专利名称：盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
盐酸青藤碱是从中药青风藤中提取的生物碱单体青藤碱的盐酸盐，具有抗炎、镇痛、免疫抑制、降压、抗心律失常等药理作用。目前已有正清风痛宁片、正清风痛宁注射液等制剂应用于临床，用于治疗各种风湿关节疼痛等各种风湿病及抗心律失常，取得了较好疗效。青藤碱具有抗炎止痛以及抗心律失常的作用。临床主要应用于治疗各种风湿性疾病和心血管方面的疾病。尤其是在治疗风湿及类风湿性关节炎方面应用极为普遍，是目前治疗风湿及类风湿性关节炎的有效药物。盐酸青藤碱制剂现已上市的剂型有片剂、注射剂、 缓释制剂。临床观察表明该药的口服疗程以1个月左右为宜，剂量以每次2-4片(40-80mg) 为佳。肌肉注射采用臀部肌肉注射药液的方法，每日1次，每次注药100!1^0支)，10次为 1疗程，共治疗3个疗程。注射剂虽避免了胃肠不良反应，患者用药不便、疼痛；普通片服用量大，次数多。缓释片可以获得较稳定的血药浓度、减少胃肠道不良反应、提高患者用药的顺应性。对于老年人及吞咽困难的患者则盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬剂更为方便适用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有较为稳定的释药速率和较高的累积释药率、服用后能获得较稳定的血药浓度水平、有效减少病患者服药次数并能减少毒副作用，并且利于吞咽困难的患者服用的盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬制剂。为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是本发明提供的盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬剂，是由含有盐酸青藤碱的药物树脂微囊与药学上常用的助悬剂制备而成；其中，所述盐酸青藤碱药物树脂微囊是由盐酸青藤碱药物树脂与包衣材料制成，所述包衣材料为透水性好的药用高分子材料或高分子难溶性药用辅料。所述盐酸青藤碱药物树脂通过静态交换法制备而成，具体参数为选择100-200 目粒径的JK006离子交换树脂，盐酸青藤碱浓度为8-16mg · mL—1，水浴温度为30-40°C。其中，所述盐酸青藤碱浓度优选12mg · mL—1，所述水浴温度优选35°C。所述的包衣材料是以下物质的一种或一种以上的混合物明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素盐、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或聚丙烯酸树脂；并且所述包衣材料中还加入增塑剂。其中，所述的包衣材料优选丙烯酸树脂RS100，增塑剂优选聚乙二醇400。所述盐酸青藤碱药物树脂与丙烯酸树脂RS100的重量比优选4 1，丙烯酸树脂 RS100浓度优选15%，聚乙二醇浓度优选15%。所述的助悬剂制优选卡波姆934p。本发明还提供了一种盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1)盐酸青藤碱药物树脂的制备称取经处理好的干燥钠型树脂，再称取盐酸青藤碱加水配制成盐酸青藤碱溶液，共同置于反应罐中，控制温度并搅拌，过滤，滤渣水洗三遍，干燥得药物树脂复合物；(2)盐酸青藤碱药物树脂微囊的制备将司盘80搅拌下混溶于液体石蜡中形成连续相；将包衣材料和增塑剂溶解于丙酮中形成分散相，边搅拌边加入盐酸青藤碱药物树脂， 混合均勻后加入至连续相中，在30°C水浴中以中等转速搅拌，固化3小时，过滤，以石油醚洗去残留溶剂，烘干得到盐酸青藤碱药物树脂微囊；(3)盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬剂的制备在1. 0%卡波姆934p溶液中加入适量羟苯甲酯，加入上述盐酸青藤碱药物树脂微囊，分散均勻，每瓶按IOOml分装，即得盐酸青藤碱缓释混悬剂。其中，制备IOOOg的盐酸青藤碱药物树脂包括以下步骤称取盐酸青藤碱217g加水溶解成12mg · ml/1的溶液，再称取经预处理的干燥钠型树脂JK006 (100-200目)783g同置于反应罐中，控制温度为35°C，搅拌约5小时。过滤，滤渣用去离子水洗三遍，于40°C烘箱中干燥约15小时即得盐酸青藤碱药物树脂复合物。将药物树脂复合物置于20%聚乙二醇400溶液中，搅拌30分钟，过滤，干燥即得。用IOOOg盐酸青藤碱药物树脂制备盐酸青藤碱药物树脂微囊包括以下步骤将 550g司盘80搅拌下混溶于137g液体石蜡中形成连续相；将80g丙烯酸树脂RS100溶解于 530mL丙酮中，搅拌加入12g聚乙二醇400形成分散相；分散相中搅拌加入IOOOg盐酸青藤碱药物树脂复合物，再与连续相混合，在30°C水浴中以中速搅拌，固化3小时，过滤，石油醚洗去滤渣残留溶剂，烘干得到盐酸青藤碱药物树脂微囊。附图简要说明
图1是本发明盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬制剂的制备工艺流程图；图2为本发明静态交换法制备盐酸青藤碱药物树脂时不同型号树脂对载药量的影响曲线图；图3为本发明静态交换法制备盐酸青藤碱药物树脂时药物浓度对载药量的影响示意图；图4为本发明静态交换法制备盐酸青藤碱药物树脂时药物浓度对药物利用率的影响示意图；图5为本发明静态交换法制备盐酸青藤碱药物树脂时温度对载药量的影响示意图；图6为本发明静态交换法制备盐酸青藤碱药物树脂时温度对药物利用率的影响示意图；图7为本发明静态交换法制备盐酸青藤碱药物树脂时粒径对载药量的影响示意图；图8为本发明静态交换法制备盐酸青藤碱药物树脂时粒径对药物利用率的影响示意图；图9为本发明液体石蜡-丙酮-司盘80三组分体系相图；图10为本发明包衣工艺因素考察中搅拌速度对药物释放的影响示意图11为本发明包衣工艺因素考察中搅拌温度对药物释放的影响示意图；图12为本发明包衣工艺因素考察中固化时间对药物释放的影响示意图；图13为本发明包衣处方因素考察中包衣液浓度对药物释放的影响示意图；图14为本发明包衣处方因素考察中增塑剂对药物释放的影响示意图；图15为本发明包衣处方因素考察中包衣材料用量对药物释放的影响示意图；图16为本发明包衣处方优化实验验证示意图；图17为本发明药物树脂微囊粉末与助悬剂介质的释放度比较示意图。
具体实施例方式下面结合实施例以及处方研究、验证的数据进一步阐述本发明的技术方案本发明涉及盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬剂及其制备方法。1.处方组成与制备工艺1. 1 处方盐酸青藤碱217gJK 006阳离子交换树脂783g_盐酸青藤碱药物树脂复合物IOOOg盐酸青藤碱药物树脂复合物IOOOg丙烯酸树脂RS10080g聚乙二醇40012g卡波姆9;34PIOOOg蒸馏水100L_制成 1000 瓶1. 2制备工艺称取盐酸青藤碱217g加水溶解成12mg -πιΓ1的溶液，再称取经预处理的干燥钠型树脂JK006 (100-200目)783g同置于反应罐中，控制温度为35°C，搅拌约5小时。过滤，滤渣用去离子水洗三遍，于40°C烘箱中干燥约15小时即得盐酸青藤碱药物树脂复合物。将药物树脂复合物置于20%聚乙二醇4000溶液中，搅拌30分钟，过滤，干燥即得。将550g司盘80搅拌下混溶于137g液体石蜡中形成连续相；将80g丙烯酸树脂 RS100溶解于530mL丙酮中，搅拌加入12g聚乙二醇400形成分散相；分散相中搅拌加入 IOOOg盐酸青藤碱药物树脂复合物，再与连续相混合，在30°C水浴中以中速搅拌，固化3小时，过滤，石油醚洗去滤渣残留溶剂，烘干得到盐酸青藤碱药物树脂缓释微囊。在1. 0%卡波姆934p溶液中加入适量羟苯甲酯，加入上述盐酸青藤碱药物树脂微囊，分散均勻，每瓶按IOOml分装，即得盐酸青藤碱缓释混悬剂。本发明的盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬制剂的制备工艺流程如图1所示。2.制备工艺研究2. 1盐酸青藤碱药物树脂复合物的制备2. 1. 1树脂的预处理
市售树脂用无水乙醇浸泡12小时后用去离子水洗至无醇味，用Imol · L—1的盐酸溶液浸泡12小时，去离子水洗至中性，再用lmol -L"1的氢氧化钠溶液浸泡12小时，去离子水洗至中性，然后在烘箱内40°C干燥12小时以上，储存备用。2. 2静态交换法制备药物树脂精密称取经预处理的干燥钠型树脂适量置250mL锥形瓶中，加入12mg · mL—1的盐酸青藤碱溶液IOOmL,充分混勻，置恒温水浴振荡器中振荡，于各设定时间点取出一定体积的溶液，测定药物浓度，至药物浓度基本不变时，反应即达平衡。按公式(1)、(2)计算药物交换量和药物利用率Q=k^1⑴
C -CEt =^^x 100%(2)
Co其中队为t时刻药物的交换量，C0为初始药物浓度(mg · mL—1)，Ct为t时刻的药物浓度(mg · mL—1)，We为树脂质量(g)，V为药物溶液体积(mL)，民为t时刻药物利用率。2. 3静态交换法因素考察2. 3. 1不同型号树脂对静态吸附的影响取40 100目JK 006、HZ006和D155三种树脂各lg，分别置于IOOmL的浓度为
5mg · mL-1的盐酸青藤碱溶液中恒温水浴振荡，定时取样，以交换量对时间作图。由图可知 JK 006树脂的载药量大于其他两种型号树脂，其结果见图2。2. 3. 2溶液浓度对静态吸附的影响取40 100目之间的JK 006树脂，其他条件不变，分别考察了药物浓度为8、12、 16mg ^mL-1时对静态吸附的影响。其结果见图3和图4。由图3和图4可知，药物浓度增大，树脂载药量增大，但药物利用率逐渐降低。2. 3. 3温度对静态吸附的影响其他条件不变，分别考察了水浴温度为30°C、35°C、40°C时对静态吸附的影响。其结果见图5和图6。由图5和图6可知，体系温度越高，树脂载药量降低，但平衡时间缩短， 药物利用率有一定降低，但变化不明显。2. 3. 4粒径对静态吸附的影响其他条件不变，分别考察了树脂粒径为40-100目、100-200目、200-300目以上时
对静态吸附的影响。其结果见图7和图8。由图7和图8可知，树脂粒径对载药量和药物利用率影响都不大，但粒径越小平衡时间越快。综上实验结果静态法制备盐酸青藤碱药物树脂的参数可选定为树脂型号 JK006，温度35°C，载药量及药物利用率均较高，且交换平衡的时间较快；树脂粒径对载药量和药物利用率影响都不大，但混悬粒子越细口感会越好，因此选择100-200目的粒径。药物浓度增大载药量增大较明显，但当增高到一定浓度之后，载药量不再增加，12mg · mL-1的药物浓度时载药量和药物利用率均较高，因此选择该浓度制备药物树脂。2. 4药物树脂的包衣处方工艺研究以盐酸青藤碱药物树脂复合物为囊心物，以丙烯酸树脂RS100为包衣材料，聚乙二醇400为增塑剂，司盘80、液体石蜡和丙酮的乳化体系，用乳剂-溶剂挥发法制备盐酸青藤碱药物树脂缓释微囊，以达到更好控制药物释放的目的，并考察了各工艺因素和包衣液处方因素对包衣过程和释药的影响。2. 4. 1药物树脂的浸渍取药物树脂适量，加入20%的聚乙二醇400溶液中，室温搅拌30分钟，过滤，干燥即得。2. 4. 2三元相图乳剂系统的选择乳化-溶剂挥发法是从乳状液中挥发掉分散相溶剂以成囊的一种方法，其溶剂系统一般包括三部分连续相、分散相、乳化剂。本实验以液体石蜡为连续相，丙酮为分散相， 司盘80为乳化剂，配制一系列不同比例(1 9、2 8、3 7、4 6、5 5、6 4、7 3、 8 2、9 1)的液体石蜡和司盘80混合液，依次向其滴加丙酮溶液，振摇，观察物系变化 澄清-浑浊-分层，记录初浑浊点和分层点时的丙酮质量，计算各组分的质量百分比，以 origin软件绘制三元相图，结果见图9。选择乳化区内的液体石蜡、丙酮和司盘80的比例为溶剂系统。根据图9的结果，选择B部分乳化区中一个比例为溶剂系统，本实验选择液体石蜡-丙酮-司盘80(1 3 4)为溶剂系统。2. 4. 3包衣工艺因素的考察2. 4. 3. 1搅拌速度对药物释放的影响固定其他包衣因素，在不同搅拌速度下进行微囊化包衣，考察不同搅拌速度对药物释放的影响，结果见图10。根据图10中结果可知以中等搅拌速度为好。搅拌速度过慢时，溶液中的药物树脂相互粘连成大颗粒，从而使得药物释放不完全。2. 4. 3. 2搅拌温度对药物释放的影响固定其他包衣因素，在不同温度下进行微囊化包衣，考察不同温度对药物释放的影响，结果见图11。由图11可知，温度升高，药物释放速率变慢，在40°C时药物的累计释放量很少； 25°C时前期释放量较大。可能温度越低，溶解RS100的丙酮挥发慢，部分包衣材料还溶解在分散相(丙酮)中，包衣膜变薄，则形成的微囊释药较快；温度越高，丙酮挥发快，可能包衣膜越致密，从而导致药物释放不完全。2. 4. 3. 3固化时间对药物释放的影响固定其他包衣因素，在不同固化时间下进行微囊化包衣，考察不同时间对药物释放的影响，结果见图12。由图12可知，固化时间越长，包衣膜越致密，相互碰撞的几率增大，相互粘连成大粒子几率增大，则释放越不完全。根据实验结果，本实验选择固化时间为3小时为佳。2. 4. 4包衣处方因素的考察2. 4. 4. 1包衣材料的选择一般选择水透性良好、不被水溶解的高分子材料做为药物树脂的包衣材料， 常用的高分子包衣材料为聚丙烯酸树脂RS100(Eudragit RS100)和聚丙烯酸树脂 RL100 (Eudragit RL100)，本实验采用了聚丙烯酸树脂RS100为衣膜材料。2. 4. 4. 2包衣液浓度对药物释放的影响
固定包衣处方其他因素，选择包衣液浓度分别为10^^15^^20%对药物树脂进行微囊化包衣，考察不同包衣液浓度对药物释放的影响。结果见图13。由图13可知，随着包衣液浓度的增加，药物释放速度越慢，可能随着包衣液浓度的增大，单位时间随分散相蒸发所形成的膜就越致密，包衣膜厚度也越大，形成的孔隙小， 微囊的渗透性降低，药物释放变缓慢。2. 4. 4. 3增塑剂浓度对药物释放的影响固定包衣处方其他因素，称取聚乙二醇400相当于包衣材料重量10%、15%、20% 的量，分别对药物树脂进行微囊化包衣，考察不同增塑剂用量对药物释放的影响。结果见图 14。由图14可知，增塑剂对药物释放有影响。2. 4. 4. 4包衣材料用量对药物释放的影响固定包衣处方其他因素，选择药物树脂与包衣材料比例分别为1 1、2 1、4 1 对药物树脂进行微囊化包衣，考察不同包衣材料用量对药物释放的影响。结果见图15。由图15可知，包衣材料与药物树脂的比例对药物释放有一定影响。2. 4. 4. 5包衣液处方优化根据包衣处方单因素考察结果及参考文献资料，进一步用正交试验优化包衣液处方，以聚乙二醇400用量A(相当于包衣材料的量)、包衣液浓度B、药物树脂与包衣材料比例C为三因素，L9(34)正交表设计实验，考察微囊体外释放度，因素水平如表1所示。表1因素与水平
因素水平聚乙二醇400 (A) (%)包衣液浓度(B ) ( % ) 药物树脂包衣材料(C )
1 210 1510 1:1 15 2:132020 4:1将选定的三因素三水平按L9 (34)正交设计表实验，制备盐酸青藤碱缓释微囊进行释放度考察，考察2、6、12小时的释放度，采用加权评分法，将2、6、12小时的释放度转化为单一指标进行考察，2小时的释放度1)30^^6小时的释放度(L2)60%、12小时的释放度 (L3) 90% 为指标。指标V值为=V= 100-|^-30% I X100+|L2-70% | X100+|L3-90% | X 100。 V值越大，缓释效果越好。正交试验分析结果见表2表2正交试验结果分析
权利要求
1.一种盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬剂，其特征在于由含有盐酸青藤碱的药物树脂微囊与药学上常用的助悬剂制备而成；所述盐酸青藤碱药物树脂微囊是由盐酸青藤碱药物树脂与包衣材料制成；所述包衣材料为透水性好的药用高分子材料或高分子难溶性药用辅料。
2.根据权利要求1所述的盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬剂，其特征在于所述盐酸青藤碱药物树脂通过静态交换法制备而成，具体参数为选择100-200目粒径的JK006离子交换树脂，盐酸青藤碱浓度为8-16mg · mL—1，温度为30-40°C。
3.根据权利要求2所述的盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬剂，其特征在于所述盐酸青藤碱浓度为12mg · mL—1，温度为35°C。
4.根据权利要求1所述的盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬剂，其特征在于其中所述包衣材料是以下物质的一种或一种以上的混合物明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素盐、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或聚丙烯酸树脂；并且所述包衣材料中还加入增塑剂。
5.根据权利要求4所述的盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬剂，其特征在于其中所述包衣材料为丙烯酸树脂RS100，增塑剂为聚乙二醇400。
6.根据权利要求5所述的盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬剂，其特征在于盐酸青藤碱药物树脂与丙烯酸树脂RS100的重量比为4 1，丙烯酸树脂RS100浓度为15%，聚乙二醇浓度为15%。
7.根据权利要求1-6所述的盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬剂，其特征在于所述助悬剂为卡波姆934p。
8.—种盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1)盐酸青藤碱药物树脂的制备称取经处理好的干燥钠型树脂，再称取盐酸青藤碱加水配制成盐酸青藤碱溶液，共同置于反应罐中，控制温度并搅拌，过滤，滤渣水洗三遍，干燥得药物树脂复合物；(2)盐酸青藤碱药物树脂微囊的制备将司盘80搅拌下混溶于液体石蜡中形成连续相；将包衣材料和增塑剂溶解于丙酮中形成分散相，边搅拌边加入盐酸青藤碱药物树脂，混合均勻后加入至连续相中，在30°C水浴中以中等转速搅拌，固化3小时，过滤，以石油醚洗去残留溶剂，烘干得到盐酸青藤碱药物树脂微囊；(3)盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬剂的制备在1.0%卡波姆934p溶液中加入适量羟苯甲酯，加入上述盐酸青藤碱药物树脂微囊，分散均勻，每瓶按IOOml分装，即得盐酸青藤碱缓释混悬剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于制备IOOOg的盐酸青藤碱药物树脂具有以下步骤称取盐酸青藤碱217g加水溶解成12mg .mL-1的溶液，再称取经预处理的干燥钠型树脂JK006 (100-200目)783g同置于反应罐中，控制温度为35°C，搅拌约5小时。过滤， 滤渣用去离子水洗三遍，于40°C烘箱中干燥约15小时即得盐酸青藤碱药物树脂复合物；将药物树脂复合物置于20%聚乙二醇400溶液中，搅拌30分钟，过滤，干燥即得。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于用IOOOg盐酸青藤碱药物树脂制备盐酸青藤碱药物树脂微囊包括以下步骤将550g司盘80搅拌下混溶于137g液体石蜡中形成连续相；将80g丙烯酸树脂RS100溶解于530mL丙酮中，搅拌加入12g聚乙二醇400形成分散相；分散相中搅拌加入1OOOg盐酸青藤碱药物树脂复合物，再与连续相混合，在30°C水浴中以中速搅拌，固化3小时，过滤，石油醚洗去滤渣残留溶剂，烘干得到盐酸青藤碱药物树脂微囊。
全文摘要
本发明公开一种盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬剂，由含有盐酸青藤碱的药物树脂微囊与药学上常用的助悬剂制备而成；所述盐酸青藤碱药物树脂微囊是由盐酸青藤碱药物树脂与包衣材料制成；所述包衣材料为透水性好的药用高分子材料或高分子难溶性药用辅料，本发明还公开了一种盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬剂的制备方法，本发明的盐酸青藤碱药物树脂缓释混悬剂具有载药量大，药物利用率高的良好效果。
文档编号A61P19/04GK102151244SQ201010113470
公开日2011年8月17日 申请日期2010年2月11日 优先权日2010年2月11日
发明者刘姹, 周伟, 周桂莲, 杨大坚, 陈新滋 申请人:普尔药物科技开发(深圳)有限公司