具有改善心肌缺血和血液粘滞状态作用的中药组合物及其制备方法

文档序号:992504阅读:387来源:国知局
专利名称:具有改善心肌缺血和血液粘滞状态作用的中药组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有改善心肌缺血和血液粘滞状态作用的中药组合物;另外,本发明还涉及该中药组合物的制备方法。
背景技术
尽管近30年来心血管病死亡率除东欧各国外的大多数国家都有不同程度的下降,但其仍是多数国家45岁以上男性第一位的死亡原因,在女性则是仅次于肿瘤的第二位死因,严重影响着人类的期望寿命和生存质量。心肌缺血,是指心脏的血液灌注减少,导致心脏的供氧减少,心肌能量代谢不正常,不能支持心脏正常工作的一种病理状态。高粘血症(或称高粘滞血症)是由于一种或几种血液粘滞因子升高,使血液过渡粘稠、血流缓慢造成,以血液流变学参数异常为特点的临床病理综合症。通俗地讲,就是血液过度粘稠了,是由于血液中红细胞聚集成串,丧失应有的间隙和距离,或者血液中红细胞在通过微小毛细血管时的弯曲变形能力下降,使血液的粘稠度增加,循环阻力增大,微循环血流不畅所致。在病理发展上,二者是通常有着因果关系。血液粘度高,血细胞变形能力差,加之管壁由于高脂血症导致脂质斑块沉积,血管硬化,会严重影响血流供应,导致心脏的供氧减少,心肌能量代谢不正常,导致心肌缺血缺氧甚至梗死。治疗方案为选择硝酸脂类药物(如单硝酸异山梨脂或其缓释剂型),作用为扩张心脏冠状动脉,增加心肌供血,减少心肌耗氧量;但会有头痛,恶心,呕吐,甚至大剂量时可引起血压下降,反射性心动过速等副作用。中医认为气滞血瘀是心血管疾病重要的发病机制,治疗多以活血化瘀为主,因为中药的安全、有效、稳定、副作用少、可控的特性,所以目前运用中药于心血管疾病的越来越多,我们检索了已经公开的,与改善心肌缺血与血液粘滞状态的中药组合物相关的专利文献,未发现有相同或相似的药物组合物,其相关文献有如中国专利CN1421239A于2003年06月04日公开了一种复方丹参制剂,该制剂是由如下原料制成的丹参提取物4-60重量份,三七提取物2-18重量份,冰片1-10重量份。 其药效具有抗心肌缺血和抗血小板凝集、治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、脑血栓等作用。中国专利CN101596196A于2009年12月09日公开了一种以川芎嗪和丹参素为活性成分的药物组合物,川芎嗪和丹参素的纯度大于或等于98%,该药物组合物可用于治疗冠心病、心绞痛、缺血性脑血栓、动脉粥样硬化、心肌缺血或心肌梗死,慢性乙肝肝纤维化、 脂肪肝、老年痴呆症和癌症等。中国专利CN101336936A于2009年01月07日公开了一种复方溶栓通心络胶囊及其制备方法,本发明提供一种复方溶栓通心络胶囊及其制备方法,是由水蛭、阿司匹林两种药物协同组合而成,按照组份重量配比水蛭粉阿司匹林=18 1,秤出两味药的各自重量,进行混合、搅拌均勻后,以每475mg用量装入胶囊中,再袋装或盒装。适用于心脑血管硬化的预防,血液粘稠度升高,脑血栓,心绞痛、心肌梗塞引起的胸部剧痛等。

发明内容
传统煎药很不方便,水量和火候难以掌控,携带困难,且是通过多成分、多靶点发挥作用的。中药复方制剂要取得突破性的进展,就要将中药配伍组方从饮片层次上升到组分层次,开发出药物成分清晰,作用靶点明确,作用环节及机理清楚,药物间量效关系优化的新型中药方剂。本发明所要解决的技术问题是提出的一种具有改善心肌缺血和血液粘滞状态作用的中药组合物。本发明中药组合物属于二次开发的组分配伍制剂,其利用组分清晰,作用靶点明确,作用机制与环节清楚的有效组分入药,与不宜高温加工的生药细粉组成最佳配伍,改善心肌缺血和血液粘滞状态效果显著,不但增强药物纯度和治疗效果,同时还克服了传统煎药的不便,放置时间不能过长等缺点。为了解决上述技术问题,本发明提出的具有改善心肌缺血和血液粘滞状态作用的中药组合物是由下述重量配比的原料药制备而成的药剂三七总皂苷4-8份;绞股蓝总皂甙4-8份;竹叶提取物3-5份;水蛭细粉15-30份。优选地,本发明上述具有改善心肌缺血和血液粘滞状态作用的中药组合物中原料药的重量配比如下三七总皂苷5份;绞股蓝总皂苷5份;竹叶提取物4份;水蛭细粉20份。三七为五加科植物三七Panax notoginseng (Burk. ) F. H. Chen的根,味甘微苦,性温,归肝、胃经。功能主治为散瘀止血,消肿定痛。具有良好的止血功效、显著的造血功能;且能加强和改善冠脉微循环。《本草纲目》云“三七止血,散血,定痛。”《玉揪药解》云“三七和营止血,通脉行瘀,行瘀血而敛新血。”其主要活性有效成分三七总皂苷广泛应用于临床,如临床常用的血塞通注射液就是三七总皂苷制剂,有研究显示三七总皂苷可以使血小板内环腺甘酸(CAMP)含量增加,减少血栓素A2的生成,抑制血小板聚集,从而降低血浆粘度(药物与临床,2006,14(1) :66-67)。还能够显著减轻异丙肾上腺素所致的大鼠心肌缺血病理损伤程度(中国药物与临床,2003 ;3 (3) =229-233)。绞股蓝为葫芦科植物绞股蓝Gynostemma pentaphyllum(Thunb. )Mak.的全草。寒; 苦;归肺、脾、肾经。在心血管方面有降血压,降血脂,降血糖,抗动脉硬化、抑制血栓形成的作用。主要化学成分有皂甙,留醇类,黄酮类。《本草纲目》、《全国中草药汇编》记载饮用绞股蓝,治疗气管炎、咽喉炎、偏头痛、降血压、降血脂、助睡眠等。研究显示它有降低全血粘度,血浆粘度,红细胞聚集指数的作用(第三军医大学学报,2007; (1 :1497-1499) 0竹叶为禾本科植物淡竹(竹子)的叶。甘、淡、寒、入心、肺、胆、胃经。竹叶提取物有效成分包括黄酮、酚酮、蒽醌、内酯、多糖、氨基酸、微量元素等,具有优良的抗自由基、抗氧化、抗衰老、抗疲劳、降血脂、预防心脑血管疾病的作用。研究发现竹叶总黄酮通过抑制细胞色素C介导的caspase-3激活途径,从而抑制了缺血再灌引起的心肌细胞的凋亡,达到减轻或防止心肌缺血再灌注损伤的作用(中西医结合心脑血管病杂志;2007 ;5 (2) =125-126) 0水蛭,俗名蚂蟥,在内陆淡水水域内生长繁殖,是我国传统的特种药用水生动物, 味咸、苦,性平,有小毒。具有治疗中风、高血压、清瘀、闭经、跌打损伤等功效。临床常用于瘀血为主的各种病症,《本草纲目》记载“咸走血,苦胜血。水蛭之咸苦,以除畜血,乃肝经血分药,故能通肝经聚血”。后世张锡纯赞此药“存瘀血而不伤新血,纯系水之精华生成,于气分丝毫无损,而血瘀默然于无形,真良药也”。有研究显示水蛭对血小板活化有抑制作用,有利于减轻斑块破裂后诱发的血栓形成和血管痉挛(医药世界,2009 ;11(4) :2516)。水蛭制剂如超微通心络中药组合物(中国专利CNl卯4825A,
公开日2007年05月02日),有抑制血瘀证大鼠血小板聚集,提高其纤溶活性,降低其血浆粘度的作用。本发明中药组合物中原料药三七总皂苷由下列步骤制备而成将三七饮片(五加科三七Panax pseudo-ginseng var. notoginseng)粉碎,用75%的乙醇先把三七芦头中的各化学成分提取出来,过滤,合并滤液,减压浓缩至一定体积,离心,即得上柱溶液,使用大孔树脂等分离出去多糖,黄酮等成分。再通过正丁醇萃取,活性炭脱色,纯化水洗涤,丙酮沉淀等方法纯化,最后经干燥,粉碎,过筛,混合之得成品。质量检验采用紫外分光光度法检测,三七总皂苷含量> 95%。本发明中药组合物中原料药绞股蓝总皂甙由下列步骤制备而成将绞股蓝全草 (苦味绞股蓝gynostemma pentaphy 1 Ium(thunb)mak)粉碎至10 20目粗粉,再用85% 乙醇回流提取3次,每次2小时,药渣弃掉,取上清,过液量为8 6 6倍量.。将提取液减压浓缩至热比重为1. 15。将压缩后的稠浸膏,加入去离子水沉降3次,每次用水量为 5:4:3。取上清液上柱DM130树脂吸附,80%乙醇洗脱,TLC薄层检识。将洗脱液真空减压浓缩至热比重为1. 15,喷雾干燥粉碎、过筛而成。质量检验采用紫外分光光度法检测,绞股蓝总皂甙含量>98%。本发明中药组合物中原料药竹叶提取物由下列步骤制备而成原料选取验收合格的竹叶(淡竹叶Lophatherum gracile Bongn),入多功能提取罐中,加入10倍量纯净自来水,热回流提取1.证。提取完毕,料液经过滤器后,入真空浓缩罐浓缩(要求真空度在 0. 06-0. 08mpa,浓缩温度在60-80°C ),料液浓缩至1/8体积后,过80目筛网放出料液,静止冷却。后入管式离心机离心分离,离心转速约每分钟14000转。取上清,入萃取罐中,用 10倍体积的正丁醇进行液-液萃取,保温(35-40°C)搅拌4h后,冷却、静止,取上清液。在 40 0C左右减压浓缩,浓缩100L体积时,加纯水40L,顶出有机溶剂,浓缩至料液体积达25L左右,过80目筛网。喷雾干燥,进风温度185 190°C,出风温度85 90°C。干粉收集过筛而成。质量检验采用紫外分光光度法检测,竹叶总黄酮含量> 对%。本发明中药组合物中原料药水蛭细粉(宽体金线蛭Whitmania pigra Whitman) 由下列步骤制备而成将原料水蛭低温干燥,干燥温度不得超过50°C,后经粗粉碎,再在-20°C低温,冷冻超细成400目以上细粉,备用。本发明上述具有改善心肌缺血和血液粘滞状态作用的中药组合物的制备方法如下按照重量配比分别称取三七总皂苷、绞股蓝总皂甙、竹叶提取物和水蛭细粉剂,并将上述四种原料药均勻混合;用95%酒精均勻喷洒上述混合物,湿法制粒,过20-30目颗粒筛网,将湿颗粒放入烘盘进行恒温干燥,干燥温度不得超过50°C,干燥6-7小时至水分含量为 8%,经干燥好的颗粒放入颗粒机进行整粒,按照常规方法制成药剂学上所述的胶囊剂、片剂或颗粒剂胶囊填充净含量430mg/粒;片剂为加入适当辅料,压片,包衣即得,每片净含量400mg ;颗粒剂为每袋净含量400mg。随后的实施例将证明,本发明中药组合物可以降低肾上腺素加冰水浴法复制血瘀症模型大鼠的全血低切粘度、红细胞压积、红细胞聚集指数,即能显著降低红细胞的聚集程度,明显改善血液粘度;此外,本发明中药组合物可以降低异丙肾上腺素制备心肌缺血模型大鼠血清LDH、CK、MDA活性,增加SOD活性,降低T波振幅,且病理组织切片显示心肌损伤明显减轻,即有改善心肌缺血的作用。
具体实施例方式下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。根据发明内容公开的技术方案,制得本发明中药组合物的胶囊制剂(以下称为BC 胶囊,胶囊填充净含量430mg/粒),并用该胶囊制剂进行如下药效实验。药效实验1 :BC胶囊对急性血瘀症模型大鼠血液流变学的影响SD大鼠,SD大鼠,70只,雄性,体重QOO士20) g,随机分为7组,分别为正常组,模型组,阿斯匹林组(100mg/kg),通心络胶囊组(500mg/kg),BC胶囊低剂量组(M^ig/kg),BC 胶囊中剂量组(48%ig/kg),BC胶囊高剂量组(968mg/kg),每组各10只。将药物溶于2ml的去离子水中,均灌胃给药,每天上午1次。正常和模型对照组给予同等剂量去离子水灌胃。 连续给药7天,于末次给药后1小时造模。除正常组外,其它各组动物均皮下注射盐酸肾上腺素注射液(0. 06mg/kg),2h后将动物放入冰水中)浸泡5min,取出擦干,2h后再次注射同等剂量盐酸肾上腺素,然后禁食20h。腹主动脉取血,用血液流变仪检测其全血粘度,红细胞压积,红细胞聚集指数,红细胞刚性指数,红细胞变性指数,全血高低切还原粘度等指标。数据采用均数士标准差(X士SD)表示,应用SPSS 11.5for windows统计软件统计结果,计量资料用方差分析、Student-Newman-Keul检验;P < 0. 05为差有统计学意义,P <0.01为差异显著。1. 1. BC胶囊对血瘀症大鼠全血粘度的影响(表1)。表1. BC胶囊对血瘀症大鼠全血粘度的影响(X士S )
权利要求
1.一种具有改善心肌缺血和血液粘滞状态作用的中药组合物,其特征在于,它是由下述重量配比的原料药制备而成的药剂三七总皂苷4-8份,绞股蓝总皂甙4-8份,竹叶提取物3-5份,水蛭细粉15-30份。
2.根据权利要求1所述的具有改善心肌缺血和血液粘滞状态作用的中药组合物,其特征在于,原料药的重量配比为三七总皂苷5份,绞股蓝总皂甙5份,竹叶提取物4份,水蛭细粉20份。
3.制备权利要求1或2所述的具有改善心肌缺血和血液粘滞状态作用的中药组合物的制备方法,其特征在于,依次包括以下步骤按照重量配比分别称取三七总皂苷、绞股蓝总皂甙、竹叶提取物和水蛭细粉剂,并将上述四种原料药均勻混合;用95%酒精均勻喷洒上述混合物,湿法制粒,过20-30目筛网,将湿颗粒放入烘盘进行恒温干燥,干燥温度不超过50°C,干燥6-7小时至水分含量为8% ;经干燥好的颗粒放入颗粒机进行整粒,按照常规方法制成药剂学上所述的胶囊剂、片剂或颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及一种具有改善心肌缺血和血液粘滞状态作用的中药组合物,它是由下述重量配比的原料药制备而成的药剂三七总皂苷4-8份,绞股蓝总皂甙4-8份,竹叶提取物3-5份,水蛭细粉15-30份。经药效学实验证明,本发明中药组合物可以改善血液流变学,改善心肌缺血的损伤,降低心肌耗氧量,保护心肌细胞的作用。本发明还公开了上述具有改善心肌缺血和血液粘滞状态作用的中药组合物的制备方法。
文档编号A61K36/899GK102210815SQ20101014246
公开日2011年10月12日 申请日期2010年4月8日 优先权日2010年4月8日
发明者刘新军, 苏式兵 申请人:上海中医药大学
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