专利名称：硫酸氢头孢地尼钠胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及硫酸氢头孢地尼钠胶囊及其制备方法，该胶囊具 有溶出度大、生物利用度高的优点。
背景技术：
头孢地尼(cefdinir)是日本藤泽公司于1988年首次合成的第三代口服头孢菌 素，是通过对头孢克肟的结构进行改造而来的，在头孢菌素母环C位上引入乙烯基，增加了 口服吸收率；其侧链上的羟氨基、氨噻基，不仅增强了对革兰阴性菌的抗菌活性和对内 酰胺酶的稳定性，而且增强了对革兰阳性球菌，尤其是金黄色葡萄球菌的抗菌活性。本品制 剂于1991年12月首次在日本上市，1997年12月获美国FDA批准在美国上市，1999年在韩 国上市；天津市中央药有限公司和天津药物研究院合作多年，共同研究开发了头孢地尼的 生产合成技术，其胶囊剂商品名为世扶尼，2001在国内上市。制剂有胶囊和颗粒剂。头孢地尼抗菌谱广，活性强，耐药性好，对临床上常见的致病菌具有抗菌优势。头 孢地尼对实验室标准菌株表皮葡萄球菌89的活性是头孢氨苄的15 267倍、头孢克洛的 8 133倍、头孢呋辛的32 67倍、头孢克肟的62 533倍、阿莫西林的2 8倍；对实 验室标准菌株表皮葡萄球菌209PJC-1的活性是阿莫西林的2倍、头孢克洛的15. 6倍、头孢 氨苄的31. 2倍、头孢克肟的500倍；对人葡萄球菌的活性是头孢氨苄的64倍、头孢克洛的 16倍、头孢克肟的128倍、阿莫西林的4倍；对溶血葡萄球菌的其活性是阿莫西林的2倍、 头孢克洛的4倍、头孢氨苄的8倍、头孢克肟的128倍。头孢地尼对肺炎链球菌的性是头孢氨苄的8 31. 3倍、头孢克洛的2 8倍、头 孢克肟4倍，对化脓链球菌的活性是头孢氨苄的31 66倍、头孢克洛的8倍、头孢克肟的 4倍，与头孢呋辛和阿莫西林相同。头孢地尼对大肠埃希杆菌的MIC9tl为0. 39 lmg/L，本品活性近似于头孢克肟。其 中，其阿莫西林耐药菌株仍对本品敏感。头孢地尼对肺炎克雷伯菌的MIC9tl为0. 12 lmg/L，且其头孢克洛耐药株和头孢 氨苄耐药株仍对本品敏感。头孢地尼对流感嗜血杆菌的MIC9tl为0. 25 lmg/L。无论是否产β -内酰胺酶菌 株还是阿莫西林耐药株均对头孢地尼敏感。副流感嗜血杆菌，无论产或不产β-内酰胺酶， 都对头孢地尼敏感。头孢地尼对莫拉菌的MIC9tl为0. 12 lmg/L，即使是产β -内酰胺酶菌株以及阿 莫西林耐药株均仍对头孢地尼敏感。某些肠道菌，如弗氏柠檬酸杆菌、肠杆菌属、摩氏摩根菌、普通变形杆菌和粘质沙 雷氏菌也对头孢地尼敏感，其MIC9tl为16mg/L，地尼的活性是头孢克肟的2_4倍，比先锋类 抗生素、氯氨苄青霉素和头孢呋辛具有更强的疗效和更广的抗菌谱。此外，β -溶血性链球菌和奇异变形杆菌也对地尼敏感，其MIC9tl分别为0. 06mg/L 和0. 015 0. 125mg/L。铜绿假单胞菌，葡萄球菌苯唑西林耐药株、肠球菌和麦芽黄单胞菌对地尼不敏感。其次头孢地尼头孢地尼对TEM-U TEM-2、TEM-6、TEM-7、TEM-9、TEM-10, CAZ-2、 SHV-U HMS-U OXA-U 0XA-2、0XA-3 及 P99 type Ia 等 13 种常见 β -内酰胺酶稳定，不被 这些酶水解破坏。细菌对头孢地尼较少发生耐药，与头孢克肟、头孢克洛、头孢呋辛、头孢位 定、头孢氨苄、阿莫西林相比，头孢地尼敏感率高，耐药率低。头孢地尼最大的缺陷就是溶解度小，并且生物利用度比较低。文献报道头孢地 尼胶囊(300mg)的绝对生物利用度为21%，头孢地尼胶囊(600mg)的绝对生物利用度为 16%，头孢地尼混悬剂的绝对生物利用度是25%，为此国内外很多研究者进行了不懈的努 力，公开了很多专利，但未见有成效的产品面世。生物利用度低不仅造成药品资源的浪费， 多余的抗生素也会造成肠道菌群紊乱，导致腹泻等胃肠道副作用
发明内容
本发明的目的在于提供一种吸收快、血药浓度高、疗效好的硫酸氢头孢地尼钠胶
^ ο本发所述的硫酸氢头孢地尼钠胶囊，其胶囊内容物按重量百分比计，各组分组成 及比例如下硫酸氢头孢地尼钠25-70%填充剂10-60%崩解剂0.1-60%润滑剂0. 1-10%其中，填充剂为葡萄糖、乳糖、淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种；崩解剂为交联聚 乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维 素钙、微晶纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、可压性淀粉、海藻酸、海藻酸钠 的一种或几种；润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种。作为本发明的另一种优选实施方案，硫酸氢头孢地尼钠胶囊组分组成及比例可以 为硫酸氢头孢地尼钠25-70%羧甲基淀粉钠10-60%预胶化淀粉0. 1-60%微粉硅胶0. 1-10%本发明的另一个目的是提供硫酸氢头孢地尼钠胶囊的制备方法，通过以下步骤实 现①、将辅料羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉干燥备用，原料硫酸氢头孢地尼钠和辅料 分别过80目筛备用；②、按照处方称量，将硫酸氢头孢地尼钠和辅料混合均勻；③、中间品常规检测；④、灌装、抛光、包装、入库。本发明所述胶囊质量稳定，水溶液好，溶出度高。制剂工艺简单、可行性好，适合工 业化生产。
本发明所述胶囊显著改变了头孢地尼的药代特性，具有吸收快、血药浓度大、生物 利用度高的特点。口服硫酸氢头孢地尼钠胶囊100mg(以头孢地尼计)Beagle犬达峰时间 为2.9士0. 2h，口服原研厂头孢地尼胶囊(全泽复UOOmgBeagle犬达峰时间3.6士 1. lh，说 明硫酸氢头孢地尼钠胶囊起效快。口服硫酸氢头孢地尼钠胶囊100mg(以头孢地尼计)Beagle犬最高血药浓度为 29. 17 士4. 05 u g/ml, 口服原研厂头孢地尼胶囊(全泽复)lOOmgBeagle犬最高血药浓度为 19. 50士5. 68 y g/ml，说明酸氢头孢地尼钠胶囊血药浓度高，抗菌有效性更有保障。口服硫酸氢头孢地尼钠胶囊100mg(以头孢地尼计)与头孢地尼原研厂头孢地尼 胶囊(全泽复)lOOmg在Beagle犬体内的血药浓度与药代动力学过程分析比较，硫酸氢头 孢地尼钠胶囊的相对生物利用度为141. 4% 士9. 8%，比头孢地尼原研厂制剂提高了 41%。
图1是溶出度测定曲线图。
图2是6条成年、健康Beagle犬单剂量口服给药lOOmg/犬受试药物A(以头孢地尼 计)和lOOmg/犬参比药物B后的平均血药浓度-时间比较曲线。
具体实施例方式本发明结合附图和实施例作进一步的说明。不能用其任何形式对本发明进行限 制。实施例1硫酸氢头孢地尼钠已在申请号为200810164211. 3的专利中公开，其制法如下 称量2. Og头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混勻；称取硫酸 0. 496g，用无水甲醇10ml稀释成硫酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼 溶液中，待溶液澄清后，加入0. 273g甲醇钠，反应15分钟，停止反应，35°C减压回收甲醇，浓 缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥，粉碎，即得头孢地尼硫酸氢 钠。得率99%，含量98. 7%，纯度> 99%。实施例2
处方
名称处方量(g)
硫酸氢头孢地尼钠67. 4 (以头孢地尼计，50g)
羧甲基淀粉钠44
预胶化淀粉21
微粉硅胶1
制成1000粒
①、将辅料羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉于105°C干燥2h(控制干
冷至室温后，将各辅料过80目筛备用，将硫酸氢头孢地尼钠也过80目筛备用； ②、按照处方称量，将硫酸氢头孢地尼钠67. 4g和辅料羧甲基淀粉钠44g、预胶化
淀粉21g、微粉硅胶lg混合均勻；
5
③、中间品检验含量；④、灌装、抛光、包装，得即硫酸氢头孢地尼钠胶囊，规格50mg(以头孢地尼计)。实施例3取上述实施例1所制硫酸氢头孢地尼钠胶囊与原研厂头孢地尼胶囊(商品名全 泽复)，参考中国药典2005版溶出度测定方法进行溶出度测定，以水为溶出介质900ml，转 速为每分钟50转。经5、10、15、30、45、60、90、120分钟取样。取溶液5ml，滤过，精密量取 续滤液2ml，置10ml棕色容量瓶中，用水稀释至刻度，照紫外_可见分光光度法(中国药典 2005年版二部附录IV A)，在280nm的波长处测定吸光度；另精密称取头孢地尼对照品适 量，置棕色瓶中，加水溶解并稀释制成每1ml中含lOy g的溶液，同法测定，计算每粒胶囊的 溶出量，结果见表1。表1水中溶出度测定结果 实施例4本试验采用自身对照、随机交叉试验方法设计，即6条成年、健康Beagle犬随机分 成二组，每组3条，即实施例1所制硫酸氢头孢地尼钠胶囊(A药)受试组、头孢地尼胶囊(B 药，全泽复)对照组。受试犬禁食过夜(禁食14小时)后，对照组口服给药头孢地尼胶囊 lOOmg/犬，受试组口服给药硫酸氢头孢地尼钠胶囊lOOmg/犬(以有效成分头孢地尼计)， 将完整胶囊直接塞入受试犬咽喉部，用200ml温水送服；第一周期试验二组分别服用B、A 药，第二周期试验二组分别服用A、B药，每次试验周期间隔1周清洗期。取血时间于给药前及给药后0. 5,1. 0,1. 5,2. 0,2. 5,3. 0,5. 0,8. 0,10. 0,12. 0、 24. 0小时采血1ml置肝素化试管中，离心，分取约400 u 1血浆。按Beagle犬血浆样品预处 理方法操作，测定血浆中头孢地尼浓度。数据统计分析采用自身交叉实验设计的三因素方差分析和双单侧t检验进行统 计学处理。应用中国药科大学开发的生物利用度研究数据处理通用程序(BAPP2.0)对 CS007胶囊试验药物和市售头孢地尼胶囊对照药物的药代动力学参数lnC_、lnAUC0^24进 行三因素方差分析和双单侧t检验(a = 0. 05)。结果参见表2、表3、表4。
表2单剂量口服给药lOOmg/犬(以头孢地尼计)受试药物A和lOOmg/犬参比药物B后的AUC比较 表3单剂量口服给药lOOmg/犬(以头孢地尼计)受试药物A和 lOOmg/犬参比药物B后lnCmax的三因素方差分析和双
表4单剂量口服给药lOOmg/犬(以头孢地尼计)受试药物A和 lOOmg/犬参比药物B后lnAUQ^u的三因素方差分析和
实施例5
处方
名称处方量(g)
硫酸氢头孢地尼钠134. 8 (以头孢地尼计，100g)
羧甲基淀粉钠88
预胶化淀粉42
微粉硅胶2
制成1000粒
①、将辅料羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉于105°C干燥2h(控制干燥失重小于4% )，冷至室温后，将各辅料过80目筛备用，将硫酸氢头孢地尼钠也过80目筛备用；
②、按照处方称量，将硫酉髮氢头孢地尼钠134. 8g和辅料羧甲基淀粉钠88g、预胶化淀粉42g、微粉硅胶2g混合均勻；
③、中间品检验含量；
④、灌装、抛光、包装，得即硫酸氢头孢地尼钠胶囊，规格100mg(以头孢地尼计)。
实施例6
处方
名称处方量(g)
硫酸氢头孢地尼钠337 (以头孢地尼计，250g)
羧甲基淀粉钠220
预胶化淀粉105
微粉硅胶5
制成1000粒
①、将辅料羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉于105°C干燥2h(控制干燥失重小于4% )，
冷至室温后，将各辅料过80目筛备用，将硫酸氢头孢地尼钠也过80目筛备用； ②、按照处方称量，将硫酸氢头孢地尼钠337g和辅料羧甲基淀粉钠220g、预胶化
淀粉105g、微粉硅胶5g混合均勻；
③、中间品检验含量；
④、灌装、抛光、包装，得即硫酸氢头孢地尼钠胶囊，规格250mg(以头孢地尼计) 实施例7
处方 名称
硫酸氢头孢地尼钠 羧甲基淀粉钠 预胶化淀粉 滑石粉
处方量(g)
67. 4 (以头孢地尼计，50g) 44 21 1
制成1000粒
①、将辅料羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉于105°C干燥2h(控制干燥失重小于4% )， 冷至室温后，将各辅料过80目筛备用，将硫酸氢头孢地尼钠也过80目筛备用；②、按照处方称量，将硫酸氢头孢地尼钠67. 4g和辅料羧甲基淀粉钠44g、预胶化 淀粉21g、滑石粉lg混合均勻；
③、中间品检验含量；
④、灌装、抛光、包装，得即硫酸氢头孢地尼钠胶囊，规格50mg(以头孢地尼计)。 实施例8
处方 名称
硫酸氢头孢地尼钠 淀粉
羧甲基淀粉钠 硬脂酸镁
_制成 1000 粒①、将辅料羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉于105°C干燥2h (控制干燥失重小于4% )， 冷至室温后，将各辅料过80目筛备用，将硫酸氢头孢地尼钠也过80目筛备用；②、按照处方称量，将硫酸氢头孢地尼钠67. 4g和辅料粉钠44g、羧甲基淀粉钠 21g、硬脂酸镁lg混合均勻；
处方量(g)
67. 4 (以头孢地尼计，50g) 44 21 1
③、中间品检验含量；
④、灌装、抛光、包装，得即硫酸氢头孢地尼钠胶囊，规格50mg(以头孢地尼计)。 实施例9
处方 名称
硫酸氢头孢地尼钠 预胶化淀粉 微晶纤维素钠 硬脂酸镁
处方量(g)
67. 4 (以头孢地尼计，50g) 44 21 1
_制成 1000 粒①、将辅料羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉于105°C干燥2h(控制干燥失重小于4% )， 冷至室温后，将各辅料过80目筛备用，将硫酸氢头孢地尼钠也过80目筛备用；②、按照处方称量，将硫酸氢头孢地尼钠67. 4g和辅料预胶化淀粉44g、微晶纤维 素钠21g、硬脂酸镁lg混合均勻；③、中间品检验含量；④、灌装、抛光、包装，得即硫酸氢头孢地尼钠胶囊，规格50mg(以头孢地尼计)。实施例10处方名称处方量(g)硫酸氢头孢地尼钠 羧甲基淀粉钠 预胶化淀粉 微粉硅胶
67. 4 (以头孢地尼计，50g) 13. 4 51. 6 1
0136]
0137]
0138]
0139]
0140]_
0141]制成1000粒
0142]①、将辅料羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉于105°C干燥2h(控制干燥失重小于4% )， 冷至室温后，将各辅料过80目筛备用，将硫酸氢头孢地尼钠也过80目筛备用；
0143]②、按照处方称量，将硫酸氢头孢地尼钠67. 4g和辅料羧甲基淀粉钠13. 4g、预胶 化淀粉51. 6g、微粉硅胶lg混合均勻；
③、中间品检验含量；
④、灌装、抛光、包装，得即硫酸氢头孢地尼钠胶囊，规格50mg(以头孢地尼计)。 实施例11
处方 名称
硫酸氢头孢地尼钠 羧甲基淀粉钠 预胶化淀粉 微粉硅胶
0144]
0145]
0146]
0147]
0148]
0149]
0150]
0151]
0152]
0153]_
0154]制成1000粒
0155]①、将辅料羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉于105°C干燥2h(控制干燥失重小于4% )， 冷至室温后，将各辅料过80目筛备用，将硫酸氢头孢地尼钠也过80目筛备用；
0156]②、按照处方称量，将硫酸氢头孢地尼钠67. 4g和辅料羧甲基淀粉钠63g、预胶化 淀粉2g、微粉硅胶lg混合均勻；
处方量(g)
67. 4 (以头孢地尼计，50g) 63 2 1
③、中间品检验含量；
④、灌装、抛光、包装，得即硫酸氢头孢地尼钠胶囊，规格50mg(以头孢地尼计)。 实施例12
处方 名称
硫酸氢头孢地尼钠 羧甲基纤维素钙 乳糖
微粉硅胶
0157]
0158]
0159]
0160] 0161] 0162]
0163]
0164]
0165]
0166]_
0167]制成1000粒
0168]①、将辅料羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉于105°C干燥2h(控制干燥失重小于4% )， 冷至室温后，将各辅料过80目筛备用，将硫酸氢头孢地尼钠也过80目筛备用； ②、按照处方称量，将硫酸氢头孢地尼钠67. 4g和辅料羧甲基纤维素钙44g、乳糖
处方量(g)
67. 4 (以头孢地尼计，50g) 44 21 1
1021g、微粉硅胶lg混合均勻；
③、中间品检验含量；
④、灌装、抛光、包装，得即硫酸氢头孢地尼钠胶囊，规格50mg(以头孢地尼计)。 实施例13
处方 名称
硫酸氢头孢地尼钠 微晶纤维素钠 葡萄糖 微粉硅胶
0170]
0171]
0172]
0173]
0174]
0175]
0176]
0177]
0178]
0179]_
0180]制成1000粒
0181]①、将辅料羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉于105°C干燥2h (控制干燥失重小于4% )， 冷至室温后，将各辅料过80目筛备用，将硫酸氢头孢地尼钠也过80目筛备用；
0182]②、按照处方称量，将硫酸氢头孢地尼钠67. 4g和辅料微晶纤维素钠44g、葡萄糖 21g、微粉硅胶lg混合均勻；
处方量(g)
67. 4 (以头孢地尼计，50g) 44 21 1
③、中间品检验含量；
④、灌装、抛光、包装，得即硫酸氢头孢地尼钠胶囊，规格50mg(以头孢地尼计)。 实施例14
处方 名称
硫酸氢头孢地尼钠 羟乙基纤维素 预胶化淀粉 微粉硅胶
0183]
0184]
0185]
0186]
0187]
0188]
0189]
0190]
0191]
0192]_
0193]制成1000粒
0194]①、将辅料羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉于105°C干燥2h(控制干燥失重小于4% )， 冷至室温后，将各辅料过80目筛备用，将硫酸氢头孢地尼钠也过80目筛备用；
0195]②、按照处方称量，将硫酸氢头孢地尼钠67. 4g和辅料羟乙基纤维素44g、预胶化 淀粉21g、微粉硅胶lg混合均勻；
处方量(g)
67. 4 (以头孢地尼计，50g) 44 21 1
0196]
0197]
0198]
0199]
0200] 0201] 0202] 0203]
③、中间品检验含量；
④、灌装、抛光、包装，得即硫酸氢头孢地尼钠胶囊，规格50mg(以头孢地尼计)。 实施例15
处方 名称
硫酸氢头孢地尼钠 羟乙基纤维素 微晶纤维素钠
处方量(g)
67. 4 (以头孢地尼计，50g)室制成 1000 粒①、将辅料羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉于105°C干燥2h(控制干燥失重小于4% )， 冷至室温后，将各辅料过80目筛备用，将硫酸氢头孢地尼钠也过80目筛备用；②、按照处方称量，将硫酸氢头孢地尼钠67. 4g和辅料交联聚乙烯吡咯烷酮9g、海
处方 名称
硫酸氢头孢地尼钠 交联聚乙烯吡咯烷酮 海藻酸钠 淀粉
微粉硅胶
处方量(g)
67. 4 (以头孢地尼计，50g)
9
10 46 1藻酸钠10g、淀粉46g、微粉硅胶lg混合均勻；③、中间品检验含量；④、灌装、抛光、包装，得即硫酸氢头孢地尼钠胶囊，规格50mg(以头孢地尼计)。
权利要求
一种硫酸氢头孢地尼钠胶囊，其特征在于，该胶囊内容物组成及各成分的重量百分比为硫酸氢头孢地尼钠25-70％填充剂 10-60％崩解剂 0.1-60％润滑剂 0.1-10％其中填充剂为葡萄糖、乳糖、淀粉或预胶化淀粉中的一种或几种；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、可压性淀粉、海藻酸或海藻酸钠的一种或几种；润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种硫酸氢头孢地尼钠胶囊，其特征在于，该胶囊内容物组 成及各成分的重量百分比为硫酸氢头孢地尼钠25-70%羧甲基淀粉钠10-60%预胶化淀粉0. 1-60%微粉硅胶0. 1-10%
3.根据权利要求1或2所述的硫酸氢头孢地尼钠胶囊的制备方法，其特征在于通过以 下步骤实现①、将辅料羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉干燥备用，原料硫酸氢头孢地尼钠和辅料分别 过80目筛备用；②、按照处方称量，将硫酸氢头孢地尼钠和辅料混合均勻；③、中间品常规检测；④、灌装、抛光、包装、入库。硫酸氢头孢地尼钠25-70% 10-60% 0. 1-60% 0. 1-10%填充剂 崩解剂 润滑剂全文摘要
本发明提供一种硫酸氢头孢地尼钠胶囊及其制备方法。该胶囊以硫酸氢头孢地尼钠为主药，还有填充剂、崩解剂和润滑剂等适量辅料组成，将辅料羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉干燥，并与原料硫酸氢头孢地尼钠分别过80目筛。本发明所述胶囊显著改变了头孢地尼的药代特性，具有吸收快、血药浓度大、生物利用度高的特点。本发明所述胶囊质量稳定，水溶液好，溶出度高。制剂工艺简单、可行性好，适合工业化生产。
文档编号A61P31/04GK101862307SQ201010128910
公开日2010年10月20日 申请日期2010年3月19日 优先权日2010年3月19日
发明者余美平, 余葆春, 卢敏, 叶凤起, 揭清, 方善综 申请人:杭州奥默医药技术有限公司;浙江永宁药业股份有限公司