专利名称：一种美贝霉素或美贝霉素肟的兽用缓释注射液及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种美贝霉素或美贝霉素肟的兽用缓释注射液及其制备方法，属于兽用制剂的技术领域。
背景技术：
美贝霉素(milbemycin)是1975年由日本Sankyo公司的科学家从链霉菌(Streptomyces hygroscopicus和Streptomyces cyaneogriseus)的发酵物中分离得到的大环内酯类抗寄生虫药物，与阿维菌素同属大环酯类的抗寄生虫药物，是阿维菌素的脱糖基化合物。美贝霉素肟(milbemycin oxime)是美贝霉素A3和A4的肟衍生物，其中美贝霉素A4肟不得低于80％，A3肟不得超过20％。
美贝霉素(肟)的抗寄生虫机制与阿维菌素基本一致，都是通过激发γ-氨基丁酸(GABA)的离子通道，影响虫体的神经传导，进而发挥其药效。美贝霉素(肟)对犬和猫的犬恶丝虫的微丝蚴、肠道线虫(如犬弓首蛔虫、犬鞭虫和钩口线虫等)以及螨等体外寄生节肢动物都有很好的驱除和杀灭作用，同时对牛、羊以及狒狒等动物的体内外寄生虫也有很好的防治效果。
由于此类药物具有高效、毒副作用低、安全性高以及对环境影响小的特点，尤其它们在驱线虫和除杀外寄生虫方面的优良效果，因而成为目前世界上使用较为广泛的抗寄生虫药物。关于此类药物在国外已有较多报道，而在国内才刚刚起步，已逐渐引起人们的重视。
美贝霉素(肟)是一类脂溶性药物，能广泛分布于机体全身各组织和体液，包括消化道粘膜和内容物，在肝脏和脂肪中可富集并缓慢释放。美贝霉素肟按推荐剂量口服后约2～4小时后血中浓度可达最高，4～8小时脂肪组织可达最高浓度。在投药后48小时，约有90％～95％原型药物通过胃肠道，其余5％～10％吸收后经胆汁排泄，基本以原型从粪便排出。
美贝霉素(肟)可在短时间内达到寄生虫寄生部位完成杀虫和驱虫的目的，但由于排泄较快，为达到更好的驱虫效果需多次给药且给药间隔时间不长，这不仅耗费了大量的人力且对患病动物造成多次应激，既不利于动物疾病的治疗又不符合动物福利的要求。因此需要高效、长效的驱虫药物以满足兽医临床的需要，同时对保障动物健康、促进畜牧业的发展均具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种兽用美贝霉素或美贝霉素肟的缓释注射液。本发明的美贝霉素或美贝霉素肟的缓释注射液以植物油为主要溶剂，加入了高级脂肪醇或高分子化合物，能够延缓药物的吸收进而延长作用时间。本发明解决了普通美贝霉素或美贝霉素肟注射液作用时间短的缺陷，提高了治疗效果，降低了劳动强度，减少了动物的应激反应，更有利于全面彻底的畜禽驱虫，为兽医临床提供一种动物专用的高效、长效的驱虫药物。
本发明的另一目的在于提供该兽用美贝霉素或美贝霉素肟注射液的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的 本发明提供一种美贝霉素或美贝霉素肟的兽用缓释注射液，其特征在于含有美贝霉素或美贝霉素肟，以植物油为主要溶剂，加入高级脂肪醇或高分子化合物制成。
其中，在本发明的兽用缓释注射液中，美贝霉素或美贝霉素肟的重量百分比为0.1％～5％，所述的植物油可以为大豆油、芝麻油、茶油中的任意一种、两种或多种的混合物，所述的高级脂肪醇可以为十四醇、十六醇、十八醇中的任意一种、两种或多种；所述的高分子化合物可以为乙基纤维素、聚α-羟乙基甲基丙烯酸酯中的任意一种、两种或多种，加入的高级脂肪醇或高分子化合物的重量百分比为0.2％～10％。
进一步，美贝霉素或美贝霉素肟的重量百分比优选为0.5％～2％，加入的高级脂肪醇或高分子化合物的重量百分比优选为1％～5％。
在本发明的兽用缓释注射液的制备过程中，除主要溶剂植物油外，还可以进一步加入有机溶剂，有机溶剂与植物油组成复合溶剂，可达到更好的溶解效果。
本发明所述的有机溶剂可以为丙二醇、甘油缩甲醛、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、正丁醇、吡咯烷酮、二甲基亚砜中的任意一种，其重量在缓释注射液中百分比为0％～50％。
进一步，加入的有机溶剂的重量百分比优选为10％～30％。
本发明的兽用缓释注射液中，还可以进一步加入阿苯达唑或芬苯达唑制成复方注射液，从而达到更好的治疗效果。
其中，加入的阿苯达唑或芬苯达唑的重量在兽用缓释注射液中所占的百分比为0.1％～5％。
进一步，加入的阿苯达唑或芬苯达唑的重量百分比优选为0.5％～2％。
本发明还提供了该兽用缓释注射液的制备方法，其特征在于步骤如下 按重量百分比称取各组分；取适量注射用植物油，也可进一步加入处方量的有机溶剂混合均匀；依次加入处方量的高级脂肪醇或高分子化合物，按需要加入阿苯达唑或芬苯达唑，加入美贝霉素，搅拌溶解；用注射用植物油定容至所需量，过滤；灌封，100℃灭菌30分钟，即得。
本发明的兽用美贝霉素或美贝霉素肟缓释注射液解决了普通美贝霉素或美贝霉素肟注射液作用时间短的缺陷，降低了劳动强度、减少了动物的应激反应的同时，提高了驱虫效果，能够更好的进行寄生虫病的防治，从而为兽医临床提供一种高效、长效的防治畜禽寄生虫病的药物。
通过下列实施例将更具体的说明本发明，但是应理解所述实施例仅是为了说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。
具体实施例方式 实施例1 取注射用大豆油400ml、正丁醇200g，混合均匀；按顺序依次加入十六醇20g，10.0g美贝霉素，搅拌溶解；用注射用大豆油定容至1000ml，过滤；灌封，100℃灭菌30分钟，即得。
实施例2 取注射用芝麻油400ml、丙二醇100g，混合均匀；按顺序依次加入十四醇2.0g，阿苯达唑1.0g，1.0g美贝霉素，搅拌溶解；用注射用芝麻油定容至1000ml，过滤；灌封，100℃灭菌30分钟，即得。
实施例3 取注射用茶油300ml、甘油缩甲醛500g，混合均匀；按顺序依次加入十八醇100g，吩苯达唑5.0g，5.0g美贝霉素，搅拌溶解；用注射用茶油定容至1000ml，过滤；灌封，100℃灭菌30分钟，即得。
实施例4 取注射用大豆油400ml、二甲基甲酰胺300g，混合均匀；按顺序依次加入乙基纤维素10g，15g美贝霉素，搅拌溶解；用注射用大豆油定容至1000ml，过滤；灌封，100℃灭菌30分钟，即得。
实施例5 取注射用大豆油400ml，二甲基乙酰胺150g，混合均匀；按顺序依次加入乙基纤维素2.0g，10.0g美贝霉素肟，搅拌溶解；用注射用大豆油定容至1000ml，过滤；灌封，100℃灭菌30分钟，即得。
实施例6 取注射用茶油400ml、N-甲基-2-吡咯烷酮500g，混合均匀；按顺序依次加入十四醇20g、十六醇20g，阿苯达唑20g，20g美贝霉素肟，搅拌溶解；用注射用茶油定容至1000ml，过滤；灌封，100℃灭菌30分钟，即得。
实施例7 取注射用芝麻油400ml、二甲基亚砜300g，混合均匀；按顺序依次加入聚α-羟乙基甲基丙烯酸酯100g，吩苯达唑50g，50g美贝霉素，搅拌溶解；用注射用芝麻油定容至1000ml，过滤；灌封，100℃灭菌30分钟，即得。
实施例8 取注射用大豆油400ml，按顺序依次加入乙基纤维素50g，聚α-羟乙基甲基丙烯酸酯30g，2g美贝霉素肟，搅拌溶解；用注射用大豆油定容至1000ml，过滤；灌封，100℃灭菌30分钟，即得。
实验例1按照实施例1制备的美贝霉素缓释注射液的加速试验 试验方法按照实施例1的方法制备的美贝霉素缓释注射液三批，在温度40±2℃，相对湿度75±5％的条件下放置6个月。在第1、2、3、6个月取样一次，分别按稳定性重点考察项目进行检测。
试验结果按照实施例1制备的美贝霉素缓释注射液的加速试验结果见表1 表1美贝霉素缓释注射液的加速试验结果
试验结论按照实施例1制备的美贝霉素缓释注射液稳定性较好，符合质量要求。
实验例2按照实施例5制备的美贝霉素肟缓释注射液的加速试验 试验方法按照实施例5的方法制备的美贝霉素肟缓释注射液三批，在温度40±2℃，相对湿度75±5％的条件下放置6个月。在第1、2、3、6个月取样一次，分别按稳定性重点考察项目进行检测。
试验结果按照实施例5制备的美贝霉素肟缓释注射液的加速试验结果见表2 表2美贝霉素肟缓释注射液的加速试验结果
试验结论按照实施例5制备的美贝霉素肟缓释注射液稳定性较好，符合质量要求。
实验例3按照实施例1制备的美贝霉素缓释注射液的疗效观察 试验方法选取山羊20只，人工感染羊线虫，并随机分为2组，每组10只。感染线虫30天后，1组按每1kg体重皮下注射0.02ml美贝霉素缓释注射液(相当于每1kg体重注射0.2mg美贝霉素)；2为阴性对照组，不给药。
疗效判定指标采试验羊粪便，镜检虫卵并计数，并同时观察皮毛变化情况。
试验结果按照实施例1制备的美贝霉素缓释注射液的驱虫效果见表3。
表3美贝霉素缓释注射液驱虫试验结果
试验结论按照实施例1制备的美贝霉素缓释注射液具有很好的驱虫效果，且药效持续时间长，驱虫效果能够持续120天以上。
实验例4按照实施例5制备的美贝霉素肟缓释注射液的疗效观察 试验方法选取山羊20只，人工感染羊线虫，并随机分为2组，每组10只。感染线虫30天后，1组按每1kg体重皮下注射0.02ml美贝霉素肟缓释注射液(相当于每1kg体重注射0.2mg美贝霉素肟)；2为阴性对照组，不给药。
疗效判定指标采试验羊粪便，镜检虫卵并计数，并同时观察皮毛变化情况。
试验结果按照实施例5制备的美贝霉素肟缓释注射液的驱虫效果见表4。
表4美贝霉素肟缓释注射液驱虫试验结果就
试验结论按照实施例5制备的美贝霉素肟缓释注射液具有很好的驱虫效果，且药效持续时间长，驱虫效果能够持续120天以上。
权利要求
1.一种美贝霉素或美贝霉素肟的兽用缓释注射液，其特征在于含有美贝霉素或美贝霉素肟，以植物油为主要溶剂，加入高级脂肪醇或高分子化合物制成。
2.根据权利要求1所述的兽用缓释注射液，其特征在于美贝霉素或美贝霉素肟的重量百分比为0.1％～5％，所述的植物油可以为大豆油、芝麻油、茶油中的任意一种、两种或多种的混合物，所述的高级脂肪醇可以为十四醇、十六醇、十八醇中的任意一种、两种或多种；所述的高分子化合物可以为乙基纤维素、聚α-羟乙基甲基丙烯酸酯中的任意一种、两种或多种，加入的高级脂肪醇或高分子化合物的重量百分比为0.2％～10％。
3.根据权利要求2所述的兽用缓释注射液，其特征在于美贝霉素或美贝霉素肟的重量百分比优选为0.5％～2％，加入的高级脂肪醇或高分子化合物的重量百分比优选为1％～5％。
4.根据权利要求1所述的兽用缓释注射液，其特征在于还可以进一步加入有机溶剂，有机溶剂与植物油组成复合溶剂。
5.根据权利要求4所述的兽用缓释注射液，其特征在于加入的有机溶剂可以为丙二醇、甘油缩甲醛、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、正丁醇、吡咯烷酮、二甲基亚砜中的任意一种，其重量百分比为0％～50％。
6.根据权利要求5所述的兽用缓释注射液，其特征在于加入的有机溶剂的重量百分比优选为10％～30％。
7.根据权利要求1所述的兽用缓释注射液，其特征在于还可以进一步加入阿苯达唑或芬苯达唑制成复方注射液。
8.根据权利要求7所述的兽用缓释注射液，其特征在于加入的阿苯达唑或芬苯达唑的重量百分比为0.1％～5％。
9.根据权利要求8所述的兽用缓释注射液，其特征在于加入的阿苯达唑或芬苯达唑的重量百分比优选为0.5％～2％。
10.一种如权利要求1～9任一项所述的兽用缓释注射液的制备方法，其特征在于步骤如下
按重量百分比称取各组分；取适量注射用植物油，也可进一步加入处方量的有机溶剂混合均匀；依次加入处方量的高级脂肪醇或高分子化合物，按需要加入阿苯达唑或芬苯达唑，加入美贝霉素，搅拌溶解；用注射用植物油定容至所需量，过滤；灌封，100℃灭菌30分钟，即得。
全文摘要
本发明涉及一种美贝霉素或美贝霉素肟的兽用缓释注射液及其制备方法。本发明的兽用缓释注射液主要成分为美贝霉素或美贝霉素肟，以植物油为主要溶剂，加入高级脂肪醇或高分子化合物起缓释作用制成缓释注射液，还可以加入阿苯达唑和芬苯达唑制成复方注射液。通过临床试验证实本发明的缓释注射液明显延长了药物的驱虫时间、增强了驱虫效果，皮下注射一次可以维持药效3个月以上。本发明的兽用缓释注射液可以降低畜禽驱虫的劳动强度，减少动物的应激反应，为兽医临床提供了一种安全、高效、长效的广谱驱虫药物制剂。
文档编号A61K9/08GK101773467SQ20101003436
公开日2010年7月14日 申请日期2010年1月20日 优先权日2010年1月20日
发明者杨秀玉, 田玲, 刘澜, 莫云 申请人:北京大北农动物保健科技有限责任公司, 韶山大北农动物药业有限公司, 北京大北农科技集团股份有限公司