专利名称：一种阿司匹林和双嘧达莫多层片的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物的制备，特别是双嘧达莫缓释和阿司匹林普通释放的多层片制备方法。
背景技术：
阿司匹林和双嘧达莫的复方固体制剂，近年来，临床上已有使用。世界卫生组织推荐为抗血栓的首选药物。美国抗血小板实验者协会，著名的PARISI实验确认为防治心肌梗塞的最佳药物。德国Boehinger Ingelheim公司首先研制开发复方阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊，商品名Aggren0X 。1999年获美国FDA批准上市，目前已在英国、法国等多个国家销售使用。可以减少血栓引起的曾有过脑短暂中风或者局部缺血患者中风的危险。主要适用于中风及预防缺血性中风复发的病人，可降低卒中的危险性。中国专利200520072685. 7提供了一种阿司匹林双嘧达莫复方制剂的制备方法。 其技术要点是片芯依次由双嘧达莫层、隔离层和阿司匹林层构成。在阿司匹林层和双嘧达莫层之间用不含上述两种主药的药用辅料做成隔离层，从而有效地隔离两主药间的影响。 该专利为含有阿司匹林和双嘧达莫的上、中、下三层片，制备工艺是通过三层压片机完成， 外层再薄膜衣。该工艺需在三层压片机上完成，但三层压片机价格昂贵，需投入大量资金购置设备，而普通的压片机只能压制单层片，不能实现该三层片的制备。
发明内容
本发明提供了一种复方阿司匹林和双嘧达莫组合物的制备方法，其特征是先通过压片制备双嘧达莫缓释片芯，再依次包衣胃溶型隔离层、阿司匹林速释层和胃溶型保护层。本发明提供了一种复方阿司匹林和双嘧达莫组合物的制备方法，其特征是(1)制双嘧达莫颗粒将处方量的双嘧达莫、缓释材料和酸化剂等辅料混合均勻后，加入粘合液制湿颗粒，干燥，整粒，加入外加辅料，混勻。(2)压片将上述混勻后的物料在压片机上压片。(3)包隔离层按处方称取包衣材料、抗粘剂、着色剂等辅料，加入溶剂，混勻后作为隔离层的包衣液，包隔离层。(4)包阿司匹林层按处方称取阿司匹林、包衣材料等辅料，加入溶剂，混勻后作为阿司匹林层的包衣液，包阿司匹林层。(5)包保护层按处方称取包衣材料、抗粘剂、着色剂等辅料，加入溶剂，混勻后作为隔离层的包衣液，包保护层，得本品。由于阿司匹林和双嘧达莫之间存在相互作用，本发明的另一特征是在双嘧达莫层与阿司匹林层之间有胃溶性隔离层。该隔离层的作用是有效防止双嘧达莫和阿司匹林相互作用。文献表明，阿司匹林在双嘧达莫的作用下，水解生成水杨酸和乙酸，后者可以和双嘧达莫作用，生成双嘧达莫乙酸酯。在有双嘧达莫和少量水存在的条件下，该反应正向发生， 造成水杨酸不断生成。
由于阿司匹林性质不稳定，本发明的第三个特征是阿司匹林层外有保护层。该保护层的作用是能有效阻止阿司匹林与外界的大气发生相互作用。阿司匹林在少量水分存在下发生水解并产生水杨酸。本发明的优点是采用常规的压片设备和包衣设备来实现该组合物的制备。本发明的制备方法不同于已上市的复方制剂Aggrenox (美国上市的商品名)。该复方制剂需要使用特殊的胶囊灌装机，需要在每粒胶囊中灌装主药含量为200mg的双嘧达莫缓释小丸和25mg的阿司匹林糖衣小片。该上市剂型为胶囊，工艺过程为先制备双嘧达莫缓释丸和阿司匹林糖衣片，再将两者定量灌装在胶囊内。该工艺的突出特点是需要一种特殊的胶囊机，该胶囊机能在一个胶囊中加灌两种物料，尤其是该胶囊机能填充小丸和小片。 这样的胶囊机价格昂贵，需投入大量资金购置设备，而普通的胶囊机仅能填充含药的颗粒， 难以实现以上两种物料的填充。另外，该工艺还需要一种能制丸滚丸的设备，该设备一般较昂贵；工业大规模生产时由于制丸、滚丸耗时较长，一般还需使用多台制丸滚丸的设备。本发明的制备方法也不同于中国专利200520072685. 7的制备方法，该专利的制备工艺是分别制备出三种不同的双嘧达莫颗粒、空白颗粒和阿司匹林颗粒，然后在三层压片机上制备压制出三层片，最后包衣。该工艺需在三层压片机上完成，但三层压片机价格昂贵，需投入大量资金购置设备，而普通的压片机只能压制单层片，不能实现该三层片的制备。另外，本发明提供的制备方法与该专利提供的方法有本质的方法，该专利片芯为三层片而后包薄膜衣，本专利起始的片芯为一层片，即双嘧达莫缓释片，而后包胃溶性隔离层；再以包隔离层后的药片为片芯，继续包阿司匹林层；包完阿司匹林层后，再以包阿司匹林层后的药片为片芯，继续包胃溶性保护层。本发明提供的制备方法不需使用以上提到的两种特殊设备——胶囊灌装机和三层压片机。在制备过程中只需使用到普通压片机和普通包衣机。使用压片机制备出双嘧达莫缓释片，在包衣机上依次包衣胃溶型隔离层、阿司匹林速释层和胃溶型保护层。
图1为本发明的结构示意图。图中1双嘧达莫层2隔离层3阿司匹林层4保护层
具体实施例方式阿司匹林和双嘧达莫组合物的制备方法，以下通过实施方式进一步详述本发明。实施例阿司匹林和双嘧达莫组合物的制备方法如下A 双嘧达莫缓释层的制备双嘧达莫200gHPMC K4M19g富马酸200g异丙醇70g硬脂酸镁9g_
4
共制成1000片按处方量称取双嘧达莫、HPMC碰和富马酸，置于快速搅拌制粒机(KJZ-10型，上海信谊制药技术装备公司)中混合15min，以异丙醇作为润湿液，加入快速搅拌制粒机中快速搅拌并快速剪切anin，将制得的湿颗粒在干燥箱中60士5°C干燥证，使水分< (wt), 过16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混勻，置于压片机(C&C800型，北京创博佳维科技有限公司) 上，采用Φ 14 X 8mm椭圆形冲压片，控制药片硬度为150 200N。B:隔离层的包衣处方Kollicoat Protect 120g滑石粉70g二氧化钛20g纯化水890g取处方量的水，依次加入Kollicoat I^rotect、滑石粉和二氧化钛，搅勻后作为包衣液。取双嘧达莫缓释层的药片，置于包衣机(BGB-5B型，温州市制药设备厂，下同)，控制进风口的温度为75 85°C，控制进气压为0. 3MPa，控制片温保持在35 42°C，控制包衣机的转速为7 lOrpm。包衣终点是通过控制药片的增重来实现。在开始包衣前，随机取药片50片，称重，计算得每片的平均重量W—在包衣过程中和结束时，随机取药片50片，称重，计算得每片的平均重量W1。直到W1 ^ 1. 03ff0时停止包衣。C:阿司匹林层的包衣处方阿司匹林25gKollicoat IR 28g酒石酸2g纯化水IOOOg取处方量的水，依次加入Kollicoat IR、酒石酸和阿司匹林，搅勻后作为阿司匹林层的包衣液。取上述B项中的药片，置于包衣机中，控制进风口的温度为70 85°C，控制进气压为0. 3MPa，控制片温保持在35 40°C，控制包衣机的转速为8 15rpm。包衣终点是通过控制药片的增重来实现。在开始包衣前，随机取药片50片，称重，计算得每片的平均重量I。在包衣过程中和结束时，随机取药片50片，称重，计算得每片的平均重量W2。直到 W2 ^ 1. HSff1时停止包衣。D 保护层的包衣处方Kollicoat Protect IOOg滑石粉60g二氧化钛8g酒石酸2g纯化水830g取处方量的水，依次加入Kollicoat I^rotect、滑石粉和二氧化钛，搅勻，作为保护层的包衣液。取C项中的药片，置于高效包衣机，控制进风口的温度为70 85°C，控制进气
5压为0. 3MPa，控制片温保持在35 40°C，控制包衣机的转速为7 15rpm。包衣终点是通过控制药片的增重来实现。在开始包衣前，随机取药片50片，称重，计算得每片的平均重量 W2。在包衣过程中和结束时，随机取药片50片，称重，计算得每片的平均重量W3。在包衣终点时，满足W3 1. 04ff2时停止包衣。
权利要求
1.一种阿司匹林和双嘧达莫组合物的制备方法，其特征是先通过压片制备双嘧达莫缓释片芯，再依次包衣胃溶型隔离层、阿司匹林速释层和胃溶型保护层。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是(1)制双嘧达莫颗粒将处方量的双嘧达莫、缓释材料和酸化剂等辅料混合均勻后，加入粘合液制湿颗粒，干燥，整粒，加入外加辅料，混勻。(2)压片将上述混勻后的物料在压片机上压片。(3)包隔离层按处方称取包衣材料、抗粘剂、着色剂等辅料，加入溶剂，混勻后作为隔离层的包衣液，包隔离层。(4)包阿司匹林层按处方称取阿司匹林、包衣材料等辅料，加入溶剂，混勻后作为阿司匹林层的包衣液，包阿司匹林层。(5)包保护层按处方称取包衣材料、抗粘剂、着色剂等辅料，加入溶剂，混勻后作为隔离层的包衣液，包保护层，得本品。
全文摘要
本发明提供了一种阿司匹林和双嘧达莫组合物的制备方法，其特征是先通过压片制备双嘧达莫缓释片芯，再依次包衣胃溶型隔离层、阿司匹林速释层和胃溶型保护层。本发明的优点是使用常规的制药设备来制备阿司匹林普通释放与双嘧达莫缓释的复方制剂。
文档编号A61K31/616GK102210693SQ20101014598
公开日2011年10月12日 申请日期2010年4月10日 优先权日2010年4月10日
发明者刘怀林, 汪洋, 潘西海 申请人:山东新华制药股份有限公司