专利名称：前列地尔脂质毫微球凝胶及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种前列地尔脂质毫微球凝胶及其制备方法，该制剂主要用于经皮给 药，用于治疗糖尿病性溃疡，肢末端缺血症，烧伤等疾病，属于药品技术领域。
背景技术：
前列地尔是一种疗效确切的血管扩张药，是一种人体生理物质，该药品临床上广 泛用于冠心病，脉管炎，血栓病，勃起障碍症的治疗。对溃疡性疾病，如糖尿病性溃疡，肢末 端缺血，烧伤、外伤引起的溃疡也有较好疗效。该药品目前的给药方式主要为注射剂型，包 括粘膜给药的尿道栓剂，软膏剂。其中软膏剂主要用来治疗糖尿病性溃疡。糖尿病性溃疡主 要病因是存在微循环障碍，目前治疗药物较少，且大多数是采用全身给药方式，到达患病部 位药物浓度较低，而市场上的部分外用治疗溃疡药物大多只起到杀菌，收敛作用，没有从根 本上解决病因。前列地尔可较好改善微循环，直接在溃疡面上或在附近给药，可最大限度上 增加患病部位药物浓度，以发挥作用，同时避免全身给药导致药物首过效应及全身副作用。前列地尔化学性质极不稳定，对水、热不稳定，很容易降解，体内静脉给药，血液经 过肺循环一次可灭活90%以上，首过效应明显，因此需要连续给药。而前列地尔对血管刺 激性很强，对临床应用有一定限制。因此，研究者开发了一些可以保护主药稳定性的新剂 型，如采用脂肪乳技术制备的前列地尔乳注射液，α -环糊精包合技术制备的前列地尔包合 物粉针，前列地尔软膏，以及前列地尔脂质体技术等。使用脂肪乳及脂质体技术制备的注射 液，可在体内、外保护前列地尔药物，减少主药在体内血液循环首过效应，延缓药物作用时 间，并具有耙向作用，减少药物对血管产生的刺激性，但由于是全身给药，到达患病溃疡部 位靶器官药物浓度较低，药效减弱，而全身副作用增强。环糊精包合虽可提高药物体外稳定 性，但对肺首过效应没有明显帮助。目前已上市的前列地尔软膏采用环糊精包合主药，虽然 比全身给药的注射剂药物作用更为直接、快速、局部有较高药物浓度，但仍存在肺循环的灭 活作用、血管刺激性较大、稳定差的弱点。目前，有关前列地尔公开的文献及专利较多，其中与本专利有一定关联的，包括 欧洲专利ΕΡ0097481，前列地尔脂肪乳制备方法，该专利涉及到了一种前列地尔水包油脂肪 乳注射液的制备方法。中国专利号为02110290，注射用前列腺素El脂质体冻干粉针及其生 产工艺该专利涉及到一种前列地尔脂质体的制备方法。以上专利均未涉及经皮给药剂型。 本发明人研发的中国专利200710011697. 2 一种前列地尔纳米粒制剂及其制备方法公开了 前列地尔脂质纳米粒经皮给药凝胶，涉及到使用前列地尔脂质微球制备凝胶内容，但未涉 及到脂质毫微球制备凝胶内容，该专利在制备工艺中以前列地尔脂质微球制备的凝胶，粒 径较大，无法通过过滤方法除菌，只能进行无菌操作，产品质量保证可能受到影响，由于粒 径相对较大，其透过率。目前市场上已上市的前列地尔软膏处方主要是经α-环糊精包合 的前列地尔，以凡士林为基质直接配制而成，未涉及本专利技术。上述已经公开的技术，无 论是采用了保护主药技术的脂肪乳注射液，脂质体注射液，环糊精包合物冻干粉针，还是采 用了化学稳定的前列地尔包合物软膏，对于溃疡病的治疗都存在一定的缺陷，如化学及生理上不稳定，靶器官浓度低，血管刺激性较大等。
发明内容
本发明就是为了解决上述技术问题而提供一种前列地尔脂质毫微球凝胶及其制 备方法，其粒径在IOOnm以下，可以通过过滤除菌达到无菌目的，稳定性好，易于聚集在靶 器官，减少肺循环灭活和血液清除，有利于长时间循环，增加药品透皮吸收，提高了药效。为解决上述技术问题，本发明是通过下述技术方案实现的前列地尔脂质毫微球凝胶，它是由下述原料按重量份数比制备而成前列地尔 0. 001 0. 1、注射用油20 50、乳化剂10 20、助乳化剂15 25、甘油10 15、水390 445、赋型凝胶基质500。所述的前列地尔脂质毫微球凝胶，它是由下述原料按重量份数比制备而成前列 地尔0. 02 0. 05、注射用油35 50、乳化剂15 20、助乳化剂15 23、甘油10 12、水 400 420、赋型凝胶基质500。所述的注射用油是中链油。所述的乳化剂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。所述的助乳化剂为聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯。所述的赋型凝胶基质是由下述原料按重量份数比组成羧甲基纤维素钠15 20、 甘油90 140、水340 395。所述的赋型凝胶基质是由下述原料按重量份数比制备而成羧甲基纤维素钠8 12、泊洛沙姆80 110、甘油100 120、水270 295。所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆407。一种所述的前列地尔脂质毫微球凝胶经皮制剂的制备方法，在无菌车间或百级净 化车间内，按所述重量比取注射用油及乳化剂和助乳化剂混合，加热至60-70°C，加入符合 所述重量比的前列地尔使其溶解，再加入含有所述重量比甘油的水，保温至60-70°C，剪切 搅拌形成初乳，然后放入高压均质机中，在20-100MPa压力下，循环3_10次，冷却至室温，采 用0. 22 μ m滤膜过滤，制备成乳液备用；按所述重量比取赋型凝胶基质与所述乳液混合，进 行搅拌至均勻，再经脱气，放料，包装，即得。所述的赋型凝胶基质是由下述原料按重量份数比制备而成，羧甲基纤维素钠8 12、泊洛沙姆80 110、甘油100 120、水270 295，按所述比例取羧甲基纤维素钠和泊 洛沙姆的混合物，用甘油将其润湿，加入水，使其溶胀成透明的赋型凝胶基质。所述的赋型凝胶基质是由下述原料按重量份数比制备而成羧甲基纤维素钠 15 20、甘油90 140、水340 395。按所述比例取羧甲基纤维素钠，用甘油将其润湿， 加入水，使其溶胀成透明的赋型凝胶基质。本发明的优点效果及特征如下本发明前列地尔脂质毫微球凝胶为经皮制剂。它可以采用无菌过滤的方式除菌， 克服前列地尔不稳定的缺点，增加了产品的稳定性。同时由于脂质微球具有低于IOOnm的 更小粒径，更有利于主药前列地尔的体内分布，易于聚集在靶器官，减少肺循环灭活和血液 清除，有利于长时间循环，与大粒径的前列地尔脂质微球凝胶相比，药物经皮透过量增多， 提高了药效。克服了主药的化学及生理不稳定性，不但使体外稳定性得到增强，同时，延缓了体内循环降解速度，减少了首过效应。
图1为实施例1的粒径测定结果图。
图2为实施例2的粒径测定结果图。
图3为实施例3的粒径测定结果图。
图4为实施例4的粒径测定结果图。
图5为实施例5的粒径测定结果图。
图6为实施例6的粒径测定结果图。
图7为实施例7的粒径测定结果图。
图8为实施例8的粒径测定结果图。
图9为实施例9的粒径测定结果图。
图10为申请号为200710011697. 2专利样品的粒径测定结果图。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明的保护范围不受实施例所 限。实施例1 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶，由下述原料按重量制备而成前列地尔 0.015g、中链油45g、大豆磷脂12g、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯25g、甘油10g、水408g、赋型 凝胶基质500g。赋型凝胶基质是由羧甲基纤维素钠15g、甘油119g、水366g制备而成。在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量比称取注射用中链油45g，向其中加 入无菌大豆磷脂12g及无菌聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯25g，将其加热至60-70°C，混合均 勻，再向其中加入主药前列地尔15mg，使其溶解；加入60-70°C注射用水408g和注射级甘油 IOg的混合液，保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均质机中，在20-100MPa 压力下，循环3-4次，冷却至室温，采用0. 22 μ m滤膜过滤，制备成乳液备用；按比例取无菌 羧甲基纤维素钠15g，用注射级甘油119g润湿，加入366g注射用水，使其溶胀成透明的凝胶 基质，备用；将凝胶基质与乳液混合，搅拌至均勻，脱气，放料，包装，即得。实施例2 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶，由下述原料按重量制备而成前列地尔 0. OOlg、中链油20g、蛋黄卵磷脂10g、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯15g、甘油10g、水445g、赋 型凝胶基质500g。在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量比称取注射用中链油20g，向其中加 入无菌蛋黄卵磷脂IOg及无菌聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯15g，将其加热至60-70°C，混合 均勻，再向其中加入主药前列地尔0. 001 g，使其溶解，保温60-70 °C ；加入60-70 °C注射用 水445g和注射级甘油IOg的混合液，保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均 质机中，在20-100MPa压力下，循环8次，冷却至室温，采用0. 22 μ m滤膜过滤，制备成乳液 备用；按比例取无菌羧甲基纤维素钠20g，用注射级甘油90g润湿，加入390g注射用水，使 其溶胀成透明的凝胶基质，备用；将凝胶基质与乳液混合，搅拌至均勻，脱气，放料，包装，即得。实施例3 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶，由下述原料按重量制备而成前列地尔0. lg、 中链油50g、大豆卵磷脂20g、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯25g、甘油llg、水394g、赋型凝胶 基质500g。在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量比称取注射用中链油50g，向其中加 入无菌大豆卵磷脂20g及无菌聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯25g，将其加热至60-70 V，混合 均勻，再向其中加入主药前列地尔lOOmg，使其溶解，保温60-70°C ；加入60_70°C注射用水 394g和注射级甘油Ilg的混合液，保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均质 机中，在20-100MPa压力下，循环10次，冷却至室温，采用0. 22 μ m滤膜过滤，制备成乳液备 用；取无菌羧甲基纤维素钠18g，用注射级甘油109g润湿，加入373g注射用水，使其溶胀成 透明的凝胶基质，备用；将凝胶基质与乳液混合，搅拌至均勻，脱气，放料，包装，即得。实施例4 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶，由下述原料按重量制备而成前列地尔0. 02g、 中链油40g、大豆卵磷脂18g、HS-15为23g、甘油llg、水408g、赋型凝胶基质500g。在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量比称取注射用中链油40g，向其中加入 无菌大豆卵磷脂18g及23g无菌HS-15，将其加热至60-70°C，混合均勻，再向其中加入主 药前列地尔20mg，使其溶解，保温60-70°C ；加入60_70°C注射用水408g和注射级甘油Ilg 的混合液，保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均质机中，在20-100MPa压力 下，循环10次，迅速冷却至室温，采用0. 22 μ m滤膜过滤，制备成乳液备用；按比例取无菌羧 甲基纤维素钠20g，用注射级甘油139g润湿，加入341g注射用水，使其溶胀成透明的凝胶基 质，备用；将凝胶基质与乳液混合，搅拌至均勻，脱气，放料，包装，即得。实施例5 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶，由下述原料按重量制备而成前列地尔0. 05g、 中链油50g、大豆卵磷脂20g、HS-15为23g、甘油12g、水395g、赋型凝胶基质500g。在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量比称取注射用中链油50g，向其中加入 无菌大豆卵磷脂20g及无菌23g HS-15，将其加热至60-70°C，混合均勻，再向其中加入主药 前列地尔50mg，使其溶解，保温60-70°C ；加入60_70°C注射用水395g和甘油12g的混合液， 保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均质机中，在20-100MPa压力下，循环10 次，冷却至室温，采用0. 22 μ m滤膜过滤，制备成乳液备用；取无菌羧甲基纤维素钠10g，泊 洛沙姆407110g，用注射级甘油IlOg润湿，加入270g注射用水，使其溶胀成透明的凝胶基 质，备用；将凝胶基质与乳液混合，搅拌至均勻，脱气，放料，包装，即得。实施例6 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶，由下述原料按重量制备而成前列地尔 0. 035g、中链油35g、大豆卵磷脂15g、HS-15为20g、甘油12g、水418g、赋型凝胶基质500g。在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量比称取注射用中链油35g，向其中加入 无菌大豆卵磷脂15g及20g无菌HS-15，将其加热至60-70°C，混合均勻，再向其中加入主 药前列地尔35mg，使其溶解，保温60-70°C ；加入60_70°C注射用水418g和注射级甘油12g 的混合液，保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均质机中，在20-100MPa压力下，循环6次，迅速冷却至室温，采用0. 22 μ m滤膜过滤，制备成乳液备用；按比例取无菌羧 甲基纤维素钠18g，用注射级甘油99g润湿，加入383g注射用水，使其溶胀成透明的凝胶基 质，备用；将凝胶基质与乳液混合，搅拌至均勻，脱气，放料，包装，即得。实施例7 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶，由下述原料按重量制备而成前列地尔0. 03g、 中链油35g、大豆卵磷脂15g、HS-15为20g、甘油llg、水419g、赋型凝胶基质500g。在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量比称取注射用中链油35g，向其中加入 无菌大豆卵磷脂15g及无菌十二羟基硬脂酸酯20g，将其加热至60-70°C，混合均勻，再向 其中加入主药前列地尔30mg，使其溶解，保温60-70°C ；加入60_70°C注射用水419g和注 射级甘油Ilg的混合液，保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均质机中，在 20-100MPa压力下，循环10次，迅速冷却至室温，采用0. 22 μ m滤膜过滤，制备成乳液备用； 按比例取无菌羧甲基纤维素钠8g和IOOg无菌泊洛沙姆407，用注射级甘油IOOg润湿，加 入水，使其溶胀成透明的凝胶基质，备用；将凝胶基质与乳液混合，搅拌至均勻，脱气， 放料，包装，即得。实施例8 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶，由下述原料按重量制备而成前列地尔0. Olg, 中链油30g、大豆卵磷脂12g、HS-15为18g、甘油15g、水425g、赋型凝胶基质500g。在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量比称取注射用中链油30g，向其中加入 大豆卵磷脂12g及18g的HS-15，将其加热至60-70°C，混合均勻，再向其中加入主药前列地 尔10mg，使其溶解，保温60-70°C ；加入60_70°C注射用水425g和注射级甘油15g的混合液， 保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均质机中，在20-100MPa压力下，循环10 次，迅速冷却至室温，采用0. 22 μ m滤膜过滤，制备成乳液备用；按比例取无菌羧甲基纤维 素钠12g和80g无菌泊洛沙姆407，用注射级甘油120g润湿，加入^Sg注射用水，使其溶胀 成透明的凝胶基质，备用；将凝胶基质与乳液混合，搅拌至均勻，脱气，放料，包装，即得。实施例9 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶，由下述原料按重量制备而成前列地尔 0. 005g、中链油25g、大豆卵磷脂10g、HS-15为15g、甘油12g、水438g、赋型凝胶基质500g。称取注射用中链油25g，向其中加入无菌大豆卵磷脂IOg及15g的HS-15，将其 加热至60-70°C，混合均勻，再向其中加入前列地尔5mg，使其溶解，保温60_70°C ；加入 60-70°C注射用水438g和注射级甘油12g的混合液，保温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳， 然后放入高压均质机中，在20-100MPa压力下，循环5次，迅速冷却至室温，采用0. 22 μ m滤 膜过滤，制备成乳液备用；按比例取无菌羧甲基纤维素钠19g，用注射级甘油90g润湿，加入 391g注射用水，使其溶胀成透明的凝胶基质，备用；将凝胶基质与乳液混合，搅拌至均勻， 脱气，放料，包装，即得。实验例10 粒径测定，取以上实施例1至实施例9所得到的前列地尔脂质毫微球凝胶及按照 中国专利200710011697. 2说明书实施例7公开的方法制备的样品各lg，溶于50ml蒸馏水 (蒸馏水预先过0. 22um的膜后再用)，使用激光散射光谱仪(PCQ进行粒径测定，结果见附 图1-10及下表
权利要求
1.前列地尔脂质毫微球凝胶，其特征在于它是由下述原料按重量份数比制备而成前 列地尔0. 001 0. 1、注射用油20 50、乳化剂10 20、助乳化剂15 25、甘油10 15、 水390 445、赋型凝胶基质500。
2.根据权利要求1所述的前列地尔脂质毫微球凝胶，其特征在于它是由下述原料按重 量份数比制备而成前列地尔0. 02 0. 05、注射用油35 50、乳化剂15 20、助乳化剂 15 23、甘油10 12、水400 420、赋形基质500。
3.根据权利要求1或2所述的前列地尔脂质毫微球凝胶，其特征在于所述的注射用油 是中链油。
4.根据权利要求1或2所述的前列地尔脂质毫微球凝胶，其特征在于所述的乳化剂为 大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
5.根据权利要求1或2所述的前列地尔脂质毫微球凝胶，其特征在于所述的助乳化剂 为聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯。
6.根据权利要求1或2所述的前列地尔脂质毫微球凝胶，其特征在于所述的赋形基质 是由下述原料按重量份数比组成羧甲基纤维素钠15 20、甘油90 140、水340 395。
7.根据权利要求1或2所述的前列地尔脂质毫微球凝胶，其特征在于所述的赋型凝胶 基质是由下述原料按重量份数比制备而成羧甲基纤维素钠8 12、泊洛沙姆80 110、甘 油100 120、水270 四5。
8.根据权利要求7所述的前列地尔脂质毫微球凝胶，其特征在于所述的泊洛沙姆为泊 洛沙姆407。
9.一种权利要求1或2所述的前列地尔脂质毫微球凝胶经皮制剂的制备方法，在无 菌车间或百级净化车间内，按所述重量比取注射用油及乳化剂和助乳化剂混合，加热至 60-70°C，加入符合所述重量比的前列地尔使其溶解，再加入含有所述重量比甘油的水，保 温至60-70°C，剪切搅拌形成初乳，然后放入高压均质机中，在20-100MPa压力下，循环3_10 次，冷却至室温，采用0. 22 μ m滤膜过滤，制备成乳液备用；按所述重量比取赋型凝胶基质 与所述乳液混合，进行搅拌至均勻，再经脱气，放料，包装，即得。
10.根据权利要求9所述的前列地尔脂质毫微球凝胶经皮制剂的制备方法，其特征在 于所述的赋型凝胶基质是由下述原料按重量份数比制备而成，羧甲基纤维素钠8 12、泊 洛沙姆80 110、甘油100 120、水270 四5，按所述比例取羧甲基纤维素钠和泊洛沙姆 的混合物，用甘油将其润湿，加入水，使其溶胀成透明的凝胶基质。
全文摘要
本发明公开了一种前列地尔脂质毫微球凝胶及其制备方法，属于药品技术领域。前列地尔脂质毫微球凝胶，它是由下述原料按重量份数比制备而成前列地尔0.001～0.1、注射用油20～50、乳化剂10～20、助乳化剂15～25、甘油10～15、水390～445、赋型凝胶基质500。本发明前列地尔脂质毫微球凝胶粒径小于100nm，可以采用无菌过滤的方式除菌，克服了前列地尔不稳定的缺点，增加了产品的稳定性。同时由于脂质微球具有低于100nm的更小粒径，更有利于前列地尔体内分布，易于聚集在靶器官，减少肺循环灭活和血液清除，有利于长时间循环，增加药品透皮吸收，提高药效。
文档编号A61K31/5575GK102138888SQ201010101968
公开日2011年8月3日 申请日期2010年1月28日 优先权日2010年1月28日
发明者李乐, 王荟芳, 艾莉, 董英杰 申请人:沈阳万嘉生物技术研究所有限公司