一种岩白菜素、盐酸西替利嗪复方口服剂型的制作方法

专利名称：：一种岩白菜素、盐酸西替利嗪复方口服剂型的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种岩白菜素\盐酸西替利嗪复方口服剂型，尤其是涉及一种胃滞留漂浮型缓释片。
背景技术：
：慢性支气管炎和支气管哮喘是临床上常见的呼吸系统疾病，我国患病率高达14%。随着年龄增长，患病率增加，50岁以上人群的患病率高达15%或更多。临床表现为长期反复咳嗽、咳痰，并伴有气喘、气促、呼吸困难等症状。若不能及时控制，反复迁延，可恶化发展为慢性阻塞性肺气肿、肺源性心脏病等，严重危害人类健康，甚至导致死亡。岩白菜素具有良好的镇咳祛痰作用，可提高免疫力。《中华人民共和国药典》2005年版将其收载为镇咳祛痰药，是治疗慢性支气管炎的常用药(中国药典2005年版，一部)。岩白菜素对咳嗽中枢有选择性抑制作用，不良反应小，且连续使用不产生耐药性，同时还具有护肝、抗病毒、促进病变组织恢复等作用(夏从龙等，岩白菜素的研究进展，时珍国医国药，2006，17(3)432433)。目前，岩白菜素的剂型有普通片剂、滴丸、口含片、分散片等，但本品为一种亲脂性较弱的有机弱酸，进入胃肠道后不易透过脂质双分子层，并在中性和碱性条件下易分解，月旨溶性低，透膜性差(李凤等，岩白菜素理化性质的研究，中国药学杂志，2009，44(2):9295)。文献报道狗和人口服岩白菜素后，吸收快但不完全，口服Ih后尿中即出现原形药物。犬肌注大剂量后14h出现血药浓度高峰，27h出现尿药浓度高峰(王刚、麻兵继，岩白菜素的研究概况，安徽中医学院学报，2002，21(6):5961)。造成岩白菜素口服生物利用度低的原因主要与其溶解度低、透膜性差、肠内不稳定及体内代谢迅速有关。针对其吸收的理想部位在胃和小肠上部这一特征，可设想将岩白菜素制成能在胃内滞留，或加入适宜的稳定剂制成在胃肠道内缓慢释放的剂型，再加入冰片、卵磷脂等有效的吸收促进剂，则能大大提高生物利用度(论文岩白菜素的生物药剂学和药代动力学基础研究)。目前上市的岩白菜素复方普通制剂中添加了第一代Hl受体拮抗剂_马来酸氯苯那敏，其具有较强的Hl受体阻断作用，可减轻过敏引起的呼吸道症状。近年来研究证明对某些哮喘病人有满意疗效，可增强哮喘性支气管炎和毛细支气管炎的治疗效果，改善喘憋、促进哮鸣音消失和缩短病程。但该药物脂溶性较强，易透过血脑屏障，对中枢神经有抑制作用，从而产生一定的镇静、嗜睡、乏力等副作用。同时，马来酸氯苯那敏口服后血药浓度36h达峰值，作用持续时间46h，主要在肝脏代谢，首过效应较明显，需多次给药(李明华，抗过敏药物的种类、药理学和临床应用，中国临床医生，2003，31(9):1518)。因此，岩白菜素现有复方普通制剂的疗效仍存在一些不尽如人意之处一方面是岩白菜素生物利用度低的缺点；另一方面，马来酸氯苯那敏因同时兼具抗胆碱及较强的中枢神经抑制作用，易引起嗜睡、眩晕、头痛等不良反应。且两药均存在服药次数多的缺点，显然不能满足慢性支气管炎和支气管哮喘患者的长期用药要求。寻找合适的剂型，同时，寻找平喘作用佳、作用时间长、对中枢镇静作用小的Hl受体拮抗剂也势在必行。本发明经过研究，选择对慢性支气管炎具有良好镇咳、祛痰作用的岩白菜素，辅以平喘作用佳、作用时间长、对中枢镇静作用小的第二代Hl受体拮抗剂盐酸西替利嗪，提出了岩白菜素\盐酸西替利嗪药物组合，并将其制成胃滞留漂浮型缓释片，较传统组合的普通剂型更有效、更安全，患者的顺应性高。
发明内容本发明选择对慢性支气管炎具有良好镇咳、祛痰作用的岩白菜素，辅以平喘作用佳、作用时间长、对中枢镇静作用小的第二代Hl受体拮抗剂盐酸两替利嗪，提出了岩白菜素\盐酸西替利嗪药物组合。盐酸西替利嗪为羟嗪的羧酸衍生物，其克服了第一代Hl受体拮抗剂(如马来酸氯苯那敏、苯海拉明、异丙嗪等)药效持续时间短(46h)、需多次给药、有镇静、嗜睡及抗胆碱能副作用等缺点。与第二代Hl受体拮抗剂相比，该药的优势在于一、有效地预防哮喘的急性发作和改善支气管哮喘的慢性炎症。盐酸西替利嗪不仅具有较强的抗组胺作用，还可通过抑制粘附因子来阻断及抑制气道反应性炎症中的嗜酸性粒细胞浸润和τ淋巴细胞、单核细胞的趋化及活化。Wood-Baker和Holgate比较了阿司咪唑、西替利嗪、特非那定对组胺或乙酰胆碱吸入引起的哮喘病人支气管痉挛的抑制作用。结果显示，所有的抗组胺药对组胺诱发的支气管收缩都有显著的保护作用，西替利嗪和特非那定的作用最强(Wood-BakerR,HolgateST.ThecomparativeactionsandadverseeffectprofileofsingledosesofHl—receptorantihistaminesintheairwaysandskinofsubjectswithasthma.JAllergyClinImmunol.1993May91(5):100514)。Richard等给不吸烟的气喘病志愿者单剂量口服IOmg西替利嗪、扑尔敏、特非那丁、阿司咪唑、溴苯那敏、赛庚啶、氯马斯汀和安慰剂等对抗组胺和乙酰甲胆碱引发的支气管阻塞，发现给予任一组胺药后其1秒用力呼气量(FEVl)基线都高于安慰剂，给予西替利嗪后FEVl为9.28%，而溴苯那敏仅2.58%。研究剂量下西替利嗪比特非那丁更有效。作者认为西替利嗪有望在哮喘治疗方面有重要贡献，包括抑制细胞介质释放和嗜酸性细胞在皮肤的募集现象。二、在改善流涕、鼻痒、打喷嚏、流泪、咳嗽等症状方面较氯雷他定、特非那定、阿司咪唑的作用更为持久和显著。(DayJH,BriscoeMP,ClarkRH,EllisAK,GervaisP,Onsetofactionandefficacyofterfenadine,astemizole,cetirizine,andloratadineforthereliefofsymptomsofallergicrhinitis.AnnAllergyAsthmaImmunol.1997Aug79(2):16372.)。与第二代抗组胺药比较，该药的安全性优势在于(1)在安全性方面，西替利嗪不同于阿司咪唑和特非那定，在其建议给药剂量或更高的剂量下没有心脏毒性，如QT间期延长现象。如果将药动学考虑在内，则西替利嗪是仅有的几个不经肝脏代谢的药物。(2)西替利嗪的Vd非常低，因此不会在肌肉组织中聚集。三、耐受性好，适于孕妇和儿童的使用。美国FDA将西替利嗪列为孕妇用药的B类(较安全)。已有研究表明西替利嗪可作为一个基本的干预药物，用于抑制高敏感、高危险婴儿的哮喘发作。(WarnerJO,Adouble-blinded，randomized,placebo-controlledtrialofcetirizineinpreventingtheonsetofasthmainchildrenwithatopicdermatitis18months'streatmentand18months'posttreatmentfollow-up.JAllergyClinImmunol.2001Dec108(6):92937.)。1998年5月，FDA批准西替利嗪可用于25岁儿童。现国内已应用于12岁以下儿童。我们通过药效学实验证明，岩白菜素\盐酸西替利嗪组合物有显著的镇咳、祛痰、平喘作用，且显著降低了岩白菜素\马来酸氯苯那敏组合的嗜睡、疲倦、镇静等副作用。本发明的目的是提供一种岩白菜素\盐酸西替利嗪复方口服胃滞留漂浮型缓释片。胃滞留缓释制剂是利用制剂的物理化学性质以及胃肠道局部pH、胃肠道酶、制剂在胃肠道的转运机制等生理学特性，使药物在胃内特定部位释放的给药系统。目前，根据药物制剂在体内的大小、比重及作用机制分为漂浮型胃内滞留系统、生物粘附型胃内滞留系统和阻塞型胃内滞留系统等。胃滞留漂浮型缓释制剂是根据流体动力学平衡原理设计，口服后制剂与胃液接触，所含有的亲水胶体成分开始产生水化作用，在制剂周围形成一种凝胶屏障，防止凝胶骨架水化速度进一步加快，维持骨架的密度小于胃内容物的密度而漂浮于胃液上，使其受胃排空的影响小，从而延长了药物在胃内滞留时间。开发胃内滞留漂浮型制剂的技术已基本成熟。至2000年，国外已经上市的胃内漂浮剂品种有罗氏(Roche)公司开发的左旋多巴和苄丝胼胃漂浮胶囊MadoparHBS，安定漂浮胶囊Valrelease，以及商品名为Valium的安定漂浮片，Topalkan和AlmagateFlotcoat两种抗胃酸漂浮制剂。印度Ranbaxy公司开发了环丙沙星胃漂浮型缓释片，用于治疗尿路感染。国内先后有硫酸庆大霉素和盐酸地尔硫卓的胃漂浮制剂上市。而生物粘附型胃内滞留系统和阻塞型胃内滞留系统由于胃液流量、黏度、PH、电解质成分易变，以及胃黏膜相对较厚且总处于更新之中，该两种给药系统的给药尚处在研究阶段，少有产品上市。因此，本发明经过艰辛的研究得出采用胃内滞留漂浮型技术更利于本发明的岩白菜素\盐酸西替利嗪复方制剂。有研究报道，盐酸西替利嗪口服后70%被胃肠道吸收，血药浓度Ih达峰值，半衰期7llh，作用持续时间24h(梁月晴、肖践丽、徐敬，5种第二代抗组胺药物的比较，中国药师，2002，5(6):368369)。因此，该药物适合于制成口服后迅速释放的制剂。同时实验阶段发现，岩白菜素所占处方比重较大，将盐酸西替利嗪设计制成胃滞留漂浮型缓释片的速释包衣层，岩白菜素设计制成胃滞留漂浮型缓释片的缓释片芯层，更有利于漂浮缓释片的起漂和持漂，且进一步实现了盐酸西替利嗪快速释放，岩白菜素在胃中滞留并缓慢释放。本发明的目的是提供一种含岩白菜素\盐酸西替利嗪复方口服剂型，其优选是胃滞留漂浮型缓释片制剂。本发明的岩白菜素\盐酸西替利嗪复方的胃滞留漂浮型缓释片包含125375重量份的岩白菜素和210重量份的盐酸西替利嗪。本发明的胃滞留漂浮型缓释片由缓释片芯层和速释包衣层组成。本发明的胃滞留漂浮型缓释片的缓释片芯层主要包含岩白菜素、亲水凝胶骨架材料、释放调节剂和发泡剂，其重量份数为岩白菜素125375份，亲水凝胶骨架材料2060份，释放调节剂3075份和发泡剂2590份。本发明的胃滞留漂浮型缓释片的亲水凝胶骨架材料选自羟丙基甲基纤维素HPMC、甲基纤维素MC、乙基纤维素EC、羟丙基纤维素HPCJi乙基纤维素HEC和羧甲基纤维素钠SCMC中的一种或多种；释放调节剂选自乳糖、甘露醇和聚丙烯酸树脂II或III的的一种或多种；发泡剂选自碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸钠和碳酸镁中的一种或多种。本发明的胃滞留漂浮型缓释片的速释包衣层主要包含210重量份的盐酸西替利嗪和110重量份的胃溶性包衣材料。本发明的所述胃溶性包衣材料选自纤维素类胃溶性包衣材料，进一步地优选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的一种或多种。本发明的常见的如商品名为欧巴代、易释丽等胃溶性包衣材料均可用于本发明的胃滞留漂浮型缓释片，但是通过实验发现，胃溶性包衣材料内烯酸树脂类如EudragitElOO不适于用作该缓释片的包衣材料，因片剂密闭久置后表面发粘，且显著延长片剂的起漂时间。本发明的另一个目的是提供一种制备胃滞留漂浮型缓释片的方法，包括以下步骤(1)将原辅料过80100目筛，按所需份数称取岩白菜素、亲水凝胶骨架材料、释放调节剂以等量递加法混勻，备用；(2)将上述粉末加入510%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量制备软材，过2024目筛制粒，4560°C干燥，整粒后备用；(3)按所需份数称取发泡剂以510%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量制软材，过2024目筛制粒，4050°C干燥，整粒后备用；(4)将上述两种颗粒按等量递加法混勻后加入硬脂酸镁，混勻，压片，控制片剂硬度46kg，即得缓释片芯；(5)将盐酸西替利嗪和胃溶性包衣材料溶于醇水溶液中制得包衣液，对缓释片芯进行包衣，至每片包衣层中包含所需份数盐酸西替利嗪，控制包衣增重33.25%，即得成PΡΠO胃滞留漂浮型缓释制剂的制备关键在于片剂遇胃液后能否达到预期的漂浮效果，我们发现除制剂处方组成外，缓释片芯的硬度以及包衣层的包衣增重对本发明制剂的漂浮状态和药物的释放亦有显著影响。测定硬度的方法采用78X-2片剂四用测定仪测定片芯的硬度。测定包衣增重的方法包衣增重％=(包衣后片重-包衣前片重)/包衣前片重X100%通过以下实验发现，控制片芯硬度46kg和包衣增重33.25%，既能达到较好的片剂漂浮状态，且能够保证药物释放完全；同时，亦可达到本品对盐酸西替利嗪符合含量均勻度的要求。以具体实施方式中的实施例1为例(一)硬度对缓释片芯的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本发明的复方制剂口服后，盐酸西替利嗪速释包衣层在胃中迅速释放药物，维持有效血药浓度；岩白菜素缓释片芯层漂浮于胃中缓慢释放药物，增加岩白菜素的体内吸收，从而增强岩白菜素复方制剂治疗慢性支气管炎、支气管哮喘的疗效，降低镇静、嗜睡、疲倦等副作用。本发明的复方口服制剂每天只需服用1次或2次，极大地提高了患者的顺应性。图1表示岩白菜素释放曲线图。图2表示实施例1和对比例1岩白菜素释放曲线图。具体实施例方式药效学试验受试药物复方组成如下复方I组成岩白菜素马来酸氯苯那敏=62.51复方II组成岩白菜素盐酸西替利嗪=62.51复方III组成岩白菜素盐酸西替利嗪=62.51.7根据临床用药剂量及预实验结果，本实验各复方高、中、低剂量设计如下复方I组(岩白菜素/马来酸氯苯那敏)62.5mg/l.Omg,15.625mg/0.25mg，3.81mg/0.0625mg。复方II组(岩白菜素/盐酸西替利嗪)62·5mg/l.Omg,15.625mg/0.25mg，3.81mg/0.0625mg。复方III组(岩白菜素/盐酸西替利嗪)62.5mg/l.7mg,15.625mg/0.425mg,3.81mg/0.106mg。受试动物昆明种小鼠，SPF级，四川省中药研究所动物中心提供；英国种豚鼠，健康一级，四川省实验动物养殖场提供。主要仪器YC_Y800型医用雾化器(北京亚都环境科技有限公司)；UV-2120C型紫外可见分光光度计(尤尼柯上海仪器有限公司)；YLS-IA多功能小鼠自主活动记录仪(山东省医学科学院设备站)。主要试剂0.磷酸组胺，上海伯奥生物科技有限公司，批号090206；25%氨水，成都市露澄化工试剂厂，批号20090304；苯酚红，成都市科龙化工试剂厂，批号080329；临用前，配制5%生理盐水溶液使用。1.对小鼠氨水引咳试验的影响取SPF级昆明小鼠70只，体重1822g，雌雄各半，随机分为7组，按表1剂量灌胃给药，给药体积为10ml/kg，给药Ih后将动物置于喷雾箱内，用医用喷雾器恒速喷入25%的氨水5s，盲法记录2min内小鼠的咳嗽潜伏期和咳嗽次数。采用SPSS13.0软件对组间差异进行统计分析。结果见表1。表1各复方对小鼠氨水引咳试验的影响(η=10，χ士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>与生理盐水比较，**Ρ<0.01与本复方中剂量比较，##Ρ<0.01表1表明，与生理盐水组比较，3个复方的中、高剂量组的咳嗽潜伏期均非常显著增加(P<0.01)，而咳嗽次数均有非常明显减少(P<0.01)；此外，三个复方的中、高剂量对小鼠氨水引咳反应的抑制作用呈现一定量效关系，其中复方ι和复方2的高剂量组的咳嗽次数均明显少于同复方的中剂量组(P<0.01)。2.对小鼠苯酚红排出试验的影响取雄性SPF级昆明小鼠70只，体重2024g，随机分为7组，按表2剂量灌胃给药，给药体积为10ml/kg，给药0.5h后，腹腔注射5%酚红生理盐水溶液10ml/kg，半小时后处死动物、取出气管，置1.5ml生理盐水中，加lmol/LNaOH碱化，浸泡0.5h后，取其上清液离心后用分光光度计546nm波长测定OD值，根据酚红标准曲线计算酚红含量。采用SPSS13.0软件对组间差异进行统计分析。结果见表2。酚红标准曲线测定用5%碳酸氢钠配制100μg/ml的酚红溶液，再低比稀释为10、5、3、1、0·7、0·5、0·3及0.1μg/ml酚红溶液，于分光光度计546nm处测定OD值，制备酚红的标准曲线:y=0.126x+0.0101，R2=0.999。表2各复方对小鼠苯酚红排出试验的影响(η=10，χ士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>与生理盐水比较，**P<0.01本实验结果表明，与生理盐水比较，3个复方的中、高剂量呈现剂量依赖性增加小鼠气管苯酚红排出量，其中3个复方的高剂量组均有非常明显的作用(P<0.01)。3.对豚鼠组胺性支气管哮喘的影响取英国种幼年豚鼠，体重150200g，雌雄各半，实验前1天，将豚鼠分别放入喷雾箱内，恒速喷入0.磷酸组织胺液15s，记录豚鼠药前的引喘潜伏期(从喷雾开始到哮喘发作)，如超过120s则不予选用。实验当天，取合格豚鼠80只，随机分为10组，按照表3剂量分别灌胃给药，给药体积为10ml/kg，对照组给予等体积生理盐水。药后lh，同前恒速喷入0.磷酸组胺液，盲法记录豚鼠药后引喘潜伏期，观察时程6min。按照下式计算各组哮喘潜伏期延长百分率。采用SPSS13.0软件对组间差异进行统计分析。潜伏期延长百分率=(药前值-药后值)/药前值X100%表3.各复方对豚鼠组胺性支气管哮喘的影响(η=8，χ士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>与同期生理盐水比较，**Ρ<0.Ol与同期复方3的中剂量比较，##Ρ<0.01表3结果显示，3个复方对组胺引起的豚鼠哮喘具有剂量相关的拮抗作用，3个复方的低、中、高剂量均可明显延长组胺引喘的潜伏期(P<0.01)，并具有明显的量效关系；此外，复方3的中剂量组的引喘潜伏期非常显著长于复方1和复方2的中剂量组(P<0.01)。4.对小鼠自主活动的影响取雌性SPF昆明种小鼠，体重1822g，实验前1天，将小鼠放入自主活动记录仪中，测试小鼠药前IOmin内自主活动次数，随机分为10组，按照表1剂量分别灌胃给药，给药体积为10ml/kg，对照组给予等体积生理盐水。给药Ih后，同前盲法测试小鼠药后自主活动次数。按照下式计算各组IOmin内自主活动次数减少百分率。采用SPSS13.O软件对组间差异进行统计分析。自主活动减少百分率=(药前值-药后值)/药前值X100%表4.各复方对小鼠自主活动的影响(η=10，χ士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>与同期生理盐水比较，**P<0.Ol表4结果表明，复方1的中、高剂量可明显减少小鼠自主活动次数(P<0.01)，而复方2和复方3的三个剂量组的药前与药后的自主活动次数未见明显改变(P>0.05)。由药效学实验可知，岩白菜素\盐酸西替利嗪组合物的镇静、嗜睡等副作用明显小于岩白菜素\马来酸氯苯那敏组合物，且平喘作用更强；同时岩白菜素\盐酸西替利嗪组合物亦有显著的镇咳、祛痰作用，可用于慢性支气管炎、支气管哮喘疾病的治疗。岩白菜素原位灌注实验实验方法选实验前禁食12h(自由饮水)的健康大鼠(Wistar，雄性)15只，体重200士20g，随机分为三组，分别给予低(71.27μg·ml-1)、中(143.93μg·ml-1)、高(209.15μg-πιΓ1)三个浓度灌注液，腹腔注射戊巴比妥钠40mg·kg—1，麻醉后固定。沿腹中线切开腹腔，暴露胃，在贲门和幽门处各切一小口，用玻璃管插入幽门并结扎，用人工胃液将胃洗净，再排净残留液体，然后结扎贲门。用注射器吸取胃灌注液4ml，注射到胃内，结扎幽门。将胃放回腹腔，保持体温37°C。胃灌注液中的药物浓度为初始浓度。2h后将胃剪下，将胃内药液完全转移至IOml容量瓶中，用人工胃液少量多次洗涤胃内部，洗涤液一并转入容量瓶中，最后用人工胃液定容，摇勻，测定岩白菜素的浓度，计算单位时间内的吸收百分数(P%)，结果见表5。表5.岩白菜素在大鼠胃中吸收百分数(n=5，x士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>209.153.95士0·29_结果表明，不同浓度药液在胃中单位时间内的吸收百分数(P%)不同。低、中、高三个浓度下的分别为6.83%,4.51%,3.95%0岩白菜素在体肠吸收实验实验方法选实验前禁食12h(自由饮水)的健康大鼠(Wistar，雄性)15只，体重200士20g，随机分为三组，分别给予低(71.27μg·ml-1)、中(143.93μg·ml-1)、高(209.15μg-πιΓ1)三个浓度灌注液，腹腔注射戊巴比妥钠40mg·kg—1，麻醉后固定。沿腹中线切开腹腔，在实验肠段两端各切一小口，在上、下两端小口处各插入玻璃管并用手术线固定。用37°C的生理盐水缓缓注入肠管，洗净肠段内容物。将肠段两端的玻璃管与蠕动泵的胶管连接，形成回路，开动蠕动泵。以5ml^irT1流速循环IOmin后，将流速调节为2ml^irT1,立即自灌注液瓶中取样(0.5ml共2份)，分别作为测定零时间药物浓度和酚红浓度的样品，另向锥形瓶中补加酚红液1ml，其后每隔15min亦按同法取样并补加酚红液，循环2h后中止。取样品液0.5ml置洁净试管中，8X103r·mirT1离心5min，取上清液10μ1进样，测定BN含量。计算单位时间内的吸收百分数(Ρ%)，结果见表6。表6.岩白菜素在大鼠小肠的吸收百分数(η=5，χ士s)_浓度(yg.mr1)P%_71.273.37士0.66143.933.14士1.47209.153.78士0.72_结果表明，低、中、高三个浓度的BN溶液在小肠中的卩％分别为3.37、3.14、3.78%。由岩白菜素的原位灌注实验和在体肠吸收实验可知，岩白菜素单位时间内的吸收百分数(P%)在胃中均较小肠高，即表明胃为岩白菜素的理想吸收部位。以下实施例用以进一步阐述本发明，而不起任何限制作用。实施例1缓释片芯岩白菜素187.5g羟丙基甲基纤维素K4M27g乳糖39g碳酸氢钠45g5%PVPk30乙醇溶液适量硬脂酸镁1.5g_制成1000片速释包衣盐酸西替利嗪5g易释丽4g_制成1000片分别将原辅料过80或100目筛，将岩白菜素、乳糖、HPMC按等量递加法混勻后，以5%PVPk30乙醇溶液为粘合剂制软材，过2024目筛制粒，4560°C干燥1.52h，整粒后备用。将碳酸氢钠以5%PVPk30乙醇溶液为粘合剂制软材，4050°C干燥1.52h，整粒后备用。将两种颗粒按等量递加法混勻后加入硬脂酸镁混合后压片，控制压片硬度46kg。将盐酸西替利嗪和易释丽分别溶于醇水溶液中制得包衣液。对缓释片芯进行包衣，至每片包衣层中包含5mg盐酸西替利嗪，且包衣增重3%，即得。一、岩白菜素体外释放度测定1.检测波长的确定精密称取适量岩白菜素于25ml容量瓶中，人工胃液溶解定容，取此液Iml稀释10倍，于200SOOnm处紫外扫描得到最大吸收波长为275nm。2.色谱条件色谱柱DiamonsilC18(250X4.6mm，5μm)；以甲醇-水(3565，磷酸调节pH值至2.5)为流动相；检测波长为275nm；流速1.Oml/min；柱温室温；进样量20μ1。3.释放度测定方法采用中国药典2005年版二部附录XD释放度测定法第二法桨法，以0.lmol/L盐酸溶液900ml为释放介质，温度37士0.5°C，转速75r/min；分别于1、2、4、6、8、10、12h取液3ml，同时补加相同条件下的人工胃液，0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液稀释后取20μIHPLC测定。分别计算每片在不同时间的释放量，计算累积释放百分率，并绘制释放度曲线(见图1岩白菜素释放曲线图)。二、盐酸西替利嗪溶出度测定1.检测波长的确定精密称取适量盐酸西替利嗪于25ml容量瓶中，人工胃液溶解定容，取此液Iml稀释10倍，于200800nm处紫外扫描得到最大吸收波长为230nm。2.色谱条件色谱柱DiamonsilC18(250X4.6mm，5μm)；以甲醇-水(6535，磷酸调节pH值至3.7)为流动相；检测波长为230nm；流速1.Oml/min；柱温室温；进样量20μ1。3.溶出度测定方法采用中国药典2005年版二部附录XD释放度测定法第二法桨法，以0.lmol/L盐酸溶液900ml为释放介质，温度37士0.5°C，转速75r/min；于45min取液3ml，同时补加相同条件下的人工胃液，0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液20μIHPLC测定；分别计算每片在45min的溶出量。本品每片45min的溶出度应为标示量的75%以上，均应符合规定。表7.速释包衣盐酸西替利嗪溶出度时间溶出量(％)平均RSD(%)(min)123456值(％)_45100.8693.7996.3398.5496.39100.5897.752.57三、体外漂浮性评价取6片漂浮缓释片以释放度测定试验的条件，采用直接观察法评价每个片剂的漂浮行为。自漂浮片置入人工胃液起观察起漂时间及持漂时间。起漂是指片剂置入人工胃液起至漂浮于液面上的时间，持漂是指片剂漂浮于人工胃液之上的维持时间；视5min内起漂，且持漂8h以上为漂浮行为良好。表8.实施例1中6片包衣片的漂浮时间_J_23_456起漂时间(min)<1<1<1<1<1<1持漂时间(h)>8>8>8>8>8>8本发明的岩白菜素\盐酸西替利嗪复方口服胃滞留漂浮型缓释片经以上体外释放度、溶出度试验和体外漂浮性表明，该制剂完全能够达到速释部分药物迅速释放；缓释部分遇胃液后迅速起漂，并滞留胃中缓慢释放药物。实施例2:缓释片芯岩白菜素375g羟丙基甲基纤维素K4M40g羟丙基甲基纤维素E5020g乳糖75g碳酸氢钠90gPVPk30乙醇溶液适量硬脂酸镁3g_制成1000片速释包衣盐酸西替利嗪IOg欧巴代9g_制成1000片分别将乳糖、HPMC、岩白菜素过80或100目筛，按等量递加法将上述原辅料混合均勻，以510%PVPk30乙醇溶液为粘合剂制软材，过2024目筛制粒，4560°C干燥23h，整粒后备用。将碳酸氢钠以510%PVPk30乙醇溶液为粘合剂制软材，4050°C干燥1.52h，整粒后备用。将两种颗粒按等量递加法混勻后加入硬脂酸镁混合后压片，控制硬度46kg。将盐酸西替利嗪和欧巴代分别溶于醇水溶液中制得包衣液，对缓释片芯进行包衣，至每片包衣层中包含IOmg盐酸西替利嗪，包衣增重33.25%，即得。实施例3:缓释片芯岩白菜素125g羟丙基甲基纤维素K4M20g甘露醇30g碳酸钠25gPVPk30乙醇溶液适量硬脂酸镁Ig_制成1000片速释包衣盐酸两替利嗪2g易释丽4g_制成1000片分别将甘露醇、HPMCK4M、岩白菜素过80或100目筛，按等量递加法将上述原辅料混合均勻，以510%PVPk30乙醇溶液为粘合剂制软材，过2024目筛制粒，4560°C干燥12h，整粒后备用。将碳酸钠以510%PVPk30乙醇溶液为粘合剂制软材，4050°C干燥1.52h，整粒后备用。将两种颗粒按等显递加法混勻后加入硬脂酸镁混合后压片，控制压片硬度46kg。将盐酸西替利嗪和易释丽分别溶于醇水溶液中制得包衣液，对缓释片芯进行包衣，至每片包衣层中包含2mg盐酸西替利嗪，包衣增重33.25%，即得。实施例4:缓释片芯岩白菜素200g羟丙基甲基纤维素K15M15g乙基纤维素15g乳糖35g碳酸氢钠35gPVPk30乙醇溶液适量硬脂酸镁Ig_制成1000片速释包衣盐酸西替利嗪5g易释丽4g制成1000片分别将HPMCK15M、乙基纤维素、乳糖、岩白菜素过80或100目筛，按等量递加法将上述原辅料混合均勻，以510%PVPk30乙醇溶液为粘合剂制软材，过2024目筛制粒，4560°C干燥12h，整粒后备用。将碳酸氢钠以510%PVPk30醇溶液为粘合剂制软材，4050°C干燥1.52h，整粒后备用。将两种颗粒按等量递加法混勻后加入硬脂酸镁混合后压片，控制压片硬度46kg。将盐酸西替利嗪和易释丽分别溶于醇水溶液中制得包衣液，对缓释片芯进行包衣，至每片包衣层中包含5mg盐酸西替利嗪，包衣增重33.25%，即得。实施例5:缓释片芯岩白菜素250g羟丙甲基纤维素K15M25g羟丙甲基纤维素E505g甲基纤维素30g乳糖65g碳酸氢钠50gPVPk30乙醇溶液适量硬脂酸镁Ig_制成1000片速释包衣盐酸西替利嗪5g欧巴代8g_制成1000片分别将甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、乳糖、岩白菜素过80或100目筛，按等量递加法将上述原辅料混合均勻，以510%PVPk30乙醇溶液为粘合剂制软材，过2024目筛制粒，4560°C干燥12h，整粒后备用。将碳酸氢钠以510%PVPk30乙醇溶液为粘合剂制软材，4050°C干燥1.52h，整粒后备用。将两种颗粒按等量递加法混勻后加入硬脂酸镁混合后压片，控制压片硬度46kg。将盐酸西替利嗪和欧巴代分别溶于醇水溶液中制得包衣液，对缓释片芯进行包衣，至每片包衣层中包含5mg盐酸西替利嗪，控制包衣增重33.25%，即得。对比例1缓释片芯岩白菜素187.5g羟丙甲基纤维素K100M27g乳糖39g碳酸氢钠45gPVPk30乙醇溶液适量硬脂酸镁1.5g_制成1000片速释包衣盐酸西替利嗪5g易释丽4g_制成1000片对比例2:缓释片芯岩白菜素187.5g羟丙甲基纤维素K4M27g乳糖39g碳酸氢钠45gPVPk30乙醇溶液适量硬脂酸镁1.5g_制成1000片速释包衣盐酸西替利嗪5gEudragitElOO4g_制成1000片实施例15和对比例12的岩白菜素体外释放度测定、盐酸西替利嗪溶出度测定和胃滞留漂浮缓释片体外漂浮性评价的比较。1、岩白菜素体外释放度测定。由图2可知，对比例1缓释片芯中岩白菜素12小时释放不完全；实施例1岩白菜素释放完全且达到符合中国药典2005年版二部附录XIXD缓释、控释和迟释制剂指导原则对释放度的要求。2、盐酸西替利嗪溶出度测定时间_溶出量(％)_<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例15和对比例12的盐酸两替利嗪溶出度测定结果表明，以EudragitElOO为包衣材料时，盐酸西替利嗪在45min溶出不完全，不适合本发明(对比例2)。3、体外漂浮性评价<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>实施例15和对比例12的胃滞留漂浮缓释片体外漂浮性测定结果表明，包衣材料EudrgitElOO显著延长片的起漂时间且减少持漂时间，不适用于本发明(对比例2)。因此，以上结果进一步说明，本发明的活性成分及各种具体赋形剂的选择并非任意的，是本发明人创造性劳动的结果。权利要求一种含岩白菜素\盐酸西替利嗪的复方口服剂型，其特征在于含125～375重量份的岩白菜素和2～10重量份的盐酸西替利嗪。2.权利要求1所述的复方口服剂型，其特征在于该剂型为岩白菜素\盐酸西替利嗪复方的胃滞留漂浮型缓释片。3.根据权利要求2所述的胃滞留漂浮型缓释片，其特征在于所述缓释片包含缓释片芯层和速释包衣层两部分。4.根据权利要求2-3任一项所述的胃滞留漂浮型缓释片，其特征在于缓释片芯层主要包含岩白菜素、亲水凝胶骨架材料、释放调节剂和发泡剂；其重量份数分别为岩白菜素125375份、亲水凝胶骨架材料2060份、释放调节剂3075份和发泡剂2590份。5.根据权利要求2-4任一项所述的胃滞留漂浮型缓释片，其特征在于所述亲水凝胶骨架材料选自羟丙基甲基纤维素HPMC、甲基纤维素MC、乙基纤维素EC、羟丙基纤维素HPCJi乙基纤维素HEC和羧甲基纤维素钠SCMC中的一种或多种；所述释放调节剂选自乳糖、甘露醇和聚丙烯酸树脂II或III的一种或多种；所述发泡剂选自碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸钠和碳酸镁中的一种或多种。6.根据权利要求2-5任一项所述的胃滞留漂浮型缓释片，其特征在于所述速释包衣层主要包含210重量份的盐酸西替利嗪和110重量份的胃溶性包衣材料。7.根据权利要求2-6任一项所述的胃滞留漂浮型缓释片，其特征在于所述胃溶性包衣材料选自纤维素类胃溶性包衣材料。8.根据权利要求2-7任一项所述的胃滞留漂浮型缓释片，其特征在于所述胃溶性包衣材料优选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的一种或多种。9.一种制备权利要求2-8任一项所述的胃滞留漂浮型缓释片的方法，其特征在于包括以下步骤(1)将原辅料过80100目筛，按所需份数称取岩白菜素、亲水凝胶骨架材料、释放调节剂以等量递加法混勻，备用；(2)将上述粉末加入510%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量制备软材，过2024目筛制粒，4560°C干燥，整粒后备用；(3)按所需份数称取发泡剂以510%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量制软材，过2024目筛制粒，4050°C干燥，整粒后备用；(4)将上述两种颗粒按等量递加法混勻后加入硬脂酸镁，混勻，压片，控制压片硬度46kg，即得缓释片芯；(5)将盐酸西替利嗪和胃溶性包衣材料溶于醇水溶液中制得包衣液，对缓释片芯进行包衣，至每片包衣层中包含所需份数盐酸西替利嗪，控制包衣增重33.25%，即得成品。10.权利要求28所述的胃滞留漂浮型缓释片在制备治疗慢性支气管炎、支气管哮喘的药物中的应用。全文摘要本发明公开了一种包含岩白菜素\盐酸西替利嗪复方的口服剂型，尤其是一种胃滞留漂浮型缓释片，主要是由包含盐酸西替利嗪的速释包衣层和包含岩白菜素的缓释片芯层组成。进一步实现了盐酸西替利嗪快速释放和岩白菜素在胃中滞留并缓慢释放，提高了岩白菜素\盐酸西替利嗪复方口服剂型的疗效。药效学实验证明该药物组合有显著的镇咳、祛痰、平喘作用，且副作用小，可用于慢性支气管炎、支气管哮喘的治疗。文档编号A61K9/36GK101797253SQ20101012701公开日2010年8月11日申请日期2010年3月18日优先权日2010年3月18日发明者张志荣,李凤,黄园申请人:四川大学