专利名称：乙酰水杨酸和茶氨酸的水溶性共结晶体的静脉制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及乙酰水杨酸的新的给药方法，更特别地涉及新的静脉制剂，其利用了乙酰水杨酸和茶氨酸的水溶性共结晶产物，具有中性PH，与之前已知的阿司匹林水溶性制剂相比，提供了提高的稳定性和生物活性。
背景技术：
冠心病是发达国家最主要的死亡原因。在美国，心脏病发作大约每20秒发生一次。阿司匹林对环氧合酶的抑制作用，已经证实对患有急性冠脉综合征和急性心肌梗死的患者是有利的。研究人员发现，咀嚼型婴儿阿司匹林32%ig，可溶的阿司匹林325mg(碱性苏打水)以及全压缩非肠溶包衣阿司匹林32%ig，中位血小板的抑制时间分别为7. 5分钟、 7. 5分钟和10. 0分钟。ktiwertner等，不同阿司匹林制剂对血小板凝聚时间和血浆水杨酸 ifei农度白勺影口向(Effects of different aspirin formulations on platelet aggregation times and on plasma salicylate concentration).血栓石if 究(Thromb Res.) 2006 ； 118(4) :529-34.电子书(Epub)，2005年11月18日。不过，在7. 5分钟之内，个体可能会死于许多潜在的致命性心律失常中的一种，诸如室性心动过速，心室颤动或完全性心脏传导阻滞。早期施用新的静脉阿司匹林制剂，可以使患者在几秒钟内开始受益，而传统的阿司匹林的全部益处可能要等到主要的后遗症、并发症或死亡发生时才能起效。患有急性心肌梗死的人中，静脉阿司匹林是早期血小板凝集抑制的优选途径。根据美国心脏协会2007全国 STEMI统计，75%的国家急症处理医院不能对STEMI (ST段抬高型心肌梗死)患者执行救生 PCI (经皮冠状动脉介入治疗)。如此，在患有急性心肌梗死的患者中，对于具有改善的药代动力学和药效学的新的静脉阿司匹林，就有明确的未满足的需要。阿司匹林抑制前列腺素生物合成，尤其是血栓素A2和前列腺素PGE2和PGI2。阿司匹林通过对5 位置的丝氨酸进行氨基酸乙酰化，从而借助空间位阻防止花生四烯酸接近C0X-1催化位点，不可逆地抑制血小板环氧合酶1 (C0X-1)。通过抑制C0X-1，血小板无法合成前列腺素H2，另外其将会转化为血栓素A2，导致血小板凝集-凝血级联的早期步骤。炎症过程的控制由生物分子的级联机制调节。这些机制通过两个途径发生环氧合酶途径，其导致前列腺素的形成；以及脂氧合酶途径，其导致白三烯的形成。非类固醇消炎药(NSAID)，如阿司匹林，通过环氧合酶途径起作用。人脂氧合酶主要有三个。它们的不同在于花生四烯酸分子上的双键的位置。这些人脂氧合酶包括5_，12-，和15-脂氧合酶， 它们分别催化在花生四烯酸的C-5，C-12和C-15位置插入的氧。产生的白三烯和脂氧素 (Iipoxin)提供了与多种人类疾病相关的信号分子，如哮喘、动脉粥样硬化、银屑病和炎症性肠病。白三烯和脂氧素已经在多种癌症中被认为是关键信号分子。15-HL0已被证明在大肠癌中是关键的生物剂，而12-HL0牵涉胰腺癌、乳腺和前列腺癌。5-HL0在前列腺癌中上调，其抑制作用消除了所有的细胞增殖，诱导细胞凋亡。在美国和其他的西方国家，药物滥用最多的是泰诺林。泰诺林(对乙酰氨基酚)、 他汀类药物(降胆固醇药物)、抗逆转录病毒药物(用来治疗艾滋病毒和艾滋病)和酒精的肝毒性是众所周知的。耶鲁大学的研究人员现在已经对对乙酰氨基酚导致小鼠肝损伤的机制提出了新的见解，并确定阿司匹林提供了实质的免受对乙酰氨基酚的这些毒性作用的保护。Wajahat Z. Mehal ；对乙酰氨基酚导致小鼠肝脏毒性依赖于Tlr9和Nalp3炎性体(Acetaminophen—induced hepatotoxicity in mice is dependent on Tlr9 and the Nalp3 Inflammasome)；临床研究其月干Ij (Journal of Clinical Investigation) ；2009 年 1 月洸日。目前，在美国，静脉阿司匹林未被批准使用。阿司匹林在水中差的溶解性以及在血浆中迅速水解为水杨酸和乙酸限制了其静脉使用。过去曾尝试制造具有可以接受的溶解性的阿司匹林产品，但是没有一个被证明是完全令人满意的。例如，将拜耳阿司匹林以及Disprin(在英国销售)加入水中，导致云状的悬浮液的形成，显示出在水中的不完全溶解。Aspro Clear (在澳大利亚和新西兰销售，市场遍布整个欧洲)在片剂起泡后，在水中产生超过3分钟的非云状的、雪球效应。众所周知，赖氨酸乙酰水杨酸(例如以Aspegic和Aspisol出售)适合于静脉给药。赖氨酸对静脉给药的适用性是由于与碱性氨基酸形成乙酰水杨酸盐， 所述盐形式具有提高的溶解性。然而，赖氨酸乙酰水杨酸未被FDA批准在美国应用。参见，例如FDA 2006-2008 报告Aspegic 副作用报告 #5076936-8 (Aspegic Side-Effect Report#5076936-8)(给药后，患者经历心跳-呼吸停止，心室颤动，然后死亡)；FDA 2006-2008 报告Aspegic 副作用报告 #5379074_X (Aspegic Side Effect Report#5379074-X)(给药后，患者经历狭心症，然后康复)。授予Wiykitt的美国专利号5，665，388和5，723，453披露了基本上无钠的、可溶的碱性阿司匹林化合物。然而，在这些文献中披露的制剂存在许多缺点。一个缺点是，如本文所披露的，碳酸氢盐的使用使得在患者消化时产生气体。另一个缺点是，此处披露的组成物相对高的PH(即超过8. 0)，导致药品的迅速水解和不稳定，因而缩短保质期。授予(ialat的美国专利号5，157，030和5，776，431中披露的许多制剂，形成两个分开的组成物(混合物"A"和混合物"B")，其从生产、包装和使用的角度看是存在不足的。此外，在这些参考文献中，制剂混合，然后直接加入到水中。没有任何迹象表明，所述混合的产品是稳定的。此外，按照Galat专利配制的组成物需要两到三分钟才会基本上完全溶于水。根据!^elix的专利申请公开号2006/(^92225中所披露的方法配制的组成物，在搅拌条件下完全溶解于水需要15-30秒。茶氨酸，类似阿司匹林，已知具有有益的效果。在茶树(Camellia sinensis)的普通茶叶和蘑菇褐绒盖牛肝菌(Xerocomus badius)中发现了它，除此之外，在自然界中是罕见的。初步研究表明，L-茶氨酸促进大脑中α波的产生。从而，可以实现清醒、警觉和放松的身体和精神状况，这表明茶氨酸在压力管理中的有效性。L-茶氨酸不会导致嗜睡或损害人的运动技能。已经证明其拮抗咖啡因的负面副作用，能够增加大脑中多巴胺和血清素的浓度，对于缓解通常与使用咖啡因相关的高血压和睡眠障碍是有效的，并能够减少经前综合征的症状。实验室研究表明，茶氨酸通过增加大脑中重要的抑制性神经递质GABA( γ-氨基丁酸)的水平来产生这些影响。
据报道，茶氨酸支持免疫系统，并可以降低血浆中的总胆固醇、胆固醇酯和极低密度脂蛋白胆固醇。对茶氨酸对酒精的代谢和肝毒性影响的研究表明，茶氨酸对于酒精性肝损伤是有效的。茶氨酸也有保护神经元免受过量的谷氨酸盐的潜力。谷氨酸盐是必需的脑化学物质，某些疾病状况时(如肌萎缩性脊髓侧索硬化症，脑血管性痴呆)以及中风或人身伤害引起脑损伤时，可能过量释放。茶氨酸可以通过阻止谷氨酰胺进入细胞而保护免受该损伤，这是由于茶氨酸和谷氨酰胺的立体结构的相似性。茶氨酸通过其谷氨酰胺氮的乙基-N烷基化而区别于氨基酸谷氨酰胺和谷氨酸的直接代谢产物。谷氨酰胺的氨基酸骨架及其代谢产物谷氨酸提供了负责茶氨酸的运输的一般的α氨基酸核心结构，而谷氨酰胺的乙基-N烷基化提供其运输和药理特性。如果其电荷是相似的，谷氨酰胺和谷氨酸与茶氨酸相似的结构，使得茶氨酸成为所有谷氨酰胺和谷氨酸生理反应的底物和产物竞争者。因此，无论什么情况下，谷氨酰胺或谷氨酸是代谢产物， 茶氨酸能够激活、抑制或添加靶标活性。这就是为什么它的影响是如此深远。其是具有药理活性的谷氨酰胺模拟物。谷氨酰胺是用于氮掺入的ATP的重要消耗者，这可以解释一些茶氨酸的抗癌和抗HIV活性。如果固氮受到抑制，细胞或病毒的结构生长也被抑制。氨基酸谷氨酰胺和谷氨酸与茶氨酸具有共同的分子要素。一些共同的分子要素的实例是Pl (等电点)、极性、疏水性指数，以及支持其作为茶氨酸代谢物靶标的要素。重叠的分子性质允许茶氨酸作为谷氨酰胺或谷氨酸的类似物。这些性质涉及生理条件下茶氨酸的静电情况及其整体的结构几何形状，这些性质包括相关的核心氨基酸谷氨酰胺和谷氨酸的通用原子。原子的同步阵列以及谷氨酰胺和谷氨酸的相对静电结构，允许它们作为茶氨酸的靶标。所述靶标也包括酶、蛋白质、受体或其他它们有效结合的大分子。对于谷氨酸来说， 达到C5或γ羧基的等比容结构的原子是与茶氨酸相同的阵列。对于谷氨酰胺，谷氨酰胺的等比容和等电子原子等同于茶氨酸的，其中氢已被谷氨酰胺酰胺氮的乙基(-C2H5)替换。谷胱甘肽是肝脏防御药品和化学品的第一道防线。它被癌细胞用来防御药物和化学品。癌症细胞利用谷胱甘肽来解毒阿霉素并且将药物送出细胞。由于其与谷氨酸的结构上的相似性，茶氨酸能够干扰该过程。谷氨酸，或谷氨酸盐，是药物解毒剂谷胱甘肽的组分之一。由于其看起来像谷氨酸，癌细胞吸收并错误地使用茶氨酸制造谷胱甘肽。但是他们用茶氨酸制造的谷胱甘肽并不像天然谷胱甘肽那样解毒。相反，茶氨酸为基础的谷胱甘肽表现出阻碍癌细胞的解毒能力。此外，除了增强阿霉素杀死癌细胞的效果，茶氨酸还保持阿霉素在健康组织之外， 而不伤害健康组织。这是重大的额外的益处，因为使用阿霉素的弊端之一是其对心脏的毒性。研究员^suyuki Sadzuka提出，茶氨酸作为癌症化疗辅助手段的潜能，他证实茶氨酸-绿茶中的主要氨基酸，增强了阿霉素(DOX)的抗肿瘤活性而不增加DOX引起的副作用。他推测，茶氨酸的作用是由于通过如下手段减少了谷氨酸的摄取，通过抑制谷氨酸转运体，和降低谷胱甘肽和DOX从细胞中的输出。茶氨酸不仅增强了 DOX的抗肿瘤活性，还增强了顺钼和伊立替康(CPT-Il)的。实质上，Sadzuka发现茶氨酸能通过阻断谷氨酸和谷胱苷肽的转运机制，阻止多柔比星(阿霉素)由癌细胞中的输出；癌细胞内升高的药物水平强烈抑制肿瘤。Mdzuka Y等，茶氨酸作为新的生化调节剂，在阿霉素抗肿瘤活性上的影口向(The effects of theanine, as a novel biochemical modulator, on the antitumor activity of adriamycin)，癌快报(Cancer Letters) 1996 ； 105 (2) :203-209 ;Sadzuka Y 等，采用绿茶的癌症化疗调控(Modulation of cancer chemotherapy by green tea)，临床癌症研究(Clinical Cancer Research) 1998 ；4(1) :153-156 ；Sadzuka Y 等，茶成分对阿霉素引起的抗肿瘤活性和多药耐药逆转的功效(Efficacies of tea components on doxorubicin induced antitumor activity and reversal of multidrug resistance)， 毒理学快报(Toxicology Letters) 2000 ；114 (1-3) :155-162 ；Sadzuka Y 等，一种茶成分茶氨酸对黄胆素引起的抗肿瘤活性和骨髓抑制的增进(Improvement of idarubicin induced antitumor activity and bone marrow suppression by theanine,a component of tea) 癌快报(Cancer Letters) 2000 ； 158 (2) :119-24 ；Sadzuka Y等，通过抑制谷氨酸转运体对 P可霄素夕舌个生白勺i曾强(Enhancement of the activity of doxorubicin by inhibition of glutamate transporter)，毒理学快报(Toxicology Letters) 2001 ； 123 (2-3) :159-67; Sadzuka Y等，二氢卡因酸盐对阿霉素抗肿瘤活性的影响(Effect of dihydrokainate on the antitumor activity of doxorubicin),癌快报(Cancer Letters) 2002 ； 179 (2) 157-163。治疗化合物，例如阿司匹林，以晶体的形式存在最稳定，但是会显示出差的水溶性和低的溶解速率。这些特征赋予了降低药物活性成分(API)的生物利用度的倾向，从而会减缓吸收。共结晶体是多组分的晶体，其中在外界环境下，在固体结晶体中，两个或更多个分子在分子水平上相联系(但不形成键)。它们对制药行业是具有吸引力的，因为它们提供了无需产生或破坏共价键而修饰API的化学和/或物理性质的机会。药物共结晶体中，API 的分子结构不会改变。这对简化新剂型的监管批准具有重要意义。就其本质而言，API，含有外部氢键的部分的分子，倾向于形成共结晶体。药物共结晶体将提供改善了物理性质如溶解度、稳定性、吸湿性和溶解速率的API形式。物理性质不仅仅依赖于分子结构。它们还严重依赖超分子化学和其对晶体结构的影响。将超分子的合成以及晶体工程的概念应用于药物共结晶体的开发，提供了涉及药物的开发和传递的许多机会。因此，需要水溶性阿司匹林-茶氨酸共结晶组成物，其与之前已知的水溶性镇痛组成物相比，具有增强的稳定性和生物活性，并提供了阿司匹林和茶氨酸的有益效果。本发明满足了这些以及其他的药物需要，并克服了现有技术中发现的缺陷。
发明内容
因此，本发明的目的是提供具有晶体结构的水溶性阿司匹林-茶氨酸共结晶组成物，且与之前已知的水溶性镇痛组成物相比，其具有增强的稳定性和生物活性。本发明的另一目的是提供具有上述的特征的水溶性阿司匹林-茶氨酸共结晶组成物，且其具有迅速水溶性。本发明的另一目的是提供具有上述的特征的水溶性阿司匹林-茶氨酸共结晶组成物，且其可以在消炎治疗中所需要的相对大剂量中使用。本发明的目的是提供人类静脉给药水溶性阿司匹林-茶氨酸共结晶组成物的方法，其具有中性PH，提供了增加的稳定性和生物活性，且适于治疗多种疾病和医学状况。
本发明的另一目的是提供适于静脉给药的阿司匹林-茶氨酸共结晶水性制剂，其具有上述特点且能够促成乙酰水杨酸迅速传递到血液。本发明的另一目的是提供适于静脉给药的阿司匹林-茶氨酸共结晶水性制剂，其具有上述特点，且其可以使用更长的时间而不引起肠胃不适和/或糜烂、出血，或常规口服阿司匹林可能会出现的胃肠道穿孔。本发明的另一目的是提供适于静脉给药的阿司匹林-茶氨酸共结晶水性制剂，其具有上述特点且能够促成治疗量的茶氨酸传递到血液。根据本发明的一个实施方式，本发明的这些和其他目的通过如下方式实现，提供水溶性阿司匹林-茶氨酸共结晶组成物，其包括一定量的乙酰水杨酸以及与所述量的乙酰水杨酸相联系的一定量的茶氨酸对映体，所述的共结晶组成物通过如下步骤形成物理结合所述量的乙酰水杨酸和所述量的茶氨酸对映体，使成为混合物，并且用一定量的润湿剂润湿所述混合物，且研磨所述组合一段时间，使得足以产生经干燥的结晶物。在一些实施方式中，使用的所述润湿剂是甲醇。根据本发明实施方式的制剂，具有分散的活性成分防止阿司匹林水解，该活性成分是明确定义的自由流动的结晶固体，其具有增强的稳定性和生物活性。所述固体在水中的溶解度大约10mg/mL，且在混合后迅速得到清澈的阿司匹林溶液。根据本发明实施方式的组成物非常易溶于水，每份溶质需要大约少于一份的水， 尤其是相比于传统阿司匹林，传统阿司匹林仅仅是非常微溶的，每份溶质需要大约1000至 10000份水。根据本发明的实施方式，制备水溶性阿司匹林-茶氨酸共结晶组成物的方法包括步骤(i)提供一定量的乙酰水杨酸，在所述量的乙酰水杨酸中添加一定量的茶氨酸对映体，以形成包含所述量的乙酰水杨酸和所述茶氨酸对映体的混合物；( )润湿所述混合物；且(iii)研磨所述混合物一段时间，使得足以得到经干燥的结晶物。在这些实施方式的某些中，甲醇在润湿混合物的步骤中使用。在这些实施方式的某些中，所述经干燥的结晶物具有至少约9. Omg/mL的水溶解度。在本发明的一些实施方式中，乙酰水杨酸的量落在所述量的乙酰水杨酸和所述量的茶氨酸对映体的混合物的约5%至95%的重量范围内。在其他实施方式中，乙酰水杨酸的量落在所述量的乙酰水杨酸和所述量的茶氨酸对映体的混合物的约15%至85%的重量范围内。在进一步的实施方式中，乙酰水杨酸的量占所述量的乙酰水杨酸和所述量的茶氨酸对映体的所述混合物的以重量计的约50%。这些实施方式的某些中，所述茶氨酸对映体是L-型。在其他实施方式中，所述茶氨酸对映体是D-型。在进一步的实施方式中，所述茶氨酸对映体是DL-型。这些实施方式的某些中，获得的阿司匹林-茶氨酸共结晶组成物溶解在溶剂中， 形成阿司匹林-茶氨酸共结晶溶液。这些实施方式的某些中，溶剂是水。这些实施方式的某些中，获得的阿司匹林-茶氨酸共结晶溶液，是生理PH。在这些实施方案的某些中，获得的阿司匹林-茶氨酸共结晶溶液具有在约7. 35至7. 45范围内的pH。在这些实施方案的某些中，获得的阿司匹林-茶氨酸共结晶溶液具有约7. 4的pH。根据本发明的其他实施方式，制备水溶性阿司匹林-茶氨酸共结晶组成物的方法包括步骤(i)提供一定量的乙酰水杨酸；(ii)在所述量的乙酰水杨酸中添加一定量的茶氨酸对映体，以形成包含所述量的乙酰水杨酸和所述茶氨酸对映体的混合物；(iii)将所述混合物溶解于一定量的第一溶剂中，以形成溶液；且(iv)干燥所述溶液一段时间，使得足以产生经干燥的的结晶物。这些实施方式的某些中，所述经干燥的结晶物具有至少约 9. %ig/mL的水溶解度。这些实施方式的某些中，溶剂是水。这些实施方式的某些中，所述干燥步骤通过旋转蒸发过程进行。这些实施方式的某些中，所述茶氨酸对映体是L-型。这些实施方式的某些中，所述茶氨酸对映体是D-型。在进一步的实施方式中，所述茶氨酸对映体是DL-型。在本发明的某些实施方式中，所述茶氨酸对映体进一步在其上包括碳水化合物的官能团。在这些实施方式中，碳水化合物的官能团可以是L-构型或D-构型。在这些实施方式中，使用的碳水化合物可以是单糖、双糖、三糖、低聚糖或多糖。在本发明的某些实施方式中，所述茶氨酸对映体进一步在其上包括氨基酸官能团。在这些实施方式的某些中，所述的氨基酸官能团是二肽。体现本发明的多种新颖性特点在附加的权利要求中特别指出，其作为本公开的一部分。其中解释了本发明的优选的实施方式的附图和描述部分作为参考，以更好地理解发明、其操作优势和使用其达到的特定目的。附图简要说明附图中
图1描绘了根据本发明的实施方式，由乙酰水杨酸和L-茶氨酸所形成的结晶共结晶产物在两倍的放大倍率下拍摄的显微照片；图2是根据本发明实施方式由乙酰水杨酸和L-茶氨酸形成的共结晶体的差示扫描量热法热谱；图3是根据本发明实施方式由乙酰水杨酸和L-茶氨酸形成的共结晶体的X-射线粉末衍射光谱；图4是根据本发明实施方式由乙酰水杨酸和L-茶氨酸形成的共结晶体的红外吸收光谱；图5是根据本发明实施方式由乙酰水杨酸和L-茶氨酸形成的共结晶体的拉曼光谱；图6描绘了由乙酰水杨酸和D-茶氨酸所形成的结晶共结晶产物在两倍的放大倍率下拍摄的显微照片；图7是根据本发明实施方式由乙酰水杨酸和D-茶氨酸形成的共结晶体的差示扫描量热法热谱；图8是根据本发明实施方式由乙酰水杨酸和D-茶氨酸形成的共结晶体的X-射线粉末衍射光谱；图9是根据本发明实施方式由乙酰水杨酸和D-茶氨酸形成的共结晶体的红外吸收光谱；图10是根据本发明实施方式由乙酰水杨酸和D-茶氨酸形成的共结晶体的拉曼光谱；图11描绘了由乙酰水杨酸和DL-茶氨酸所形成的结晶共结晶产物在两倍的放大倍率下拍摄的显微照片；
图12是根据本发明实施方式由乙酰水杨酸和DL-茶氨酸形成的共结晶体的差示扫描量热法热谱；图13是根据本发明实施方式由乙酰水杨酸和DL-茶氨酸形成的共结晶体的X-射线粉末衍射光谱；图14是根据本发明实施方式由乙酰水杨酸和DL-茶氨酸形成的共结晶体的红外吸收光谱；图15是根据本发明实施方式由乙酰水杨酸和DL-茶氨酸形成的共结晶体的拉曼光谱。
具体实施例方式本发明通过提供合成由乙酰水杨酸和L-茶氨酸形成的水溶性共结晶体的方法， 满足了现有技术中遗留的未解决的需要，所述共结晶体能够非常容易地通过许多途径施用于人体。本发明的实施方式中使用了稀有氨基酸L-茶氨酸。L-茶氨酸是水溶性的白色结晶粉末，具有化学文摘服务(CAQ注册号3081-61-6以及GRAS分类(GRAS Notice Number GRN 000209)。L-茶氨酸的经验公式是C7H14N2O3，分子量为174. 20，且系统名称是2-氨基-4-(乙基氨基甲酰基)丁酸。作为5-N-乙基谷氨酰胺，茶氨酸因CH2-CH3(乙基)基团 (取代氢)区别于谷氨酰胺。N-乙基赋予茶氨酸其活性。本发明的实施方式包括乙酰水杨酸与茶氨酸(5-N-乙基-谷氨酰胺)的共结晶体。另外，根据本发明的实施方式，组成物中包含的茶氨酸可以是L-型、D-型、DL-型中的任一种。本发明的实施方式可以包括谷氨酰胺和/或谷氨酸的氨基酸骨架。根据本发明，应用于实施方式中的对映体的非限制性的实例可以包括茶氨酸的D-对映体，D-Glu (NHEt) -OH, 2R对映体；茶氨酸的L-对映体，L-Glu (NHEt) -0H, 2R对映体；茶氨酸的DL对映体，DL-Glu (NHEt) -OH, 2R对映体；茶氨酸的D-对映体， D-Gln (Et)-0H，2R对映体；茶氨酸的L-对映体，L-Gln (Et)-0H，2R对映体；和茶氨酸的 DL-对映体，DL-Gln (Et)-0H，2R对映体。根据本发明的实施方式，组成物中的茶氨酸的 D-对映体、D-Glu (NHEt) -OH、2R对映体以及D-Gln (Et) -OH、2R对映体，茶氨酸的L-对映体、L-Glu (NHEt) -OH、2R对映体以及L-Gln (Et) -OH、2R对映体，茶氨酸的DL-对映体、 DL-Glu (NHEt) -0H、2R 对映体和 DL-Gln (Et) -0H、2R 对映体的纯度百分比是 99+%、99+% 2R 对映体。D-对映体在99+%，99+% ee% OR)，其中的第一项测量是整体的化学纯度(hplc)， 其中的第二项测量是ee% OR)被称为“百分比对映体过量。Wee是测量手性纯度，等于 [% R-% S/% R] X 100，通过它们的非对映体(diasteriomeric)衍生物的比率定义。在任何茶氨酸的任何D或L构型或其任何对映体，纯度百分比可以在90 %至99. 99 %的范围内。本发明的实施方式可以包括如下的共结晶组成物乙酰水杨酸和L-茶氨酸的α 变体、乙酰水杨酸和D-茶氨酸的α变体、以及乙酰水杨酸和DL-茶氨酸的α变体。根据本发明，应用于实施方式的α变体的非限制性的实例可以包括L-正茶氨酸、D-正茶氨酸、DL-正茶氨酸、L-同茶氨酸、D-同茶氨酸、DL-同茶氨酸、L-双高茶氨酸、 D-双高茶氨酸和DL-双高茶氨酸，即分别是茶氨酸的C-l、C+1和C+2同系类似物。
根据本发明的实施方式，茶氨酸的L-、D-、DL-α氨基酸及它们的侧链碳同系物 (正、同、双高)可以具有功能性R-基团，其中Rl可以包含线性、环状或支链烷基基团及其衍生物；含线性、环状或支链烯基基团及其衍生物；以及芳香自由基及其衍生物。在本发明的实施方式中，芳香自由基可以是芳烃基。根据本发明的实施方式，茶氨酸的β氨基酸的单一对映体(S和R)和外消旋(S， R-混合物)形式可以具有功能性R-基团，其中Rl可以包含线性、环状或支链烷基基团及其衍生物；含线性、环状或支链烯基基团及其衍生物；以及芳香自由基及其衍生物。在本发明的实施方式中，芳香自由基可以是芳烃基。本发明的实施方式可以包括乙酰水杨酸和茶氨酸的α和β氨基酸的对映体、 L-和D-异构体、D，L-消旋混合物、S-和R-异构体、S，R-消旋混合物、所有的旋转异构体、互变异构体、盐形式和水合物的共结晶组成物，其中N-取代的Rl功能基团[C4或 Y-CH2-C(O)-NRl]可以包含线性、环状或支链烷基基团及其衍生物；含线性、环状或支链烯基基团及其衍生物；以及芳香自由基及其衍生物，组成茶氨酸所有的同系物形式。在本发明的实施方式中，芳香自由基可以是芳烃基。水溶液是其中水是溶解介质或溶剂的溶液，其基本上没有胶体颗粒。溶解的晶体形成真溶液，且能够在透析时通过半透膜，而胶体无法通过半透膜。根据本发明的实施方式的组成物，溶解在水中时，形成真溶液，能够通过半透膜，可用于透析。可以用于本发明实施方式中的水溶液的例子包括纯水，以及下面的D5W、D10W、D50、D50. 3% NS、D50. 45% NS、 0. 45% NS、D50. 9% NS、0. 9% NS,3% NaCl、D5RL、LR、NaHCO3 和木糖醇溶液。根据本发明的实施方式的乙酰水杨酸-茶氨酸共结晶组成物，溶解于水中形成的溶液，不含胶体颗粒，因此，不表现出强烈表征胶体分散的丁达尔效应。应该理解，如此处所用，术语“合适”通常是指所述溶液可以静脉施用于人类，而不引起不利的副作用的事实。施用给患者的有效量的乙酰水杨酸(即考虑到疾病或被治疗的状况，将产生有益的影响的量)将受到如下因素的影响性别、年龄、体重、体液状况、疾病或被治疗的状况的严重性、肝脏的酶功能以及水杨酸的肾脏排泄，所述水杨酸的肾脏排泄反过来依赖于尿液 pH、以及结合水杨酸盐的蛋白质，其是浓度依赖性的。术语“碳水化合物”，如此处所用，一般是指简单的有机化合物，其醛或酮被多羟基基团取代，通式为(CH2O)n,，其中η是大于或等于3的任何数字。单糖、二糖、三糖、寡糖、多糖、二肽，以及这些的组合可以与根据本发明的实施方式的乙酰水杨酸-茶氨酸共结晶组成物，特别地，与根据下面的实施例1-8提供的步骤形成的那些共结晶体，同时使用。根据本发明的实施方式的组成物可以包括在蜂蜜中特别发现的物质，三糖龙胆三糖(theanderose) (G6- α -葡糖基蔗糖)。可以用于本发明实施方式的其他天然糖的非限制性的实例包括，阿比可糖 (abequose)、阿洛糖(allose)、阿洛酮糖(allulose)、阿卓糖(altrose)、芹菜糖(apiose)、 阿拉伯糖、甜菜寡糖、黑麦双叉寡糖(bifurcose)、脱氧核糖、葡萄糖(D-葡萄糖)、吡喃葡糖基蔗糖(erlose)、赤藓糖(erythrose)、赤藓酮糖(erythrulose)、果糖(果糖)、 岩藻糖、墨角藻糖(fuculose)、半乳糖、龙胆二糖、龙胆三糖(gentiotriose)、龙胆四糖(gentiotetraose)等，古洛糖(gulose)、金缕梅糖(hamamelose)、菊粉二糖(inulobiose)、 菊粉三糖(inulotriose)、菊粉四糖(inulotetraose)、异麦芽糖、异麦芽三糖 (isomaltotriose)、异麦芽四糖(isomaltotetraose)、异麦芽戊糖(isomaltopentaose)、 异麦芽酮糖(帕拉金糖)、蔗果三糖(kestose)、曲二糖(kojibiose)、乳糖、乳果糖、昆布二糖(laminaribiose)、来苏糖(lyxose)、甘露糖、麦芽糖、麦芽三糖、麦芽四糖等，麦芽酮糖(maltulose)、松三糖(meletzitose)、蜜二糖、甲糖(methose)、黑曲霉糖(nigerose)、 霉菌赤藓醛糖(nystose)、潘糖、泊雷糖(paratose)、樱草糖(primeverose)、阿洛酮糖 (psicose)、棉子糖、鼠李糖、核糖、核酮糖、芸香糖(rutinose)、山梨糖(sorbinose)、山梨糖、大豆低聚糖、水苏糖、蔗糖、塔格糖、塔罗糖(talose)、龙胆三糖(theanderose)、苏糖 (threose)、海藻糖、松二糖(turanose)、木二糖、木三糖(xylotriose)等，木糖，或木酮糖， 上述所有天然糖可以根据本发明的实施方式与乙酰水杨酸一起用于组成物。用于本发明的实施方式的碳水化合物可以是其各自的D-或L-构型。某些实施方式中，可以使用的糖醇的非限制性的实例包括，蒜糖醇(allitol)、 阿拉伯糖醇(arabitol)、赤藻糖醇(erythritol)、半乳糖醇、甘油、乙二醇、艾杜糖醇 (iditol)、肌醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、乳糖醇、麦芽四糖醇(maltotetraol)、麦芽三糖醇(maltotriol)、甘露醇、核糖醇、山梨醇、塔圉糖醇(talitol)、苏糖醇(threitol)和木糖醇。用于根据本发明的实施方式的糖醇可以是其各自的D-或L-构型。这些糖醇具有低血糖指数的益处。例如，甘露醇已经被用于治疗增高的颅内压。下面的晶体可以被用于根据本发明实施方式的制剂中D5W、D10W、D50、D50. 3% NS、D50. 45% NS,0. 45% NS、D50. 9% NS、 0. 9% NS,3% NaCl、D5RL、LR、NaHCO3 以及木糖醇溶液。根据本发明实施方式的制剂可完全溶解在水溶液中，通过胃肠道途径给药。以下的输液液体，可用于根据本发明实施方式的制剂D5W、D10W、D50、D5 0. 3% NS、D5 0. 45% NS、0. 45% NS、D5 0. 9% NS，0. 9% NS,3% NaCl、D5RL、LR、NaHC03 以及木糖醇溶液。接下来，将通过实例进一步详细的描述本发明，而无意于将本发明的范围仅仅限制在下面的实例。下面是根据本发明的示例性的水溶性乙酰水杨酸组成物制剂。实施例1本发明的共结晶产品通过下述方法制备，称重352mg的乙酰水杨酸和340mg的 L-茶氨酸，接着将所述固体转移到玛瑙研钵。上述固体用500 μ L甲醇润湿，并用研杵手工研磨，直至得到经干燥的结晶物。该产品使用差示扫描量热法(“DSC”，参见图2)、Χ-射线粉末衍射(XRPD ；参见图；3)，傅里叶变换衰减全反射红外光谱(FTIR-ATR，参见图4)、漫反射拉曼光谱(RAM-DR ；参见图5)进行表征。此外，发现117mg的共结晶产品溶于13mL水中， 水溶解度大约9mg/mL。实施例2实施例1中形成的水溶液倒入蒸发皿中，使完全干燥。固体产品的DSC热谱反映在图2中，XRPD谱反映在图3中，FTIR-ATR谱反映在图4中，且RAM-DR谱反映在图5中。实施例3称重1. 721g的乙酰水杨酸和1. 667g的L-茶氨酸，并转移到大型的玻璃研钵。上述固体用20mL甲醇润湿，并用研杵手工研磨，直至得到经干燥的结晶物。固体产物的DSC 热谱反映在图2中，XRPD谱反映在图3中，FTIR-ATR谱反映在图4中，且RAM-DR谱反映在图5中。发现752mg的共结晶产物溶于80mL水中，水溶解度为9. %ig/mL。每等份水溶液分别以1 1的比率稀释于(a)pH7. 4氨基丁三醇缓冲液，(b)0. 9% 的盐溶液，(C)7. 5%的碳酸氢钠溶液，(D)5%葡萄糖注射液和(e) 50%葡萄糖注射液。观察到所述溶液超过6天的时间以上完全保持不变，表明了所述共结晶产品与每种输液溶液的
兼容性。实施例4称重435mg乙酰水杨酸和42%ig L-茶氨酸到200mL圆底烧瓶中，并溶于IOOmL水中。接着通过旋转蒸发干燥得到的透明溶液，直到获得经干燥的结晶体。该固体产品的DSC 热谱反映在图2中，XRPD谱反映在图3中，FTIR-ATR谱反映在图4中，且RAM-DR谱反映在图5中。发现752mg的共结晶产物溶于80mL水中，溶解度为9. %ig/mL。实施例5本发明的共结晶产品通过下述方法制备，称重353mg的乙酰水杨酸和341mg的 D-茶氨酸，接着将所述固体转移到玛瑙研钵。上述固体用500 μ L甲醇润湿，并用研杵手工研磨，直至得到经干燥的结晶物。所述共结晶产物的代表性显微照片表示在图6中。该产品使用差示扫描量热法(“DSC”，参见图7)、X-射线粉末衍射(XRPD，参见图8)，傅里叶变换衰减全反射红外光谱(FTIR-ATR，参见图9)、漫反射拉曼光谱(RAM-DR，参见图10)进行表征。此外，发现68mg的共结晶产品溶于7. 5mL水中，水溶解度大约9mg/mL。实施例6称重36;3mg乙酰水杨酸和35%ig D-茶氨酸到150mL烧杯中，并溶于IOOmL水中。 接着通过旋转蒸发干燥得到的透明溶液，直到获得经干燥的结晶体。该固体产品的DSC热谱反映在图7中，XRPD谱反映在图8中，FTIR-ATR谱反映在图9中，且RAM-DR谱反映在图 10中。实施例7本发明的共结晶产品通过下述方法制备，称重368mg的乙酰水杨酸、179mg的L-茶氨酸和178mg的D-茶氨酸，接着将所述固体转移到玛瑙研钵。所述固体用500 μ L甲醇润湿，并用研杵手工研磨，直至得到经干燥的结晶物。所述共结晶产物的代表性显微照片表示在图11中。该产品使用差示扫描量热法(“DSC”，参见图12)、Χ-射线粉末衍射(XRPD，参见图13)，傅里叶变换衰减全反射红外光谱(FTIR-ATR，参见图14)、漫反射拉曼光谱(RAM-DR， 参见图15)进行表征。此外，发现67mg的共结晶产品溶于9. 5mL水，水溶解度大约7mg/mL。实施例8称重358mg乙酰水杨酸、175mg L-茶氨酸和174mg D-茶氨酸到150mL烧杯中，并溶于IOOmL水中。接着通过旋转蒸发干燥得到的透明溶液，直到获得经干燥的结晶体。该固体产品的DSC热谱反映在图12中，XRPD谱反映在图13中，FTIR-ATR谱反映在图14中， 且RAM-DR谱反映在图15中。当固体颗粒分散于水中，而不溶解时，观察到丁达尔效应。在拜耳阿司匹林、 Disprin和Aspro Clear分散时，观察到强烈的该效应。水中，或者根据本发明的实施方式的共结晶组成物溶解于水时，没有观察到如此强烈的该效应。胶体是范围在I-IOOOnm大小的颗粒，当激光束经过不溶解粒子的胶体分散体时，被散射产生丁达尔效应。对于这样的分散体，可以观察到可视的经由胶体分散体的可见路径。真溶液，例如水或根据本发明的实施
12方式的组成物溶解于水时，不包含胶体粒子，因此不会出现强烈的表征胶体分散体的丁达尔效应。这些结果，下面将详细介绍，连同前面的实例，证明根据本发明实施方式的组成物溶解于水，形成真溶液，不仅仅是分散形成胶体分散体。丁达尔效应实验1 对阿司匹林(L)-茶氨酸共结晶产物与Disprin的比较300mg的阿司匹林(L)-茶氨酸共结晶产物溶解于烧杯中的150mL水，325mg Disprin片溶解于另一烧杯中的150mL水中。514nm的激光束首先通过阿司匹林(L)-茶氨酸共结晶溶液，然后通过Disprin分散体。在Disprin的水分散体中观察到强烈的丁达尔效应，但没有在溶解于水的根据本发明的组成物中观察到。有关剩余的不溶性物质程度的观察在丁达尔效应实验后进行。搅拌烧杯中的分散体，收集中心的所有不溶解固体。不溶固体积累物在Disprin烧杯的底部形成，但是未出现在在含有阿司匹林(L)-茶氨酸共结晶产物的烧杯中，其展现如水晶般澄清的溶液。丁达尔效应实验2 对阿司匹林(L)-茶氨酸共结晶产物与Aspro Clear的比较300mg的阿司匹林(L)-茶氨酸共结晶产物溶解于烧杯中的150mL水，300mg Aspro Clear片溶解于另一烧杯中的150mL水中。514nm的激光束首先通过阿司匹林 (L)-茶氨酸共结晶溶液，然后通过Aspro Clear分散体。在Aspro Clear的水分散体中观察到强烈的丁达尔效应，但没有在溶解于水的根据本发明的组成物中观察到。有关剩余的不溶性物质程度的观察在丁达尔效应实验后进行。搅拌烧杯中的分散体，收集中心的所有不溶解固体。不溶固体积累物在Aspro Clear烧杯的底部形成，但是未出现在在含有阿司匹林(L)-茶氨酸共结晶产物的烧杯中，其展现如水晶般澄清的溶液。丁达尔效应实验3 对阿司匹林(L)-茶氨酸共结晶产物与拜耳阿司匹林的比较300mg的阿司匹林(L)-茶氨酸共结晶产物溶解于烧杯中的150mL水，325mg拜耳阿司匹林片溶解于另一烧杯中的150mL水中。514nm的激光束首先通过阿司匹林(L)-茶氨酸共结晶溶液，然后通过拜耳阿司匹林分散体。在拜耳阿司匹林的水分散体中观察到强烈的丁达尔效应，但没有在溶解于水的根据本发明的组成物中观察到。有关剩余的不溶性物质程度的观察在丁达尔效应实验后进行。搅拌烧杯中的分散体，收集中心的所有不溶解固体。不溶固体积累物在拜耳阿司匹林烧杯的底部形成，但是未出现在在含有阿司匹林(L)-茶氨酸共结晶产物的烧杯中，其展现如水晶般澄清的溶液。丁达尔效应实验4 对阿司匹林(L)-茶氨酸共结晶产物与水的比较300mg的阿司匹林(L)-茶氨酸共结晶产物溶解于烧杯中的150mL水，150mL水单独放置于另一烧杯中。514nm的激光束首先通过阿司匹林(L)-茶氨酸共结晶溶液，然后通过水。在水中没有观察到强烈的丁达尔效应，在溶解于水的根据本发明的组成物中也未观察到。水和阿司匹林(L)_茶氨酸共结晶产物均展现如水晶般澄清的溶液，二者不能区分。有关剩余的不溶性物质程度的观察在丁达尔效应实验后进行。搅拌包含溶解的阿司匹林(L)-茶氨酸共结晶产物的烧杯中的分散体，以收集中心的所有不溶解固体。没有在阿司匹林(L)-茶氨酸共结晶产物的烧杯底部观察到不溶固体。水和阿司匹林(L)_茶氨酸共结晶产物均产生如水晶般澄清的溶液，二者不能区分。丁达尔效应实验5 对阿司匹林(D)-茶氨酸共结晶产物与Disprin的比较300mg的阿司匹林(D)-茶氨酸共结晶产物溶解于烧杯中的150mL水，325mg Disprin片溶解于另一烧杯中的150mL水中。514nm的激光束首先通过阿司匹林(D)-茶氨酸共结晶溶液，然后通过Disprin分散体。在Disprin的水分散体中观察到强烈的丁达尔效应，但没有在溶解于水的根据本发明的组成物中观察到。有关剩余的不溶性物质程度的观察在丁达尔效应实验后进行。搅拌烧杯中的分散体，收集中心的所有不溶解固体。不溶固体积累物在Disprin烧杯的底部形成，但是未出现在在含有阿司匹林(D)-茶氨酸共结晶产物的烧杯中，其展现如水晶般澄清的溶液。丁达尔效应实验6 对阿司匹林(D)-茶氨酸共结晶产物与Aspro Clear的比较300mg的阿司匹林(D)-茶氨酸共结晶产物溶解于烧杯中的150mL水，300mg Aspro Clear片溶解于另一烧杯中的150mL水中。514nm的激光束首先通过阿司匹林 (D)-茶氨酸共结晶溶液，然后通过Aspro Clear分散体。在Aspro Clear的水分散体中观察到强烈的丁达尔效应，但没有在溶解于水的根据本发明的组成物中观察到。有关剩余的不溶性物质程度的观察在丁达尔效应实验后进行。搅拌烧杯中的分散体，收集中心的所有不溶解固体。不溶固体积累物在Aspro Clear烧杯的底部形成，但是未出现在在含有阿司匹林(D)-茶氨酸共结晶产物的烧杯中，其展现如水晶般澄清的溶液。丁达尔效应实验7 对阿司匹林(D)-茶氨酸共结晶产物与拜耳阿司匹林的比较300mg的阿司匹林(D)-茶氨酸共结晶产物溶解于烧杯中的150mL水，325mg拜耳阿司匹林片溶解于另一烧杯中的150mL水中。514nm的激光束首先通过阿司匹林(D)-茶氨酸共结晶溶液，然后通过拜耳阿司匹林分散体。在拜耳阿司匹林的水分散体中观察到强烈的丁达尔效应，但没有在溶解于水的根据本发明的组成物中观察到。有关剩余的不溶性物质程度的观察在丁达尔效应实验后进行。搅拌烧杯中的分散体，收集中心的所用不溶解固体。不溶固体积累物在拜耳阿司匹林烧杯的底部形成，但是未出现在在含有阿司匹林(D)-茶氨酸共结晶产物的烧杯中，其展现如水晶般澄清的溶液。丁达尔效应实验8 对阿司匹林(D)-茶氨酸共结晶产物与水的比较300mg的阿司匹林(D)-茶氨酸共结晶产物溶解于烧杯中的150mL水，150mL水单独放置于另一烧杯中。514nm的激光束首先通过阿司匹林(D)-茶氨酸共结晶溶液，然后通过水。在水中没有观察到强烈的丁达尔效应，在溶解于水的根据本发明的组成物中也未观察到。水和阿司匹林(D)_茶氨酸共结晶产物均展现如水晶般澄清的溶液，二者不能区分。有关剩余的不溶性物质程度的观察在丁达尔效应实验后进行。搅拌包含溶解的阿司匹林(D)-茶氨酸共结晶产物的烧杯中的分散体，以收集中心的所有不溶解固体。没有在阿司匹林(D)-茶氨酸共结晶产物的烧杯底部观察到不溶固体。水和阿司匹林(D)_茶氨酸共结晶产物均产生如水晶般澄清的溶液，二者不能区分。丁达尔效应实验9 对阿司匹林(DL)-茶氨酸共结晶产物与Disprin的比较300mg的阿司匹林(DL)-茶氨酸共结晶产物溶解于烧杯中的150mL水，325mg Disprin片溶解于另一烧杯中的150mL水中。514nm的激光束首先通过阿司匹林(DL)-茶氨酸共结晶溶液，然后通过Disprin分散体。在Disprin的水分散体中观察到强烈的丁达尔效应，但没有在溶解于水的根据本发明的组成物中观察到。有关剩余的不溶性物质程度的观察在丁达尔效应实验后进行。搅拌烧杯中的分散体，收集中心的所有不溶解固体。不溶固体积累物在Disprin烧杯的底部形成，但是未出现在在含有阿司匹林(DL)-茶氨酸共结晶产物的烧杯中，其展现如水晶般澄清的溶液。丁达尔效应实验10 对阿司匹林(DL)-茶氨酸共结晶产物与Aspro Clear的比较
300mg的阿司匹林(DL)-茶氨酸共结晶产物溶解于烧杯中的150mL水，300mg Aspro Clear片溶解于另一烧杯中的150mL水中。514nm的激光束首先通过阿司匹林 (DL)-茶氨酸共结晶溶液，然后通过Aspro Clear分散体。在Aspro Clear的水分散体中观察到强烈的丁达尔效应，但没有在溶解于水的根据本发明的组成物中观察到。有关剩余的不溶性物质程度的观察在丁达尔效应实验后进行。搅拌烧杯中的分散体，收集中心的所有不溶解固体。不溶固体积累物在Aspro Clear烧杯的底部形成，但是未出现在在含有阿司匹林(DL)-茶氨酸共结晶产物的烧杯中，其展现如水晶般澄清的溶液。丁达尔效应实验11 对阿司匹林(DL)-茶氨酸共结晶产物与拜耳阿司匹林的比较300mg的阿司匹林(DL)-茶氨酸共结晶产物溶解于烧杯中的150mL水，325mg 拜耳阿司匹林片溶解于另一烧杯中的150mL水中。514nm的激光束首先通过阿司匹林 (DL)-茶氨酸共结晶溶液，然后通过拜耳阿司匹林分散体。在拜耳阿司匹林的水分散体中观察到强烈的丁达尔效应，但没有在溶解于水的根据本发明的组成物中观察到。有关剩余的不溶性物质程度的观察在丁达尔效应实验后进行。搅拌烧杯中的分散体，收集中心的所有不溶解固体。不溶固体积累物在拜耳阿司匹林烧杯的底部形成体，但是未出现在在含有阿司匹林(DL)-茶氨酸共结晶产物的烧杯中，其展现如水晶般澄清的溶液。丁达尔效应实验12 对阿司匹林(DL)-茶氨酸共结晶产物与水的比较300mg的阿司匹林(DL)-茶氨酸共结晶产物溶解于烧杯中的150mL水，150mL水单独放置于另一烧杯中。514nm的激光束首先通过阿司匹林(DL)-茶氨酸共结晶溶液，然后通过水。在水中没有观察到强烈的丁达尔效应，在溶解于水的根据本发明的组成物中也未观察到。水和阿司匹林(DL)-茶氨酸共结晶产物均展现如水晶般澄清的溶液，二者不能区分。有关剩余的不溶性物质程度的观察在丁达尔效应实验后进行。搅拌包含溶解的阿司匹林(DL)-茶氨酸共结晶产物的烧杯中的分散物以收集中心的任何不溶解固体。没有在阿司匹林(DL)-茶氨酸共结晶产物的烧杯底部观察到不溶固体。水和阿司匹林(DL)_茶氨酸共结晶产物均产生如水晶般澄清的溶液，二者不能区分。使用根据本发明的实施方式的组成物制备的衍生物，可以通过如下途径给药静脉、肌注、皮内、皮下、腹腔、关节内、舌下、结膜下和玻璃体内，或者以滴眼剂、口服、外用、直肠的形式，通过鼻喷入、吸入和纳米传递系统给药。根据本发明实施方式的药物组合可以制备成口服固体(片剂、口腔崩解片、泡腾片、胶囊)、口服液、硬或软明胶胶囊、快速溶解的、控制释放的、缓释的、糖浆、悬浮液、颗粒剂、干胶片(膜)、小丸(pelet)、锭剂、散剂、可咀嚼的、栓剂、软膏、溶液、预混合或重构的肠外/注射粉剂或颗粒、洗剂、凝胶、乳膏、泡沫剂以及纳米乳液。根据本发明实施方式的药物组成物，可以与下述结合脂氧合酶的抑制剂，天然脂氧合酶抑制剂，抗高血压剂，抗高脂血症剂，抗高血压/抗高血脂剂，抗甘油三酸脂剂，抗偏头痛剂，血液修饰剂，特别是溶栓剂和血小板凝集抑制剂，抗肿瘤剂，抗精神病剂，抗焦虑剂，抗惊厥剂，抗帕金森剂，抗糖尿病剂，抗炎药如皮质类固醇，不含NSAIDS (NSAIDS与阿司匹林相结合时，消除了阿司匹林的效果)的抗解热剂，不包括NSAIDS的抗风湿剂，不包括NSAIDS的治疗经前期综合征有关的症状的药剂，抗心律失常剂，洋地黄糖苷类，抗心绞痛药物(硝酸盐类，抗血小板制剂，β阻滞剂，钙通道阻滞剂和雷诺嗪(ranolazine))，镇痛剂， 骨骼肌肉松弛剂，抗感染剂尤其是抗生素，静脉营养剂，镁、辅酶Qltl，肌氨酸，氨基酸，维生素 (维生素K除外)，以及用于治疗谷氨酸过量相关的疾病的药剂，所述疾病例如但不局限于肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脑血管性痴呆、非出血性中风或人身伤害引起的脑损伤。本发明含有茶氨酸的药物组成物不限于这些药剂。根据本发明实施方式的静脉制剂包括新的化合物，联合脂氧合酶/环氧合酶抑制剂，用于治疗其他事项，所述其他事项是心肌缺血、心肌梗死、脑缺血、中风、动脉粥样硬化、 视网膜缺血、类风湿关节炎、骨性关节炎、炎症性肠病以及某些类型的癌症。本发明的实施方式具有其他潜在的临床应用，包括但不限于下面的心血管的 (治疗急性冠脉综合征，治疗急性心肌梗死，血管再生过程中的辅助治疗经皮腔内冠状
Iftj^ ^ ^ (percutaneous transluminal coronary angioplasty)、M#^J I^LT^ (coronary artery bypass grafts) 1 ]! 内!除T^ (carotid enarterectomy)禾口]^ 架植入术(stent implantation))；神经的(治疗急性缺血性中风)；吞咽困难(因任何病因)；风湿病(类风湿关节炎、强直性脊柱炎、脊柱关节病、系统性红斑狼疮胸膜炎和关节炎、银屑病关节炎、纤维肌痛、瑞特综合征、骨性关节炎、莱姆关节炎和淋病性关节炎)；消炎(附睾炎、博恩霍尔姆氏疾病(Bornholm' s disease)(柯萨奇病毒性心肌炎)、急性心包炎、德雷斯勒综合症、急性风湿热、罗斯河热)；疼痛控制(海洋毒液螫入如水母、海胆、 星鱼、僧帽水母、火珊瑚、海葵、狮子鱼、石头鱼以及黄貂鱼；骨软骨炎(Osgood-Schlatter disease)、特发性(原发性)红斑性肢痛、烧伤、急性肾绞痛、三叉神经痛、骨痛(骨样骨瘤、变形性骨炎(Pagets disease)、镰状细胞性贫血)、椎管狭窄、转移性疾病、顽固性头痛、神经根病和其他慢性疼痛综合征；在患者自控镇痛(PCA)中作为吗啡的辅剂；眼科(视网膜缺血、视网膜阻塞)；紧急使用(在救护车、医院急诊室和重症监护室、医生办公室、空中旅行，在旷野等)；插管患者和肠道功能受到严重损害的患者，不包括克罗恩病和溃疡性结肠炎；用于高温的退烧药，不包括恶性高热；预防麻醉后颤抖；关闭动脉导管未闭 ’家族圆柱瘤病(familial cylindromatosis)；抑制血管生成；抑制烟酸潮红；作为治疗冻伤的溶栓疗法的辅助；治疗罕见的疾病(包括川崎病、里德尔甲状腺炎、成人斯蒂尔病(Adult onset still' s disease)、组织细胞坏死性淋巴结炎(Kikuchi-Fujimoto)、局灶性肌炎、 韦伯-克里斯迁病以及粘连性蛛网膜炎)；免受由药物、酒精、草药、毒素、化学物质带来的肝毒素影响的实质性的保护；与肥胖有关的肝脏疾病以及辐射性引起的肝病，以及提供抗-HIV效果。本发明的实施方式可以用来对大量的医学状况提供实质性的保护，包括但不局限于，由下述原因带来的肝毒性影响泰诺林、他汀类药物、抗逆转录病毒药物、酒精和其他药物、毒素、草药、以及能够引起肝毒性的化学品，与肥胖有关的肝脏疾病和辐射引起的肝病。根据本发明实施方式的共结晶体，可以用来提高一个或更多个物理性质，如选定的治疗或预防的药物活性成分的溶解度、稳定性和溶出速率。虽然本发明的特定实施方式已经被详细地展示和描述，以说明本发明的应用原则，但是应当理解，可以以其他方式体现本发明，而不背离这些原则。
1权利要求
1.一种制备水溶性阿司匹林-茶氨酸共结晶组成物的方法，其特征在于，其包括步骤提供一定量的乙酰水杨酸；在所述量的乙酰水杨酸中添加一定量的茶氨酸对映体，以形成包含所述量的乙酰水杨酸和所述茶氨酸对映体的混合物；润湿所述混合物；且研磨所述混合物一段时间，使得足以产生经干燥的结晶物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述量的乙酰水杨酸占含所述量的乙酰水杨酸和所述量的茶氨酸对映体的所述混合物的以重量计的约50%。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述经干燥的结晶物具有至少约9.Omg/mL 的水溶解度。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其进一步包括在所述混合物中添加糖醇。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述茶氨酸对映体进一步在其上包含碳水化合物官能团。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述茶氨酸对映体进一步在其上包含氨基酸官能团。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述茶氨酸对映体进一步在其上包含选自谷氨酰胺和谷氨酸组成的组中的氨基酸骨架。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述茶氨酸对映体选自L-茶氨酸、 D-茶氨酸和DL-茶氨酸组成的组。
9.一种水溶性阿司匹林-茶氨酸共结晶组成物，其特征在于，其根据权利要求1所述的方法形成。
10.一种制备水溶性阿司匹林-茶氨酸共结晶组成物的方法，其特征在于，其包括步骤提供一定量的乙酰水杨酸；在所述量的乙酰水杨酸中添加一定量的茶氨酸对映体，以形成包含所述量的乙酰水杨酸和所述茶氨酸对映体的混合物；将所述混合物溶解于一定量的第一溶剂中，以形成溶液；且干燥所述溶液一段时间，使得足以产生经干燥的结晶物。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述量的乙酰水杨酸占含所述量的乙酰水杨酸和所述量的茶氨酸对映体的所述混合物的以重量计的约50%。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述经干燥的结晶物具有至少约9.4mg/ mL的水溶解度。
13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，其进一步包括在所述溶液中添加糖醇。
14.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述茶氨酸对映体进一步包括在其上的碳水化合物官能团，所述碳水化合物官能团具有L-构型或D-构型。
15.一种水溶性阿司匹林-茶氨酸共结晶组成物，其特征在于，其是根据权利要求10所述的方法形成的。
全文摘要
水溶性阿司匹林-茶氨酸共结晶组成物，其包括一定量的乙酰水杨酸和与所述量的乙酰水杨酸相关联的一定量的茶氨酸对映体。所述组成物可以通过包括下列步骤的方法制备(i)提供一定量的乙酰水杨酸，(ii)在所述一定量的乙酰水杨酸中添加一定量的茶氨酸对映体，以形成包含所述量的乙酰水杨酸和所述茶氨酸对映体的混合物；(iii)润湿所述混合物；且(iv)研磨所述混合物一段时间，使足以产生经干燥的结晶物。所述水溶性共结晶组成物适用于静脉给药，尤其是用于人类。
文档编号A61K31/60GK102421438SQ200980158968
公开日2012年4月18日 申请日期2009年6月23日 优先权日2009年5月8日
发明者H·G·布里坦, P·V·费莉丝 申请人:索鲁普林医药公司