专利名称：：独一味中药药物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及独一味中药药物，尤其涉及独一味外用制剂及制备方法。
背景技术：
：独一味Lamiophlomisrotata(Benth.)Kudo为唇形科植物，以根及根状茎入药。主要功能是活血祛瘀，消肿止痛，用于跌打损伤，骨折，腰部扭伤，风湿痹痛，筋骨疼痛等，以独一味为主要活性成分的药物由于具有镇痛、抗炎，同时具有活血的功效被广泛用于治疗外伤性创伤如骨折、跌打损伤、扭伤等和风湿疾病如风湿痹痛、筋骨疼痛和风湿性疾病。近年来，针对独一味药物的研究十分活跃，大量是将独一味作为口服制剂使用。但由于其作为口服制剂使用时需要经过肝脏的首过效应，起效慢，不能在较短时间内达到一定的血药浓度，生物利用度低、服药量大，直接影响药物的质量和疗效，且存在一定的毒副作用。
发明内容本发明的目的在于提供一种起效快、生物利用度高、疗效好、毒副作用低且具有消炎、止痛和活血祛瘀功能的独一味外用制剂。本发明的另一目的是提供该独一味外用制剂的制备方法。本发明目的是这样实现的本发明独一味外用制剂是采用包括有效量的独一味稠膏和外用基质为原料制得的独一味外用制剂，其中外用基质包括有效量的骨架材料和辅料，所述骨架材料为有效量的高分子材料。上述高分子材料为天然橡胶，或为天然橡胶和丁苯橡胶组成的混合橡胶，或为热塑性高分子材料。上述热塑性高分子材料为苯乙烯类热塑性橡胶(如热塑性橡胶SBS、热塑性橡胶SIS)或/和聚烯烃类热塑性橡胶或/和聚氨酯类热塑性高分子材料。上述混合橡胶中丁苯橡胶与天然橡胶的重量份比为i:4io。上述辅料主要为填充剂、增粘剂和软化剂，其中填充剂为氧化锌或/和碳酸钙或/和立德粉；增粘剂为松香或/和石油树脂；软化剂为液体石蜡或/和羊毛脂或/和凡士林或/和环烷油。上述外用基质优选为以重量份计的天然橡胶2030份、氧化锌或/和碳酸f丐或/和立德粉1540份、松香或/和石油树脂2035份、羊毛脂或/和液体石蜡或/和凡士林230份；或上述混合橡胶1535、氧化锌或/和碳酸f丐或/和立德粉1540、松香或/和石油树脂2035、羊毛脂或/和液体石蜡或/和凡士林230;或热塑性高分子材料1565、氧化锌或/和碳酸f丐或/和立德粉1540、松香或/和石油树脂2045、环烷油40100。上述外用基质为以重量份计的天然橡胶25份、立德粉30份、石油树脂30份、羊毛脂15份和凡士林15份；天然橡胶24份、丁苯橡胶6份、碳酸钙35份、松香20份、液体石蜡3份和凡士林15份；热塑性橡胶SIS40份、热塑性橡胶SBS20份、立德粉35份、松香28份、石油树脂10份、环烷油60份。上述独一味稠膏提取物重量份为15，外用基质重量份为110。为了降低皮肤屏障，促进药物透皮吸收，上述独一味外用制剂的生药原料还包括有效量的薄荷脑或/和冬绿油或/和冰片或/和樟脑。上述独一味稠膏是通过独一味生药制得，所述独一味生药与上述独一味外用制剂的其他生药原料的重量份比例关系为独一味595、薄荷脑225、冬绿油235、冰片230、樟脑235。上述各生药的优选重量份配比为独一味4595、薄荷脑525、冬绿油525、冰片525、樟脑1035。上述各生药的最佳重量份配比为独一味80、薄荷脑5、冬绿油4、冰片5、樟脑10。利用上述生药原料通过相应常规步骤可制得包括独一味黑膏药、酊剂、凝胶剂、软膏剂和贴膏剂(如橡胶膏剂)等独一味外用剂型。利用上述各原料组分制成本发明独一味外用制剂的制备方法，是先利用独一味生药经包括提取、纯化、浓縮制得独一味稠膏，再加入上述其他原料制得独一味橡胶膏剂，所述纯化是采用大孔树脂进行纯化。上述提取采用回流提取，所用回流溶剂为有效量的体积百分浓度为3095%的乙醇溶液。为了获得纯度高的独一味稠膏，上述回流提取次数是三次；提取时间为第一次20130分钟，第二、三次分别为20100分钟。上述回流提取过程中加入乙醇溶液的量为第一次是独一味生药重量的210倍，第二、三次分别为独一味生药重量的29倍。上述浓縮分两次浓縮，在第一次浓縮是在纯化步骤前进行，纯化步骤以后再进行第二次浓縮。上述第一次浓縮过程中，提取液的浓縮温度为50°C6(TC，将提取液浓縮至生药量的15倍；第二次浓縮过程中，将分离纯化的独一味浓縮液浓縮至独一味稠膏提取物的相对密度为1.31.35;所述浓縮均优选减压浓縮。上述独一味稠膏与外用基质混合后，可采用包括常规的溶剂法，无溶剂展涂法或热溶胶法最终制得独一味橡胶膏剂。具体地说，按上述各原料组分制备本发明独一味药物外用制剂的制备方法，其步骤包括(1)、将独一味洗净，切碎，加体积百分浓度为3095%的乙醇溶液回流提取三次，第一次20130分钟，第二、三次各20100分钟，第一次加乙醇溶液量为生药总重量的210倍，第二、三次加乙醇溶液量为生药总重量的29倍；(2)、各次回流液静置16小时，滤取上清液，合并各次滤液将温度控制在50°C6(TC，减压浓縮至生药量的15倍时，用大孔树脂分离纯化，收集有效成份，再在50°C6(TC下减压浓縮成相对密度为1.31.35的独一味稠膏提取物；(3)、将上述方法制备的独一味稠膏提取物15份，加入所述比例的薄荷脑、冬绿油、冰片和樟脑，再加入1io份所述的外用制剂基质混合，混匀后采用溶剂法，无溶剂展涂法或热溶胶法制得独一味橡胶膏剂。有益效果1、本发明制备方法中的回流过程采用乙醇溶液直接回流提取，制得的独一味稠膏提取物中无水溶性杂质，有效成分比例高、纯度高，从而使本发明独一味外用制剂药效高，同时其稳定性好。2、在本发明独一味外用制剂原料中的薄荷脑、冬绿油、冰片和樟脑起到透皮促进剂作用，其与独一味按照本发明的特定比例配合使用可以改变皮肤微观结构，增加药物透皮速度及透皮量，同时加强了血液循环，提高了药物活性成分在贴膏剂中的释放度，达到较高的血药浓度起到更好的治疗作用。3、本发明制得的独一味橡胶膏剂疗效好、稳定性好、毒副作用低。本发明独一味橡胶膏剂对小鼠耳廓二甲苯致炎试验取小鼠50只，给药前24h剪去小鼠背部长毛，然后用8%的硫化钠溶液对其脱毛处理，脱毛面积2.5cmX2.5cm，次日将脱毛且皮肤无破损的小鼠按体重性别随机分成4组，每组10只，雄雌各半。皮肤给药，每日给药1次连续给药5天，末次给药后lh，各组动物用二甲苯0.05ml涂于小鼠右耳耳廓两面致炎，致炎后40min脱颈处死小鼠。用直径8mm的打孔器打下双耳相同部位耳片，分别称重。计算肿胀度和抑制率，结果见表1。肿胀度=致炎耳侧耳片重_非致炎耳侧耳片重肿胀度抑制率=(空白对照组肿胀度-给药组肿胀度)/空白对照组肿胀度X100%表1、小鼠耳廓二甲苯致炎试验结果(X士SD，"SMO)组别肿胀度(mg)肿胀抑制率P空白基质对照组28.22±1.40—吲哚美辛对照组11.15±3.9160.49%受试药1组9.71±1.6765.59%<0.05受试药2组10.77±6.6261.84%受试药3组9.78±1.8465.34%注各用药组与空白组比较，t检验。实验结果表明，与空白基质对照组比较，给药组能显著抑制二甲苯所致的小鼠肿胀，其抑制率分别为65.59%、61.48%、65.34%。热板法镇痛试验选定基础痛阀值在530秒之内的小鼠，随机分为4组，每组10只，调节恒温水浴至55士0.5t:，将小鼠置于预热的热板上，再重测定基础痛阀值，作为给药前痛阀值。第1组每鼠两后足涂抹供试品空白基质0.02g，第2组每鼠两后足涂抹吲哚美辛搽剂0.02ml，第3、4组每鼠两后足涂抹供试品0.02g，各组于给药10分钟和30分钟后分别测定痛阀值一次，并与给药前的基础痛阀值比较，结果见表2。表2、本发明独一味橡胶膏剂对小鼠的镇痛作用(X士SDriFl0)_组别空白基质对照组吲哚美辛对照组受试药1组受试药2组_注各用药组与空白组比较，p<0.05，t检验。实验结果表明，与空白基质对照组比较，给药组对热剌激致痛有明显的镇痛作用。对小鼠耳廓小血管的影响取小鼠25只，给药前24h用8%的硫化钠溶液对其耳廓脱毛处理。次日将脱毛且皮肤无破损的小鼠按体重性别随机分成5组，每组5只。取注射用戊巴比妥钠，用注射用水稀释为1%的浓度，给小鼠腹腔注射(0.5mg/10g体重)，麻醉后将小鼠腹部朝下固定在小玻板上，耳片用载玻片垫平，并用大白炽灯使小鼠周围温度在3638t:左右。第l组耳片涂空白基质；第2组耳片涂吲哚美辛搽剂0.02ml;第3、4组耳片涂供试品0.02g;第5组耳片作空白对照。给药后lOmin，用棉签轻轻擦去药物，滴加少许液体石蜡，即刻置显微镜下，用6X10倍镜、测微尺观察记录耳廓动、静脉血管的直径，结果见表3。表3本发明独一味橡胶膏剂对小鼠耳廓小血管的影响(X士SD，n=5)_组别基质对照组喷哚美辛对照组受试药1组受试药2组空白对照组_注各用药组与空白组比较，p<0.05，t检验。实验结果表明，与空白基质对照组比较，给药组对局部毛细血管的血液循环有明显的改善作用。安全性a、急性毒性试验采用改良冠氏法计算独一味口服LD50为97.5g/kg。经连续3个月新西南兔皮肤涂抹独一味浸膏粉以生药计120g/kg.d结果未出现任何异常。表明其经皮给药十分安全。b、过敏性、局部剌激性试验独一味橡胶膏剂对兔的完整皮肤多次给药，给药局部皮肤表皮层，真皮层组织结构正常。故该制剂多次给药对完整皮肤无剌激性。也无明显的致敏作用。见下表1、表2表1:(本发明独一味橡胶膏剂)皮肤剌激反应评分表(n=4)给药前痛阀(s)19.9±4.419.8±3.919.7±6.718.9±6.6给药/给药后10min20.9±3.418.4±7.228.9±3.431.5±1.4痛阀值给药后30min19.7±7.718.7±7.730.6±5.331.7±2.6动脉直径(um)10±0.410±0.615±1.715±1.610±0.4静脉直径(um)16±2.117±1.724±2.324±2.616±0.86剌激反应情况分值1组2组3组4组刺激强度红斑无红斑04/44/43/44/4勉强可见11/4明显可见2中度到严重红斑3平均分值紫红色红斑并有焦痂形成40.25分水肿-无水肿04/44/44/44/4勉强可见1可见(边缘高出周围皮肤)2皮肤隆起约Imm，轮廓清楚3隆起1mm以上并范围扩大4表2:(本发明独一味橡胶膏剂)皮肤过敏反应程度(n=10)刺激反应情况分值1组2组3组4组红斑无红斑01,9/10謂10/10轻度红斑，勉强可见11/102/10中度红斑，明显可见2重度红斑3紫红色红斑并有焦痂形成4水肿无水肿010/1010/1010/10画o轻度水肿，勉强可见1中度水肿，明显可见(边缘高2出周围皮肤)重度水肿，皮肤隆起约lmm,3轮廓清楚严重水肿，隆起lmm以上并4范围扩大或水泡或破溃___注在24h、48h、72h分次观察中，将观察到的最高过敏例数记入表中。稳定性附表37<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>1、取独一味药材粉碎成粗粉，加80%乙醇8000ml回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，过滤，滤液回收乙醇，浓縮至生药量的2倍时，用大孔树脂分离，收集有效成份，再减压浓縮至相对密度1.31.35(60°C)制得独一味稠膏提取物备用。2、将天然橡胶用溶剂油浸泡溶胀，依次加入氧化锌、松香、羊毛脂和凡士林等搅拌均匀。3、将步骤1所得的独一味稠膏提取物及薄荷脑、冰片、冬绿油、樟脑、氮酮、柠檬醛加入步骤2所得基质中搅拌混合均匀，涂展于无纺布或混纺布上，同时覆盖离型膜或防粘纸，剪切，包装即得独一味橡胶膏剂。实施例2:原料独一味药材800g樟脑20g柠檬醛3g石油树脂420g凡士林30g薄荷脑20g冬绿油50g天然橡胶340g立德粉480g冰片45g氮酮3g丁苯橡胶85g羊毛脂56g共制成1000片制备方法一(溶剂法)1、取独一味药材粉碎成粗粉，加90X乙醇，9000ml回流提取3次，第一次2.0小时，第二、三次1.5小时，合并提取液，过滤，滤液回收乙醇，浓縮至生药量的2倍时，用大孔树脂分离，收集有效成份，再减压浓縮至相对密度1.31.35(55°C)时备用。2、将天然橡胶和丁苯橡胶组成的混合橡胶用溶剂油浸泡溶胀，依次加入立德粉、石油树脂、羊毛脂和凡士林等搅拌均匀。3、将步骤1所得的独一味稠膏提取物及薄荷脑、冰片、冬绿油、樟脑、氮酮、柠檬醛加入步骤2所得基质中搅拌混合均匀，涂展于无纺布或混纺布、植绒布上，同时覆盖离型膜或防粘纸，剪切，包装即得独一味橡胶膏剂。制备方法二(无溶剂法)1、取独一味药材粉碎成粗粉，加75X乙醇，7500ml回流提取3次，每次1.6小时，合并提取液，过滤，滤液回收乙醇，浓縮至生药量的15倍时，用大孔树脂分离，收集有效成份，再减压浓縮至相对密度1.31.35(58°C)时备用。2、将步骤1所得的提取物及薄荷脑、冰片、冬绿油、樟脑、氮酮、柠檬醛与天然橡胶、丁苯橡胶、立德粉、石油树脂、羊毛脂、凡士林等采用开放式炼胶机或密炼机使混合均匀。3、将步骤2所得物料，加热使软化后涂展于无纺布或混纺布、植绒布上，同时覆盖离型膜或防粘纸，剪切，包装即得独一味橡胶膏剂。实施例3:处方独一味药材800g薄荷脑20g冰片50g樟脑20g冬绿油40g氮酮3gSIS400g碳酸f丐387gSBS50g烷油400g共制成1000片拧檬醛3g石油树脂425g_制备方法1、取独一味药材粉碎成粗粉，加85X乙醇，6000ml回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，过滤，滤液回收乙醇，浓縮至生药量的15倍时，用大孔树脂分离，收集有效成份，再减压浓縮至相对密度1.31.35(50°C)时备用。2、将SIS、SBS与环烷油混合加热使熔化并搅拌混匀，依次加入石油树脂、碳酸钙继续加热搅拌均匀。3、将步骤1所得的提取物及薄荷脑、冰片、冬绿油、樟脑、氮酮、柠檬醛加入步骤2所得基质中搅拌混合均匀，过滤后喷涂于无纺布或混纺布、植绒布上，同时覆盖离型膜、防粘纸、格拉辛纸或瓦楞膜等，剪切，包装即得独一味橡胶膏剂。实施例4:独一味药材800g樟脑20g红丹1200g薄荷脑20g冰片15g冬绿油45g食用油1000g氮酮10g柠檬醛8g共制成1000片制备方法1、将薄荷脑、冰片、樟脑和冬绿油粉碎成粉备用。2、取独一味药材粉碎成粗粉，与食用油同置锅内炸枯，去渣，滤过，炼至滴水成珠。另取红丹加入油内，搅匀收膏，将膏浸泡于水中。3、取膏用文火熔化，加入步骤1的粉末及氮酮、柠檬醛搅拌均匀，分摊于布匹上，即得独一味黑膏药。实施例510:按以下原料及工艺参数进行，其它均与实施例1相同，制得独一味橡胶膏剂1000片。高分子材料填充剂增粘剂软化剂独一味生药量其他生药天然橡胶400g碳酸f丐150g，氧化锌150g松香400g羊毛脂42g，凡士林33g800g薄荷脑50g，冬绿油40g，冰片50g，樟脑100g天然橡胶280g，丁苯橡胶70g碳酸*丐400g石油树脂350g凡士林83g800g薄荷脑20g，冬绿油20g，冰片20g，樟脑20g，氮酮2g10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>权利要求一种独一味外用制剂，其特征在于其采用包括有效量独一味稠膏为原料和外用基质制得独一味外用制剂，所述外用基质由有效量的骨架材料和辅料组成，骨架材料为有效量高分子材料。2.如权利要求l所述的独一味外用制剂，其特征在于所述高分子材料为天然橡胶，或为天然橡胶和丁苯橡胶组成的混合橡胶，或为热塑性高分子材料。3.如权利要求2所述的独一味外用制剂，其特征在于所述混合橡胶中丁苯橡胶与天然橡胶的重量份比为1:410。4.如权利要求1、2或3所述的独一味外用制剂，其特征在于所述辅料主要为填充剂、增粘剂和软化剂，其中填充剂为氧化锌或/和碳酸钙或/和立德粉；增粘剂为松香或/和石油树脂；软化剂为羊毛脂或/和凡士林或/和液体石蜡或/和环烷油。5.如权利要求4所述的独一味外用制剂，其特征在于所述外用基质为以重量份计的天然橡胶2030、填充剂1540、增粘剂2035、软化剂230;或天然橡胶和丁苯橡胶1535、填充剂1540、增粘剂2035、软化剂230;或热塑性高分子材料1565、填充剂1540、增粘剂2045、软化剂40100。6.如权利要求1或5所述的独一味外用制剂，其特征在于所述独一味稠膏重量份为15，外用基质重量份为110。7.如权利要求16任一项所述的独一味外用制剂，其特征在于所述独一味外用制剂的原料还包括有效量的薄荷脑或/和冬绿油或/和冰片或/和樟脑。8.如权利要求7所述的独一味外用制剂，其特征在于所述独一味稠膏是通过独一味生药制得，所述独一味生药与所述独一味外用制剂的其他生药原料的重量份比例关系为独一味595、薄荷脑225、冬绿油235、冰片230、樟脑235。9.如权利要求8所述的独一味外用制剂，其特征在于所述各生药的重量份配比为独一味80、薄荷脑5、冬绿油4、冰片5、樟脑10。10.如权利要求19任一项所述的独一味外用制剂的制备方法，其特征在于是先利用独一味生药经包括提取、纯化、浓縮制得独一味稠膏，再加入所述其他原料制得独一味橡胶膏剂，所述纯化是采用大孔树脂进行纯化。11.如权利要求io所述的独一味外用制剂的制备方法，是按所述各原料组分按以下步骤制得独一味橡胶膏剂(1)、将独一味生药洗净、切碎，加体积百分浓度为3095%的乙醇溶液回流提取三次，第一次20130分钟，第二、三次各20100分钟，第一次加乙醇溶液量为生药总重量的210倍，第二、三次加乙醇溶液量为生药总重量的29倍；(2)、将所述各次回流提取液静置16小时，滤取上清液，合并各次滤液将温度控制在50°C60°C，将其减压浓縮至生药量的15倍，再用大孔树脂分离纯化，收集有效成份，在50°C6(TC下减压浓縮成相对密度为1.31.35的独一味稠膏提取物；(3)、将所述制得的独一味稠膏提取物15份，加入所述比例的薄荷脑、冬绿油、冰片和樟脑，再加入1io份所述的外用制剂基质混合，混匀后采用溶剂法，无溶剂展涂法或热溶胶法制得独一味橡胶膏剂。全文摘要一种独一味外用制剂，其原料采用包括独一味稠膏和外用基质，所述外用基质由骨架材料和辅料组成，骨架材料为高分子材料如天然橡胶，或天然橡胶和丁苯橡胶组成的混合橡胶，或热塑性高分子材料；其制备方法是先将独一味生药经包括提取、大孔树脂进行纯化、浓缩制得独一味稠膏，再加入所述其他原料制得独一味橡胶膏剂。原料中的薄荷脑、冬绿油、冰片和樟脑与独一味按照本发明特定比例配合使用改变了皮肤微观结构，增加了药物透皮速度及透皮量、加强了血液循环，提高了药物活性成分在贴膏剂中的释放度；采用乙醇溶液回流提取，制得的独一味稠膏有效成分比例高、纯度高，从而使本发明独一味外用制剂药效高，同时其稳定性好。文档编号A61K36/534GK101744875SQ20101010309公开日2010年6月23日申请日期2010年2月1日优先权日2010年2月1日发明者唐良平申请人:唐良平