN HCl中在50rpm在37°C，约25-35%的二氢可待因酮在约1小时内从药物组合物体外释放并且约25-35%的对乙酰氨基酚在约1小时内从药物组合物体外释放。进一步，在另一实施方案中，至少90%的二氢可待因酮在约8小时至约 12小时内从药物组合物中释放并且至少60%至约99%的对乙酰氨基酚在约6小时至约8. 5 小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少90%的二氢可待因酮在约8小时至约11小时内从药物组合物中释放并且至少90%的对乙酰氨基酚在约8小时至约11小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约9小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约9小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。还在另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约10小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约10小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在约11小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在约11小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。在又一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在小于约13 小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在小于约13小时内从药物组合物中体外释放。然而，当缓释版本的制剂被改造以适用于或设计为根据需要每日两次给予人时， 那么至少90%的二氢可待因酮在约18小时至约23小时内从药物组合物中释放并且至少 90%的对乙酰氨基酚在约18小时至约23小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约20小时至约25小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约20小时至约25小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约21小时至约22小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约21小时至约22小时内从药物组合物中体外释放。在该缓释实施方案的另一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在约22小时至约 26小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在约22小时至约沈小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的又一个实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在小于约27小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在小于约27小时内从药物组合物中体外释放。在优选实施方案中，本发明提供了一种组合物，其中芯层包括能控制药物释放的赋形剂和非芯层包括能立即释放药物的赋形剂。进一步，在优选实施方案中，通过熔体挤出随后直接成型含药物的熔体制造芯层并且将非芯层喷涂在芯层上。最优选地， 组合物包括约500mg的对乙酰氨基酚和约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物 (pentahemihydrate)。在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其具有芯层和非芯层。在该组合物中，芯层包括以下的混合物(a)至少一种阿片样物质和至少一种第一种非阿片样物质的镇痛药；(b)至少一种改变速率的(rate altering)药用可接受的聚合物，共聚物，或其组合。非芯层包括至少一种第二种非阿片样物质的镇痛药。进一步，该组合物被改造以便可用于口服给人每日3、2或1次。在这种实施方案中，优选地，阿片样物质包括二氢可待因酮和第一种和第二种非阿片样物质的镇痛药包括对乙酰氨基酚或者布洛芬。更优选地，阿片样物质包括二氢可待因酮和第一种和第二种非阿片样物质的镇痛药包括对乙酰氨基酚。进一步，在这种实施方案中，非芯层包括(a)对乙酰氨基酚；和(b)至少一种改变速率的(rate altering)药用可接受的聚合物，共聚物，或其组合。优选地，聚合物或者共聚物选自羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素 ’聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯醇，聚氧化乙烯， 和其组合。更优选地，聚合物或者共聚物选自羟丙基甲基纤维素，和聚乙烯醇，或其组合。 还更优选地，聚合物或者共聚物选自聚乙烯醇和聚氧化乙烯接枝共聚物。进一步，在这种实施方案中，对乙酰氨基酚与速率控制(rate controlling)聚合物或者共聚物或者其组合的比例为约1:1至约10:1。更优选地，对乙酰氨基酚与速率控制(rate controlling)聚合物或者共聚物或者其组合的比例为约3:1至约5:1。如提供于本发明中的，在一种优选的实施方案中，
非芯层具有以下特性中的至少一种
(a)在感应-密封的HDPE瓶中在40°C，75%相对湿度在3个月后基本上没有开裂；
(b)基本上干燥(不粘的)；
(c)提供在37°C在0.OlN HCl中的快速溶解以便暴露芯层
(d)在给予人患者的20分钟内释放非芯层中的至少80%的对乙酰氨基酚；或
(e)在没有另外的颜料的情况下为制剂提供白色着色。在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物生产以下述为特征的血浆曲线 在单次剂量后，约0. 6ng/mL/mg至约1. 4ng/mL/mg的二氢可待因酮的Cmax和约2. 8ng/mL/ mg至7. 9ng/mL/mg的对乙酰氨基酚的Cmax。在另一实施方案中，药物组合物生产血浆曲线， 特征为在单次剂量后二氢可待因酮的Cmax为约0. 4ng/mL/mg至约1. 9ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的Cmax为约2. Ong/mL/mg至约10. 4ng/mL/mgo在又一实施方案中，药物组合物生产血浆曲线，特征为在单次剂量后二氢可待因酮的Cmax为约0. 6ng/mL/mg至约1. 0ng/mL/mg 和对乙酰氨基酚的Cmax为约3. 0ng/mL/mg至约5. 2ng/mL/mg。在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。当给予人患者时，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约 9. lng*hr/mL/mg 至约 19. 9ng*hr/mL/mg 和对乙酰氨基酚的 AUC 为约 28. 6ng*hr/mL/mg 至约 59. lng*hr/mL/mg。在另一实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约7. 0ng*hr/mL/ mg 至约 26. 2ng*hr/mL/mg 和对乙酰氨基酚的 AUC 为约 18. 4ng*hr/mL/mg 至约 79. 9ng*hr/ mL/mg。在又一实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约11. 3ng*hr/mL/mg至约 18. 7ng*hr/mL/mg 和对乙酰氨基酚的 AUC 为约 28. 7ng*hr/mL/mg 至约 53. 5ng*hr/mL/mg。优选地在这种实施方案中，药物组合物的体外释放速率具有双相释放曲线，并且其中对于体外释放速率的每个相来说，对于对乙酰氨基酚是零阶或一阶，对于重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)是零阶或一阶。在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物产生的二氢可待因酮的在1小时的血浆浓度(Cl)为约0. 18ng/mL/mg至约1. 51ng/mL/mg，和对乙酰氨基酚的在1小时的血浆浓度Cl为约2. 34ng/mL/mg至约7. 24ng/mL/mgo在优选的实施方案如制剂15中，剂型产生的二氢可待因酮的Cl为约0. 32ng/mL/mg至约1. 51ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的Cl为约 2. 34ng/mL/mg 至约 5. 50ng/mL/mgo在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物产生的二氢可待因酮的在 1小时的血浆浓度(Cl)约0. 30ng/mL/mg至约1. 06ng/mL/mg，和对乙酰氨基酚的Cl为约 2. 75ng/mL/mg至约5. 57ng/mL/mg。在优选实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的Cl为约 0. 45ng/mL/mg 至约 1. 06ng/mL/mg 和对乙酰氨基酚的 Cl 为约 2. 75ng/mL/mg 至约 4. 43ng/ mL/mgο在某些实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物 (pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合Cl为约1. 18μ g/mL至约3. 63μ g/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合Cl为约1. 18 μ g/mL至约2. 76 μ g/mL。在某些实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物 (pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合Cl为约1. 38 μ g/mL至约2. 79 μ g/mL0在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合Cl为约1. 38 μ g/mL至约2. 23 μ g/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物 (pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合Cl为1.80士0. 42μ g/mL，其中对于落在约1. 61 μ g/mL至约2. 00 μ g/mL之间的平均值，95%置信区间。对于优选的实施方案和对照组来说，二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合的Cl的95%置信区间重叠。在以单次剂量的形式给予人患者15mg 二氢可待因酮和500mg的对乙酰氨基酚后，对照组的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合Cl的平均值的95%置信区间的范围为约1. 46至1. 96μ g/mL。对照组提供了足够的血浆水平的阿片样物质和非阿片样物质镇痛药从而在给予后的约1小时中提供疼痛强度的降低。当给予健康的北美或西欧的人群，特别地当制剂被改造以适用于或设计为根据需要每12小时给予人时，在0. OlN HCl中在50rpm在37°C，约20-45%的二氢可待因酮在约1 小时内从药物组合物体外释放并且约20-45%的对乙酰氨基酚在约1小时内从药物组合物体外释放。在另一实施方案中，在0. OlN HCl中在50rpm在37°C，约25-35%的二氢可待因酮在约1小时内从药物组合物体外释放并且约25-35%的对乙酰氨基酚在约1小时内从药物组合物体外释放。进一步，在另一实施方案中，至少90%的二氢可待因酮在约8小时至约 12小时内从药物组合物中释放并且至少60%至约99%的对乙酰氨基酚在约6小时至约8. 5 小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少90%的二氢可待因酮在约8小时至约11小时内从药物组合物中释放并且至少90%的对乙酰氨基酚在约8小时至约11小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约9小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约9小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。还在另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约10小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约10小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在约11小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在约11小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。在又一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在小于约13 小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在小于约13小时内从药物组合物中体外释放。然而，当缓释版本的制剂被改造以适用于或设计为根据需要每日两次给予人时， 那么至少90%的二氢可待因酮在约18小时至约23小时内从药物组合物中释放并且至少 90%的对乙酰氨基酚在约18小时至约23小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约20小时至约25小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约20小时至约25小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约21小时至约22小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约21小时至约22小时内从药物组合物中体外释放。在该缓释实施方案的另一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在约22小时至约 26小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在约22小时至约沈小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的又一个实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在小于约27小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在小于约27小时内从药物组合物中体外释放。在优选实施方案中，本发明提供了一种组合物，其中芯层包括能控制药物释放的赋形剂和非芯层包括能立即释放药物的赋形剂。进一步，在优选实施方案中，通过熔体挤出随后直接成型含药物的熔体制造芯层并且将非芯层喷涂在芯层上。最优选地， 组合物包括约500mg的对乙酰氨基酚和约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物 (pentahemihydrate)。在一个优选的实施方案中，可以生产当与乙醇伴随使用时具有减少的或有限的剂量倾倒效应的维拉帕米和其它控释制剂。优选的实施方案包括熔体挤出的持续释放制剂。本发明的一个优选的实施方案提供了具有减少的药物-醇相互作用的熔体挤出剂型，其包含(a)滥用有关的药物或在醇中具有剂量倾倒潜力的药物；和(b)具有选自下述单体的聚合物、共聚物或其组合的基质纤维素醚、纤维素酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和藻酸钠。预期这样的熔体挤出的基质的应用提供具有减少的药物-醇相互作用的剂型。优选地，所述基质包含羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素和藻酸钠的聚合物和共聚物。也优选地，所述药物是维拉帕米的盐或酯、Y-羟基丁酸盐/酯或氟硝西泮(a salt or an ester of verapamil, gammahydroxybutyrate, or flunitrazepam)。11 ，M 述羟烷基纤维素是羟丙基纤维素，和/或所述羟烷基烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。在最优选的实施方案中，所述药物是维拉帕米的盐或酯。该药物可以包含Img - IOOOmg的维拉帕米的盐或酯。本发明的另一个实施方案提供了含有1 - 1000 mg维拉帕米的维拉帕米熔体挤出制剂，其中使用美国药典(USP)溶解方法，所述剂型中低于40%的维拉帕米溶于40%乙醇溶液中。此外，在该制剂中，来自该剂型的维拉帕米在5%或40%乙醇中的8小时溶解曲线与来自该剂型的维拉帕米在0%乙醇中的8小时溶解曲线没有差异。最优选地，在所有这些制剂中，药物包含MO mg维拉帕米的盐或酯。此外，无需其它过度的实验，可以确定在这些制剂中，减少的体外药物醇相互作用与减少的体内药物醇相互作用有关。本发明的另一个实施方案提供了治疗有此需要的人患者的方法，其包含给所述人患者经口施用上述的任意剂型。本领域技术人员在阅读下文更完整地描述的本发明的方法和其中使用的组合物的细节后，将明白本发明的这些和其它目的、优点和特征。
图1描述挤出的片剂包衣导致片剂表面的显著的平滑。图2描述使用中线平均值(CLA)方法计算表面粗糙度的图表。图3描述未包衣的制剂的中线平均值(CLA)。对于未包衣的制剂，当(N=69)， CLA=36. 1。图4描述未包衣的制剂的中线平均值(CLA)。对于包衣的制剂，当(N=69)， CLA=IO. 4。图5描述制剂15和16和对照例1的预备的平均氢可酮(二氢可待因酮)浓度-时间曲线，(a) 48小时和(b) 12小时。图6描述制剂15和16和对照例1的预备的平均对乙酰氨基酚(acetaminphen) 浓度-时间曲线，(a)48小时和(b) 12小时。图7描述制剂17和18，对照例2和未包衣的制剂VM-I的氢可酮(二氢可待因酮) 和对乙酰氨基酚(acetaminphen)的体外药物释放曲线，480分钟。图8描述随时间(小时)由形式A(熔体挤出)的维拉帕米释放的溶解曲线(平均溶解％ [士 SD])，其中乙醇浓度增加。图9描述随时间(小时)由形式B(SR)的维拉帕米释放的溶解曲线(平均溶解％ [士 SD])，其中乙醇浓度增加。图10描述随时间(小时)由形式C(SR)的维拉帕米释放的溶解曲线(平均溶
15解％ [士 SD])，其中乙醇浓度增加。图11描述随时间(小时)由形式D(SR)的维拉帕米释放的溶解曲线(平均溶解％ [士 SD])，其中乙醇浓度增加。
具体实施例方式本发明不局限于特定的方法，规程，动物研究和所述的试剂，其可以变化。还应将理解的是本文中所用的术语仅仅意图描述特定的实施方案，而不打算限制本发明的的范围，后者将仅仅由所附的权利要求限制。必须注意的是，如本文中使用的，以及在所附权利要求书中使用的，单数形式 "a ( 一种)“、〃an ( 一种)〃和"the (该/所述)〃包括复数参照物，除非在上下文中另外进行了清楚说明。因此，例如，提及“一种化合物“包括多个这样的化合物和为本领域技术人员所知的其等同物，等等。同样，术语"a(—种)"(或"an(—种)")，"一种或多种/ 一个或多个“和“至少一种/至少一种“在本文中可以可互换地使用。还需注意的是术语“包含"，〃包括"，和〃具有〃可以可互换地使用。除非另外定义，本文中使用的全部技术和科学术语具有与本发明所属的本领域技术人员通常理解的相同含义。尽管类似于或等同于本文中所述的那些的任何方法和材料可用于本发明的实施或测试，现在描述优选的方法和材料。本文中提及的全部出版物引入本文作为参考以便描述和公开在可能与本发明一起使用的出版物中报道的化学试剂、动物、 仪器、统计分析和方法。本文中的任何内容不应理解为承认由于在先发明，本发明没有预期这样的公开内容的资格。在本说明书中使用商标作为众所周知的材料的方便的缩写。如本领域普通技术人员会理解的，以下商标名称表明所指明的物质
EUDRAGIT 源自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的聚合物；
METH0CEL 甲基或甲氧基纤维素
K0LLIC0ATIR 聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物
PLASD0NE 聚乙烯吡咯烷酮聚合物或共聚物
LAUR0GLYC0L 月桂酸丙二醇酯
SPAN 失水山梨糖醇脂肪酸酯
CREM0PH0R 聚乙氧基化蓖麻油
P0L0XAMER 聚氧化乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物或聚氧化乙烯聚丙二醇
TWEEN 聚乙氧基化失水山梨糖醇酯
KLUCEL 羟丙基纤维素
K0LLID0N 聚乙烯基吡咯烷酮均或共聚物
XYLIT0L (2，3，4，5)四羟基-戊醇
IS0MALT 等摩尔组成的6-0- α -D-吡喃葡糖(苷基)-D-山梨醇(1，6-GPS)和 1-0- α -D-吡喃葡糖(苷基)-D-甘露醇-二水合物(1，I-GPM- 二水合物)。P0LY0X 基于聚氧化乙烯的水溶性树脂 XYLIT (2，3，4，5)四羟基-戊醇 PLUR0L0LEIQUE 聚甘油的油酸酯LUTR0L :聚氧化乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物或聚氧化乙烯聚丙二醇 ETH0CEL 乙基纤维素 PRIM0JEL 淀粉羟基乙酸钠
本发明提供了一种改善的固体或固溶液、口服剂量制剂，其提供了具有使得它们可能被滥用的性能或已经证明常常被滥用的体内持续释放的药用活性化合物(“药物“)，以及其盐、酯、前药及其他药用可接受的等同物。术语"AUC"是指在浓度时间曲线下的面积，使用梯形法则和Clast/k计算，其中 Clast是最后观察的浓度和k是计算的消除速度常数。术语"AUCt"是指使用梯形法则计算的最后观察的浓度的在浓度时间曲线下的面积。术语"Cmax"是指通过口服摄取本发明的组合物产生的在Tmax的指示物滥用相关的药物的血浆浓度，分别表示为ng/mL和yg/mL。除非特别指出，Cmax是指总最大观察浓度。术语"Cmin"是指给予达5剂量相连的定量给药间隔的本发明的剂型的在意图的定量给药间隔，例如标记为适用于每12小时或根据需要定量给药的制剂的十二小时定量给药间隔内的最小观察浓度。术语"ng*hr/mL/mg"是指按纳克计量的物质的量乘小时每毫升的血液的数目除以给予动物或人的滥用相关的药物的毫克数。如本文中使用的，短语“上升的释放速率“是指通常随时间增加的溶解速率，使得在使用环境下药物以通常随时间增加的速率溶解在体液(fluid)中，而非保持恒定或降低，直到剂型耗尽约80%的药物。当用于以上或其它治疗时，可使用纯形式的或者当此类形式存在时的药用可接受的盐、酯或前药形式的治疗有效剂量的本发明的化合物之一。短语“治疗有效剂量”的本发明的化合物是指用于以适用于任何医学治疗的合理的益处/危险比治疗病症的足够数量的化合物。然而，应将理解的是本发明的化合物和组合物的总每日用法将在可靠的医学论断的范围内由主治医师来决定。对于任何特定的患者，特定的治疗有效的剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定的组合物；患者的年龄，体重，一般健康状态，性别和饮食；给药时间/次数，给药途径，和所使用的特定的化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的特定的化合物组合或同时使用的药品；和医学领域众所周知的相似因素。在一种优选的实施方案中，本发明提供这样的剂型，其抑制药物通过常见溶剂，例如在没有限制的情况下，蒸馏的含水乙醇，从制剂中的提取。通过限制人(或者有意地或者无意地)从制剂中提取阿片样物质的能力，制剂劝阻了滥用，使得阿片样物质不能容易地被浓缩用于肠胃外给予。此外，这些抗滥用的制剂未必容易地被破碎成易于通过鼻息而滥用的较小的颗粒物或粉末形式。这样的抗滥用的制剂不需要加入阿片样物质拮抗剂(虽然，阿片样物质拮抗剂可以被添加到制备中以便进一步劝阻滥用)。虽然不希望受任何特定的理论的束缚，据信加入烷基纤维素，如(但不限于)羟甲基纤维素，和优选地羟丙基甲基纤维素有助于制剂耐受在醇中，特别地在20%或40%含水乙醇中的提取。烷基纤维素优选地具有用烷基取代基的至少1 取代作用，更优选地用烷基取代基的至少16%取代作用，和最优选地用烷基取代基的至少19%取代作用。在本发明的范围中优选的是低于约40%， 和更优选地低于约30%的纤维素的烷基取代。另外，烷基取代基优选地是C1-C6，更优选地 Cl，C2或C4，和最优选地C3，并且当烷基取代基含三或更多个碳原子时，可以是直链或者支链的。在另一优选的实施方案中，剂型任选地抗切割、研磨、粉碎等。本发明的这方面的合宜的量度是"断裂强度〃，如由〃Pharma Test PTB 501〃硬度测试仪测量的。本发明制剂优选地具有至少150牛顿(150N)的断裂强度。更优选地，本发明制剂具有至少300N，还更优选地至少450N，和还更优选地至少500N的断裂强度。根据公开在欧洲药典1997，第143、144页，方法No. 2. 9. 8中的用于测定断裂强度的方法，用直径为IOmm和宽度为5mm的片剂可以测定根据本发明的断裂强度。用于测量断裂强度的优选的装置是"Zwick Z ？^“材料测试仪斤！！^^？；！^，最大拉伸1150mm，其中装备包括柱和锭子，后间隙(clearance behind) 100mm，和测试速度0. 1800mm/min。可以使用压力活塞，具有拧入式的插入物和柱体(IOmm直径)，力传感器，(Fmax. lkN，直径=8mm，种类 0.5 自 10N，种类 1 自 2N 至 ISO 7500-1，Zwick 总力(gross force) Fmax=L 45kN)进行测量。该装置可以任选地获自Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Germany。任何合适的方法可用于产生本发明组合物。在优选实施方案中，制剂优选地进行熔体加工，更优选地熔体挤出，并且然后在任一情况中直接成型，而没有研磨(milling)或研磨(grinding)制剂。尽管如此，预计了制剂的直接成型的片剂可以任选地包衣以吞咽助剂，如但不限于明胶包衣。虽然不期望受任何特定理论的束缚，据信直接成型以防止不希望的锐利特征在制剂上形成而没有中间研磨步骤有助于制剂的优良的断裂强度。另外，通过使用至少两种熔体加工的聚合物，本发明制剂的实施方案任选地获得了额外的断裂强度。 虽然不归因于任何特定的理论，据信第二熔体加工的聚合物优先地与第一熔体加工的聚合物相互作用以便在片剂的形成期间总体上有利地调节组合物的玻璃化转变温度。在一个实施方案中，所述制剂可以使用聚合物或共聚物或其组合来生成熔体加工的、更优选熔体挤出的直接成形的制剂。也可以使用药理学上无活性并为制剂提供肠溶衣或持续释放概况的聚合物。在一个实施方案中，合适的聚合物/共聚物包括药理学上无活性的聚(甲基)丙烯酸酯等，例如Eudragit L-或S-型。EUDRAGIT 是适用于本发明且衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的一些优选聚合物的商品名称。EUDRAGIT聚合物的性质主要由掺入EUDRAGIT聚合物的单体中的官能团决定。各个EUDRAGIT 级别的差别在于它们的中性、碱性或酸性基团的比例，且因而在物理化学性质方面有差异。可以使用具有下式的铵烷基(Ammonioalkyl)甲基丙烯酸酯共聚物或甲基丙烯酸酯共聚物
权利要求
1.具有降低的药物-醇相互作用的熔体挤出的剂型，其包括(a)滥用相关的药物或在醇中具有剂量倾倒潜力的药物；和(b)具有聚合物、共聚物或其组合的基质，其中单体选自纤维素醚、纤维素酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙烯醇、氧化乙烯和藻酸钠.其中所述基质被熔体挤出；其中该剂型具有降低的药物-醇相互作用；和其中剂型被改造以便可用于口服给人每日3、2或1次。
2.权利要求1的熔体挤出的剂型，其中所述药物是维拉帕米的盐或者酯，Y-羟基丁酸盐/酯，氟硝西泮或者阿片样物质，其中阿片样物质选自阿芬他尼，烯丙罗定，阿法罗定， 阿尼利定，苄吗啡，氰苯咪呱啶，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他秦，可待因，环佐辛，地素吗啡， 右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，吗苯丁酯，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼秦，芬太尼，海洛因，二氢可待因酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左芬啡烷，左啡诺，罗芬太尼，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡(nalbulphine)， 那碎因，尼可吗啡，诺匹哌酮，阿片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片金碱(papvretum)，喷他佐辛， 苯吗庚酮，非那佐辛，非诺啡烷，苯哌利定，匹米诺定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定， 和曲马多，和其盐，水合物和混合物和非阿片样物质的镇痛药选自对乙酰氨基酚，阿司匹林，芬太尼(fentaynl)，布洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，萘普生，非那西丁，吡罗昔康，舒芬太尼 (sufentanyl)，舒林酸(sunlindac)，干扰素α，和其盐，水合物和混合物。
3.权利要求1的熔体挤出的剂型，其中聚合物或共聚物包括至少一种改变速率的 (rate altering)药用可接受的聚合物，共聚物，或其组合，后者具有选自以下的单体羟烷基纤维素，羟烷基烷基纤维素，藻酸钠，甲基丙烯酸甲酯，季胺基甲基丙烯酸酯(ammonio methacrylate)，丁基化的甲基丙烯酸酯(butylated methacrylate)，乙烯醇，氧化乙烯，和丙烯酸酯。
4.权利要求3的熔体挤出的剂型，其中羟烷基纤维素是羟丙基纤维素或羟乙基纤维素ο
5.权利要求3的熔体挤出的剂型，其中羟烷基烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。
6.权利要求1的熔体挤出的剂型，其中所述药物是维拉帕米的盐或者酯。
7.权利要求1的熔体挤出的剂型，其中所述药物包括Img至IOOOmg的维拉帕米的盐或者酯。
8.权利要求7的熔体挤出制剂，其中使用USP溶解法，剂型中的小于40%的维拉帕米被溶解在40%乙醇溶液中。
9.权利要求8的熔体挤出的制剂，其中在8小时在5%或40%乙醇中的来自该剂型的维拉帕米的溶解曲线没有不同于在8小时在0%乙醇中的来自该剂型的维拉帕米的溶解曲线。
10.权利要求1-9中任一项的熔体挤出的剂型，其中所述药物包括MOmg的维拉帕米的盐或者酯。
11.权利要求1-9中任一项的熔体挤出的剂型，其中所述药物是阿片样物质和非阿片样物质的镇痛药，进一步其中阿片样物质是二氢可待因酮和非阿片样物质的镇痛药是对乙酰氨基酚或布洛芬。
12.权利要求1-11中任一项的熔体挤出的剂型，其中降低的体外药物醇相互作用与降低的体内药物醇相互作用相互关联。
13.权利要求1-12中任一项的熔体挤出的剂型，其中该剂型是通过熔体挤出随后直接成型含药物的熔体制造的。
14.治疗需要其的人患者的方法，包括口服给予人患者权利要求1-13中任一项的剂型。
全文摘要
本发明涉及口服组合物，本发明优选包括至少一种用于递送在醇中具有剂量倾倒潜力的药物的抗滥用的药物递送组合物，制备这些剂型的相关方法，和治疗需要其的患者的方法，包括给予患者本发明组合物。最优选地，该剂型包括维拉帕米。这些制剂具有降低的滥用潜力。在另一制剂中，优选地滥用相关的药物是阿片样物质和非滥用相关的药物是对乙酰氨基酚或布洛芬。更优选地，阿片样物质是二氢可待因酮，和非滥用相关的镇痛药是对乙酰氨基酚。在某些优选实施方案中，剂型特征为对溶剂提取；干预，压碎或研磨的耐受性。本发明的某些实施方案提供了这样的剂型，其提供药物的最初一阵的释放随后持续期的可控的药物释放。
文档编号A61K31/485GK102365085SQ200980158324
公开日2012年2月29日 申请日期2009年5月26日 优先权日2009年1月26日
发明者伯斯特 A., 齐特施 M., 罗特 W. 申请人:雅培股份有限两合公司