专利名称:Hiv融合抑制剂缓释微球的制作方法
技术领域:
本发明涉及医药领域,具体涉及用于治疗HIV感染药物的缓释微球及其制备方法。
背景技术:
艾滋病(AIDS)是现代社会的瘟疫。2004年全世界艾滋病毒(HIV)感染者为4 千万,死亡300万,2005年新增感染者500万。官方统计结果显示我国现有HIV感染者约 65万,其中艾滋病病人约7. 5万,2005年新发感染者约6 8万。现在我国正处于一个HIV 感染快速增长阶段,疫情正在从高危人群向普通人群扩散。HIV感染的预防、控制和治疗已 经刻不容缓。HIV-I在感染机体时,首先其包膜与宿主靶细胞膜发生融合,而后进入靶细胞。 HIV-I融合抑制剂正是针对这一最初感染过程而设计的药物。HIV-I融合进入靶细胞的主 要步骤为(I)HIV-I表面糖蛋白gpl20同宿主⑶4+T细胞膜上⑶4受体结合;(2) gpl20结 合于细胞膜表面辅助受体CCR5和CXCR4,发生构象改变;(3) HIV-I跨膜亚基gp41构象改变 形成六螺旋体结构,暴露融合肽(FP),使病毒包膜与宿主细胞膜发生融合。抑制该过程的任 何一个环节都可抑制HIV-I进入靶细胞,从而阻止感染。根据对病毒融合的作用机制,可将 HIV-I融合抑制剂分为干扰gpl20结合的HIV-I附着抑制剂、HIV-I辅助受体抑制剂和阻止 gp41核心结构形成的HIV-I融合抑制剂。gp41是HIV-I包膜糖蛋白的跨膜部分,gpl20结合辅助受体后其蛋白质结构构象 发生转化,并同gp41上的保守性小环相互作用,拉长小环两侧,暴露出gp41上融合肽,融合 肽插入宿主细胞膜内,这时gp41被活化,与此同时gpl20从病毒包膜和⑶4上松动脱落。在 融合肽与gp41的跨膜部分之间有2段疏水的七氨基酸残基重复序列,靠近N端的为NHR,靠 近跨膜部分的为CHR,NHR与CHR都可以形成α 2螺旋结构。gp41活化后,NHR螺旋与CHR螺 旋开始互相向对面弯曲,带动宿主细胞和病毒表面形成平行面互相靠近,呈发卡结构,gp41 的三聚体形式则可同时形成3个发卡结构而紧密排列组成六聚体螺旋束,其中3条NHR螺 旋形成中心的卷曲螺旋,3条CHR螺旋以反平行结合在卷曲螺旋表面的疏水槽中,形成外层 三聚体螺旋,疏水槽中有深穴。这六聚体螺旋束使病毒与细胞膜并列连接,最终导致膜融 合,病毒内容物融入宿主细胞内。gpl20的变异性很大,作为HIV疫苗和药物的作用靶点有 很大的局限性,而作用于CD4、CXCR4、CCR5等受体的化合物有可能干扰机体正常的免疫防 御功能。gp41的组成序列比gpl20保守,而且是病毒自身形成的蛋白,与人体自身蛋白没有 同源性,因此gp41被公认为更适合作为HIV进入抑制剂研究的靶点。gp41核心结构上的疏 水槽和疏水残基构成的深穴结构对于gp41的构象活化和膜融合起关键作用,因此可以将 它们作为抗融合药物设计的理想靶位。20世纪90年代早期的研究发现,衍生于gp41CHR区域的C2多肽SJ22176能非常 有效地抑制HIV-I感染,其IC50达每升纳摩尔水平。此后,罗氏制药公司开发出人工合成 肽T20(恩夫韦肽,enfuvirtide,商品名Fuzeon)。该产品于2003年3月被批准上市,成为第一个作用于HIV与靶细胞融合过程的第3类抗HIV药物,即HIV融合抑制剂。T20可与gp41NHR三聚体形成的卷曲螺旋表面疏水沟结合,阻挡3个gp41CHR在卷曲螺旋外周附着, 抑制六聚体螺旋束的形成。它的作用位点是gp41活化时暴露出的存活时间很短的中间体, 并可以结合gpl20,干扰gpl20与CXCR4的相互作用,拮抗X4型病毒株感染。但恩夫韦肽注 射剂目前需要每天注射两次,非常不方便。基于专利(中国发明专利,01130985. 7,02146006. X)而制备的西夫韦肽是36个 氨基酸组成的多肽,微溶于水,不溶于有机溶剂,是一种新型的HIV融合抑制剂,其抗HIV的 效价比T20高20倍。但西夫韦肽的体内半衰期短,目前研制的普通冻干粉针剂需每天注射 1 2次,而一个疗程长达52周,患者顺应性差,治疗成本高。基于专利(中国发明专利, 03816434. 5)制备的艾博卫泰和西夫韦肽类似,也是一个多肽,其抗HIV的效价比T20高,但 同意存在西夫韦肽的问题。上述多肽类HIV融合抑制剂都存在注射次数多,用药剂量大的问题。如果制备成 长效缓释剂型,将有利于给药和患者接受。微球是基质型微小球状实体的固体骨架物,药物溶解和/或分散在高分子材料基 质中。微球制剂作为一种高度分散的药物制剂,拥有超越普通制剂的优点,如剂量均一、靶 向性、控释性等。注射后微球通过在体内不断降解,释放出包裹的药物而具有缓释作用。但 上述多肽类HIV融合抑制剂水溶性差,难以获得高浓度水溶液,因此难以制备成缓释微球 制剂。生物可降解材料是近30年迅速发展的新兴材料。生物降解通常是指聚合物在生 物环境中(水、酶、微生物等作用下)大分子的完整性受到破坏,产生碎片或其它降解产物 的现象。降解的特征是分子量下降。生物降解的过程包括水解、氧化、酶解等反应。当被植 入体内后,生物可降解高分子材料在完成使命后会自动分解成无毒无害的物质,从体内排 出,因此不需要再次动手术取出。
发明内容
本发明创造性地制备得到HIV融合抑制剂缓释微球,因此本发明公开了一种HIV 融合抑制剂缓释微球及其制备方法。本发明中的HIV融合抑制剂缓释微球,可用于注射、鼻腔给药、肺吸入给药、植入, 优选的是注射给药。注射给药的方式选自皮下注射、肌肉注射、静脉注射,优选的是皮下注 射。HIV融合抑制剂缓释微球与传统注射剂(包括注射用粉针或普通注射液)相比,具有突 出的优势。HIV融合抑制剂缓释微球注射后能在人体内保持长时间释放药物,从而大大减少 注射次数,患者顺应性好,治疗成本大大下降。本发明中的HIV融合抑制剂缓释微球,可在体内缓释时间延长至0. 5个月、1个月、 2个月、3个月、6个月或9个月,优选的是缓释时间延长至0. 5个月、1个月、2个月或3个 月,更优选的是缓释时间延长至0. 5个月或1个月。本发明中的HIV融合抑制剂缓释微球,其粒径为1 1000微米,优选的是5 200 微米,更优选的是10 50微米。本发明中的HIV融合抑制剂缓释微球,对其中HIV融合抑制剂的量、辅料的量没有 限制,只要能产生相应缓释作用就可以,优选的缓释微球中含有0.5 40%重量比的HIV融合抑制剂、60 99. 5%重量比的聚合物、O 10%重量比的其它在药学上可接受的辅料。其它在药学上可接受的辅料选自吸附剂、增溶剂、助溶剂、防腐剂、稳定剂、冻干保护剂、表面 活性剂中的一种或多种。本发明中的HIV融合抑制剂缓释微球,其中HIV融合抑制剂没有限制,优选自多肽 类HIV融合抑制剂,更优选自恩夫韦肽、西夫韦肽、艾博卫泰,最优选的是西夫韦肽。本发明中的HIV融合抑制剂缓释微球,其中微球基质选自各种能起到缓释作用的 材料,具体选自聚合物、水难溶无机材料,优选自聚合物。聚合物选自生物可降解聚合物和 生物难或不降解聚合物,优选自生物可降解聚合物。水难溶性无机材料选自碳酸钙、磷酸 钙、硫酸钙、乳酸钙、硅酸盐、二氧化硅。生物可降解聚合物选自天然聚合物、合成聚合物, 优选的是合成聚合物。天然聚合物选自多糖、多肽、蛋白质。多糖选自葡聚糖、壳聚糖、海 藻酸盐、淀粉、微晶纤维素。蛋白质选自明胶、牛血清白蛋白。合成聚合物选自聚酯、聚酐、 聚磷腈、聚酰胺,优选自聚酯、聚酐,更优选的是聚酯。聚酯选自聚乳酸羟基乙酸(PLGA)、 聚丙交酯乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸乙醇酸、聚邻酯、聚内酯、聚 酐、聚羟基丁酸酯羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸聚乙二醇 (PLGA-PEG)、聚乳酸聚乙二醇(PLA-PEG)、聚羟乙酸聚乙二醇;优选自聚乳酸羟基乙酸、聚 丙交酯乙交酯、聚乳酸、聚乳酸乙醇酸、聚羟基丁酸酯羟基戊酸酯共聚物、聚乳酸羟基乙酸 聚乙二醇;更优选自聚乳酸羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸聚乙二醇;最优选的是聚乳酸羟基 乙酸。聚乳酸羟基乙酸优选的是分子量在3,000 50,000道尔顿之间,乳酸和羟基乙酸聚 合比例在10 90 90 10之间的聚合物。本发明中的HIV融合抑制剂缓释微球,含有添加剂,选自能吸附HIV融合抑制剂的 吸附剂、能增加HIV融合抑制剂溶解的助溶剂。能吸附HIV融合抑制剂的吸附剂选自明胶、 牛血清白蛋白。能增加HIV融合抑制剂溶解的助溶剂选自尿素、环糊精、聚乙二醇、海藻糖、 乳糖、蔗糖、甘露醇、乙酸,优选自尿素、乙酸。本发明中的HIV融合抑制剂缓释微球,其制备方法选自单乳_液中干燥法、复 乳-液中干燥法、喷雾干燥法、低温喷雾提取法、相分离法、超临界流体技术,优选自单 乳_液中干燥法、复乳_液中干燥法、喷雾干燥法、相分离法,更优选的是复乳_液中干燥 法。这些制备方法可以参考相关专业书籍和文献,由专业技术人员设计和操作完成。制备 得到的微球混悬液,可进一步干燥可形成粉末。本发明中的HIV融合抑制剂缓释微球,采用复乳-液中干燥法时,其制备工艺可包 括下面步骤(1)用有机溶剂溶解生物可降解聚合物,作为油相;(2)用添加剂的水溶液溶解HIV融合抑制剂,作为内水相;(3)将油相和内水相混合,通过机械力或压力形成油包水(W/0)型乳液;(4)将W/0乳液加入外水相中形成水包油包水(W/0/W)型复乳;(5)将复乳挥干有机溶剂,使微球固化,然后离心、洗涤、干燥,得到微球固体粉末。上述制备工艺是用复乳_液中干燥法制备HIV融合抑制剂缓释微球的一个一般过 程。在实际制备中,根据需要,还可以进一步限制制备工艺条件,具体包括如下方面。上述制备工艺中的油相中生物可降解聚合物在有机溶剂中的浓度为10 1000mg/mL,HIV融合抑制剂在内水相中的浓度为10 500mg/mL。有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、乙醇、乙腈、三乙胺中的一种或其中的两种或两种以上的混合物。添加剂选自能吸附HIV融合抑制 剂的吸附剂、能增加HIV融合抑制剂溶解的助溶剂。能吸附HIV融合抑制剂的吸附剂选自 明胶、牛血清白蛋白。能增加HIV融合抑制剂溶解的助溶剂选自尿素、环糊精、聚乙二醇、海 藻糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、乙酸,优选自尿素、乙酸。外水相中溶解有下面一种或多种材料, 选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、聚甲基纤维素钠、氯化钠、 甘露醇、海藻糖,浓度为0. 5 15%重量比。实施机械力或压力的方法可以利用各种机械设 备,如果采用高速勻浆器,可以每分钟5000 50000转高速搅拌0. 5 5分钟;如果采用超 声分散方法,可用100W 1000W超声探头超声1 5分钟。挥干有机溶剂的方法,可通过 减压挥发、加热、室温挥发等方法,如果是室温挥发方法,可以在每分钟100 1000转搅拌 下挥发有机溶剂。如果采用喷雾干燥法制备HIV融合抑制剂缓释微球,用有机溶剂将生物可降解聚 合物溶解得到油相,其中所述的有机溶剂选自于二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲 基亚砜、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、乙醇、乙腈、三乙胺其中的一种或其中 的两种或两种以上的混合物,用含添加剂的水溶液将HIV融合抑制剂溶解形成水相。其中 生物可降解聚合物在有机溶剂中的浓度为10 1000mg/mL,HIV融合抑制剂在水相中的浓 度为10 500mg/mL。制备时,采用高速勻浆器或超声探头,在室温以每分钟5000 25000 转高速搅拌0. 5 5分钟或间歇式超声1 3分钟,形成W/0乳液,采用喷雾干燥制得微球。 添加剂选自能吸附HIV融合抑制剂的吸附剂、能增加HIV融合抑制剂溶解的助溶剂。本发明中的HIV融合抑制剂缓释微球的形态可以是混悬液或注射用粉末。混悬液 状态是HIV融合抑制剂微球直接在分散介质中分散的状态,一般放置后会有沉降现象,振 摇后能混悬均勻。分散介质选自水、水溶液、丙二醇,水一般采用注射用水。水溶液中溶解 电解质、渗透压调节剂、PH调节剂、混悬剂等一种或多种成分,选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、 磷酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、羧甲基纤维素钠。混悬液状态的HIV融合抑制剂缓释微球用 于注射时称为缓释微球注射液。注射用粉末是HIV融合抑制剂缓释微球的干燥状态,一般 经过适当处理,经过喷雾干燥或冷冻干燥得到。粉末状态的HIV融合抑制剂缓释微球用于 注射时称为注射用缓释微球。
图1.复乳法制备西夫韦肽缓释微球显微镜照片图2.相分离法制备西夫韦肽缓释微球显微镜照片图3.西夫韦肽微球加速体外释放率和时间的关系图4.西夫韦肽微球体外释放率和时间的关系
具体实施例方式实施例1.复乳法制备西夫韦肽微球将IOOmg西夫韦肽溶于1. 5mL 30mg/mL尿素水溶液中,1. Og聚乳酸-羟基乙酸(MW =10000,乳酸羟基乙酸摩尔比=75 25)溶于2mL 二氯甲烷中,将二者合并,在室温下 用超声探头(输出功率100W)间歇式超声lmin,形成W/0乳液,将W/0乳液倒入IOOOmL含0.2%聚乙烯醇的外水相中,形成W/0/W复乳,在500rpm的搅拌下搅拌4h,挥发有机溶剂,离 心分离,用蒸馏水洗涤3次,冷冻干燥20h,得到流动性良好的白色粉末,平均粒径48. 9 μ m, 外观为圆整的球形。棚列2. 軒睡艦触铺赚薩将l.Og西夫韦肽溶于15mL人血清白蛋白(HSA)水溶液中,IOg聚乳酸-羟基乙酸 (MW = 20000,乳酸羟基乙酸摩尔比=50 50)溶于20mL 二氯甲烷中,将二者合并,冰浴 条件下高速勻浆器高速搅拌5分钟(lOOOOrpm),形成W/0乳液。冷至室温后采用喷雾干燥 设备制备微球。喷雾过程参数为空气进出口温度分别为41 46°C和34 35°C,料液速 度7. 5mL/min,气流压力73Psi,气流速度400NL/h。棚列3.才目備去艦触铺赚薩将IOOmg西夫韦肽和30mg乳糖溶于水中作为水相,Ig聚乳酸-羟基乙酸(MW = 10000,乳酸羟基乙酸摩尔比=50 50)溶于1.5mL 二氯甲烷中作为油相。在冰浴条件 下用超声探头(输出功率100W)间歇式超声Imin制成W/0乳液;将硅油勻速滴入搅拌着的 W/0乳液中,由于二氯甲烷与硅油的互溶性,PLGA很快沉淀出来形成载药微球。加入正己烷 /乙醇(1 1)固化,4°C条件下搅拌2h,真空干燥得到微球粉末。棚列4.碰編翻倾韩隨■薩Ig聚乳酸-羟基乙酸(MW= 10000,乳酸羟基乙酸摩尔比=75 25)溶于30mL 乙腈,加入IOOmg西夫韦肽,经超声(100W)分散均勻后缓缓加入到含2% (W/W) Span40的矿 物油中制成0/0乳液,55°C水浴下以3000rpm速度搅拌30min,再以440rpm继续搅拌60min 以蒸发残余的有机溶剂。将乳液冷至35°C (防止Span40析出),使微球硬化,分离微球并 于真空条件下干燥。^mm 5. Mmm^mjiMimmt将50mg艾博卫泰溶于1. 5mL 25mg/mL尿素水溶液中,1. Og聚乳酸-羟基乙酸(丽 =10000,乳酸羟基乙酸摩尔比=75 25)溶于2mL 二氯甲烷中,将二者合并,在室温下 用超声探头(输出功率100W)间歇式超声lmin,形成W/0乳液,将W/0乳液倒入IOOOmL含 0. 2%聚乙烯醇的外水相中,形成W/0/W复乳,在500rpm的低速搅拌下搅拌4h,挥发有机溶 齐IJ,离心分离,用蒸馏水洗涤3次,冷冻干燥15h,得到流动性良好的白色粉末。^MM 6. Bty干‘燥法泡丨备周、夫韦fl始1释微王求将1. Og恩夫韦肽溶于15mL人血清白蛋白(HSA)水溶液中,IOg聚乳酸-羟基乙酸 (MW = 20000,乳酸羟基乙酸摩尔比=50 50)溶于20mL 二氯甲烷中,将二者合并,冰浴 条件下高速勻浆器高速搅拌5分钟(lOOOOrpm),形成W/0乳液。冷至室温后采用喷雾干燥 设备制备微球。喷雾过程参数为空气进出口温度分别为41 46°C和34 35°C,料液速 度7. 5mL/min,气流压力75Psi,气流速度400NL/h。以下是关于HIV融合抑制剂缓释微球缓释效果证明的实验例。实验例1.西夫韦肽缓释微球的加速体外释放试验微球制剂在体内缓释时间很长,我们采用体外加速释放的方法评价其释放效果, 并预测其体内缓释情况。试验样品用实施例1所述的方法制备的西夫韦肽微球。试验试剂0· 02 %的吐温80水溶液。
试验仪器水浴恒温振荡器、离心机。
试验条件温度,50°C ;转速,160rpm。试验方法精密称取实验样品约IOmg微球置于容积为IOOml的具盖血清瓶中,加 90ml释放介质(0. 02%的Tween80水溶液),置于水浴恒温振荡器中,保持一定的温度和转 速按时取样。取样方法吸取5ml溶液,3000rpm离心lOmin,再补加5ml释放介质(0.02% Tween-80水溶液),上清液HPLC检测。取样时间点(小时):1、4、7、20、30。试验结果本发明所制备的微球加速释放试验1小时的累积释放率为9%,30小时 的累积释放率为79%。普通片剂在此条件下在15分钟内全部释放完全,而我们制备的微球 的释放长达30小时以上。因此证明其有强烈的缓释效果,在体内能达到长效缓释目的。微 球加速释放试验效果图见图3。棚列2.膽微试验样品采用实施例2所述的方法制备的微球。试验试剂0. 02 %的吐温80水溶液。试验仪器水浴恒温振荡器、离心机。试验条件温度37°C,转速100rpm。试验方法精密称取实验样品约IOmg置于容积为IOOml的具盖血清瓶中,加90ml 释放介质(0. 02 %的Tween-80水溶液),置于水浴恒温振荡器中,保持一定的温度和转速按 时取样。取样方法精密量取5ml溶液,3000转条件下离心lOmin,再补加5ml的释放介质 (0. O2 %的Tween-8O水溶液),上清液用HPLC检测。取样时间点(天):1、4、7、20、30。试验结果本发明所制备的微球加速释放试验第1天的累积释放率为12%,第30 天的累积释放率为86%。普通片剂在此条件下在30分钟内全部释放完全,而我们制备的微 球的释放长达30天以上。因此证明其有强烈的缓释效果,在体内能达到长效缓释目的。微 球释放试验效果图见图4。实验例3.艾博卫泰缓释微球的体外释放试验试验样品用实施例5所述的方法制备的微球。试验方法同实验例2。试验结果本发明所制备的微球加速释放试验第1天的累积释放率为10%,第30 天的累积释放率为89%。证明其有缓释效果,在体内能达到长效缓释目的。实验例4.恩夫韦肽缓释微球的体外释放试验试验样品用实施例6所述的方法制备的微球。试验方法同实验例2。试验结果本发明所制备的微球加速释放试验第1天的累积释放率为12%,第30 天的累积释放率为95%。证明其有缓释效果,在体内能达到长效缓释目的。5.试验药品实施例1制备的西夫韦肽微球
病毒HIV-1动物免疫缺陷小鼠(SCID)小鼠)经放射抑制免疫,静脉注射人T淋巴细胞。感染途径尾静脉注射HIV-I病毒感染移植人淋巴细胞免疫缺陷小鼠。阳性药西夫韦肽普通注射剂。观察指标血浆中P24抗原滴度,HIV-I病毒负荷(HIV-IRNA)和人淋巴细胞。操作将移植人淋巴细胞的免疫缺陷小鼠分组,设正常对照组、病毒对照组、阳性药物对照组和西夫韦肽微球组。用i-iotcid5(1hiv-i病毒尾静脉注射感染小鼠,感染后2h 按西夫韦肽注射液皮下注射lmg/kg,每天1次,连续给药30天;西夫韦肽微球30mg/kg, 单次皮下注射。取抗凝血分离血浆、测定P24滴度,用PCR方法测定病毒核酸病毒负荷 (HIV-IRNA)。计算病毒对照组和药物治疗组血人淋巴细胞,判断治疗效果。结果西夫韦肽微球显示与西夫韦肽注射剂组相同治疗效果,病毒滴度和RNA在 第20天已非常低。
权利要求
一种HIV融合抑制剂缓释微球。
2.如权利要求1所述的HIV融合抑制剂缓释微球,用于注射。
3.如权利要求1所述的HIV融合抑制剂缓释微球,在体内缓释时间延长至0.5个月、1 个月、2个月或3个月。
4.如权利要求1所述的HIV融合抑制剂缓释微球,其粒径为10 50微米。
5.如权利要求1所述的HIV融合抑制剂缓释微球,HIV融合抑制剂选自恩夫韦肽、西夫 韦肽、艾博卫泰。
6.如权利要求1所述的HIV融合抑制剂缓释微球,HIV融合抑制剂是西夫韦肽。
7.如权利要求1所述的HIV融合抑制剂缓释微球,其特征在于微球基质选用生物可降 解聚合物。
8.如权利要求7所述的HIV融合抑制剂缓释微球,其中的生物可降解聚合物为聚乳酸羟基乙酸。
9.如权利要求1所述的HIV融合抑制剂缓释微球,含有添加剂,选自能吸附HIV融合抑 制剂的吸附剂、能增加HIV融合抑制剂溶解的助溶剂。
10.如权利要求17所述的HIV融合抑制剂缓释微球,其制备工艺包括下面步骤(1)用有机溶剂溶解生物可降解聚合物,作为油相;(2)用添加剂的水溶液溶解HIV融合抑制剂,作为内水相;(3)将油相和内水相混合,通过机械力或压力形成W/0型乳液;(4)将W/0乳液加入外水相中形成W/0/W型复乳;(5)将复乳挥干有机溶剂,使微球固化,然后离心、洗涤、干燥,得到微球固体粉末。
全文摘要
本发明公开了一种HIV融合抑制剂缓释微球。HIV融合抑制剂选自恩夫韦肽、西夫韦肽、艾博卫泰。HIV融合抑制剂缓释微球采用生物可降解聚合物作为微球基质,粒径为1~1000微米,可用于注射,在体内可缓释0.5~3个月或更长时间。本发明还公开了HIV融合抑制剂缓释微球的制备方法。
文档编号A61K38/16GK101810583SQ20101014257
公开日2010年8月25日 申请日期2010年4月9日 优先权日2010年4月9日
发明者佟丽, 咸洪军 申请人:佟丽;咸洪军