专利名称：七氟醚静脉微乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，特别是涉及一种七氟醚静脉微乳剂及其
制备方法，属医药技术领域。
背景技术：
七氟醚化学名为氟甲基-异丙基醚，为无色透明、有香味、无剌激性的挥发性液 体，分子量为200. 05，沸点为58. 6°C 。七氟醚是一种较新的吸入麻醉药，1968年由Regan合 成，1971年Willin等最先报道并于1975年对其理化性质、药理作用及毒理学进行了评价， 1992年始用于日本，1995年经美国FDA批准在美国上市。由于七氟醚的水溶性和脂溶性都 不高，现在临床上作为吸入麻醉药，但是使用时需要通过专用的麻醉机，配以吸入全身麻醉 药挥发罐，不仅麻醉程序十分繁琐，且由于挥发罐须由国外进口 ，价格较贵，增加了麻醉费 用。此外，由于呼吸环路和肺功能残气量的影响，存在吸入给药全身麻醉时可控性差，诱导 速度慢，用量多的缺陷，给实际应用带来了不便和不安全因素。为此人们尝试通过非吸入 途径使用挥发性麻醉药的方法来克服这些缺点，挥发性麻醉药静脉给药具有以下优点(1) 不再依赖挥发罐，给药更方便快捷；(2)縮短起效时间、加快诱导速度；(3)由于挥发性麻醉 药静脉给药后仍是经肺排除，故仍然可以通过监测和调节呼气末麻醉药浓度或分压来监测 和调节麻醉深度。 然而，挥发性麻醉药静脉注射给药存在的最大问题就是制剂问题。直接静脉注 射纯液态的挥发性麻醉药可导致严重的组织器官损伤和并发症如静脉血栓和静脉炎、肺 毛细血管损伤、肺水肿和肺出血等，甚至导致死亡。目前，七氟醚静脉给药的主要剂型有 七氟醚脂肪乳[刘进，宁新宇等 CN1247741A， 2000 ;FastJP， et al. Anesthesiology, 2008,109(4) :651-656 ;Gray Elspeth J， et al.GB2350297，2000;Gray Elspeth J， et al. EP1180014，2002 ;Burton Allen， et al. W02009/094460A2， 2009]和七氟醚碳氟化合物 脂肪乳[王晟.CN1965815A，2007]。脂肪乳制备过程需使用高压乳匀机，成本高，使用时脂 肪乳剂除可与等渗葡萄糖液、氨基酸注射液配伍外，不得同其他药物、营养素或电解质溶液 混合，否则脂肪乳剂稳定状态会造破坏而使凝聚脂肪进入血液，造成静脉栓塞，同时由于脂 肪乳剂中注射用油及磷脂含量较高，严重急性肝损害及严重代谢紊乱特别是脂肪代谢紊乱 脂质肾病，严重高脂血症病人禁用。 微乳作为一种新型理想的药物释放载体，是由水、油、乳化剂和助乳化剂按适当的 比例混合，液滴粒径在10nm-100nm的呈各向同性的透明液体。微乳剂的优势在于热力学 稳定，可过滤，易于制备和保存；对药物具有增溶作用，药物分散性好，可提高药物的生物利 用；黏度低，注射时不会引起疼痛。现阶段紫杉醇静脉微乳[阎家麒，王惠杰等.中国药学杂 志，2000，35(3) :173-176]和喜树碱微乳[Cortesi R， et al. IntJ Parm， 1997， 159 :95-103] 被证明生物利用度高，毒副作用低。据了解目前还未发现有一种费用低，可迅速进行全身麻 醉，可控性强，无毒副作用，安全有效的静脉注射挥发性七氟醚微乳剂及其制备方法。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足之处，提供一种七氟醚静脉微乳剂及 其制备方法。本发明采用七氟醚和注射用油、乳化剂等药用辅料，应用微乳制备技术，制备 成七氟醚静脉微乳剂。本发明的七氟醚静脉微乳剂为澄清、透明状液体，有淡蓝色乳光，具 备丁达尔现象，载药量为0. 01% -2. 00%，平均粒径为10nm-100nm， pH为4. 5-9.5。七氟 醚静脉微乳剂一方面改变给药途径提高七氟醚生物利用度和治疗效果，另一方面静脉微乳 剂具有靶向性，可降低药物毒副作用，同时由于微乳剂的包裹使七氟醚挥发性降到最低，减 轻七氟醚本身的剌激性，减少病人注射时的疼痛，使病人容易接受，可提高病人用药的顺应 性。
本发明是以如下技术方案实现的一种七氟醚静脉微乳剂，其特征是该微乳剂
由七氟醚和制备静脉微乳剂的药用辅料制成，所述的制备静脉微乳剂的药用辅料各组分的
重量/体积百分比(W/V)为 七氟醚 0.01%-2. 00% 注射用油 0.0%-40.0% 乳化剂 10. 0%-35.0% 助乳化剂 0. 5%_20. 0% 等渗调节剂 0.01%-10. 00% 抗氧化剂 0.005%-0.5% 其余为pH调节剂和注射用水。 所述的注射用油选自大豆油、油酸乙酯、花生油、链长Ce-C^之间中等链长的脂 肪酸甘油酯如C即tex200 (oi 1) 、 C即tex355 (oi 1) 、 Myvacet (oi 1)、中链甘油三酸酯中的 一种或几种；所述的乳化剂选自注射用大豆磷脂、蛋黄磷脂、泊洛沙姆188(F68)、聚氧乙 烯蓖麻油(Cremophor ELP)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH)、聚乙二醇十二羟基 硬脂酸酯(Solutol HS 15)中的一种或几种；所述的助乳化剂选自1，2-丙二醇、聚乙二 醇-400 (PEG-400)、山梨醇、甘油、乙醇中的一种或几种；所述的等渗调节剂选自甘油、山梨 醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠中的一种或几种；所述的抗氧化剂选自巯基乙酸、生育酚中的一 种或者两种混合；所述的PH调节剂选自氢氧化钠溶液、盐酸、醋酸及其盐中的一种或几种。
所述的pH调节剂为氢氧化钠溶液，浓度为0. 001M-5. OM ;或也可为盐酸溶液，浓度 为0. 001M-5. 0M。 所述的七氟醚静脉微乳剂是将乳化剂和助乳化剂加热搅拌混匀后降温至
25°C _401:后，再快速加入溶解七氟醚的注射用油。 所述的七氟醚静脉微乳剂的给药途径为静脉注射或输注。所述的七氟醚静脉微乳剂的液滴粒径为10nm-100nm呈各相同性的澄清、透明的 液体，有浅蓝色乳光，具备丁达尔现象，载药量为0. 01% -2. 00%， pH为4. 5-9. 5。
制备七氟醚静脉微乳剂的方法，其特征是包括以下步骤 (1)将处方量的乳化剂和助乳化剂加热搅拌混匀后降温至20°C -401:后加入溶解 七氟醚的处方量注射用油，快速搅拌混匀，得油相；向处方量的注射用水中加入处方量的等 渗调节剂、抗氧化剂，搅拌均匀，加热到与油相相同的温度，得水相； (2)在恒温磁力搅拌的条件下，将水相、油相在密闭容器中20°C -40°。混合，搅拌10min-60min，得微乳；将微乳冷却至室温后，调pH为4. 5-9. 5 ; (3)在氮气条件下，熔封于棕色安瓿瓶中，灭菌，消毒，得七氟醚静脉微乳剂，于 lfC下保存。 本发明优选的制备方法是 (1)将处方量的乳化剂和助乳化剂加热搅拌混匀后降温至25°C _351:后加入溶解 七氟醚的处方量注射用油，快速搅拌混匀，得油相；向处方量的注射用水中加入处方量的甘 油、生育酚，搅拌均匀，加热到与油相相同的温度，得水相； (2)在恒温磁力搅拌的条件下，将水相、油相在密闭容器中25°C _35°〇混合，搅拌 15min-50min，得微乳；将微乳冷却至室温后，调pH为6. 0-9. 0 ; (3)在氮气条件下，熔封于棕色安瓿瓶中，IO(TC -121 °C高压水浴灭菌 10min-30min，得七氟醚静脉微乳剂，于14t:下保存； 步骤(3)中选用的消毒是指包括但不限于流通蒸汽、高压蒸汽消过滤除菌等 方法，优选步骤(3)中的消毒为高压蒸汽消毒，消毒温度为IO(TC _1211:，消毒时间为 10min-30min。 本发明注射用油选自大豆油、油酸乙酯、花生油、链长Ce-C^之间的中等链长的脂 肪酸甘油酯如C即tex200 (oil) 、C即tex355 (oil) 、Myvacet (oil)、中链甘油三酸酯中的一种 或几种；优选的注射用油为中链甘油三酸酯或油酸乙酯。乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、 泊洛沙姆188(F68)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor ELP)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH)、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)中的一种或几种；优选的乳化剂为聚氧 乙烯蓖麻油(Cremophor ELP)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH)、泊洛沙姆188 (F68) 或大豆磷脂。助乳化剂选自1， 2-丙二醇、聚乙二醇-400 (PEG-400)、山梨醇、甘油、乙醇中的 一种或几种；优选的助乳化剂为1，2-丙二醇或聚乙二醇-400(PEG-400)。等渗调节剂选自 甘油、木糖醇、葡萄糖、氯化钠中的一种或几种；优选的等渗调节剂为甘油或氯化钠。等渗调 节剂用量根据调节的需要而定，调节到与体液等渗的剂量为最佳。抗氧化剂选自生育酚或 巯基乙酸中的一种或者两种混合；优选的抗氧化剂为生育酚。 本发明的七氟醚静脉微乳剂配方中还可加入pH调节剂，pH调节剂选自但不限于 氢氧化钠溶液、盐酸、醋酸及其盐、枸橼酸及其盐的一种或几种；优选的PH调节剂选自摩尔 浓度为0. 001M-5. 0M的氢氧化钠溶液或盐酸溶液。 本发明采用七氟醚和注射用油、乳化剂等药用辅料，采用微乳制备技术，制备成七 氟醚静脉微乳剂。本发明的七氟醚静脉微乳剂为澄清、透明状液体，有淡蓝色乳光，具备丁 达尔现象，载药量为0. 01% -2. 00%，平均粒径为10nm-100nm， pH为4. 5_9. 5。
本发明的优点是七氟醚静脉微乳剂一方面改变给药途径提高七氟醚生物利用度 和治疗效果，另一方面静脉微乳剂具有靶向性，可降低药物毒副作用，同时由于微乳剂的包 裹使七氟醚挥发性降到最低，减轻七氟醚本身的剌激性，减少病人注射时的疼痛，使病人容 易接受，可提高病人用药的顺应性。采用微乳制备技术制备该微乳，制备工艺方法简单易 行，可适用于产业化、规模化生产。
具体实施例方式下面通过实施例对本发明作进一步详细说明
实施例1、 取七氟醚0. 55g，加入注射用中链甘油三酸酯4. 4g，快速搅拌均匀；将乳化剂聚氧 乙烯蓖麻油(Cremophor ELP) 16. 3g和助乳化剂聚乙二醇-400 (PEG-400) 5. 0g加热搅拌混 匀后降温至25t:，将七氟醚和中链甘油三酸酯加到乳化剂中，得油相；量取注射用水84ml， 加入甘油2. 0g、生育酚0. 005g，搅拌使溶解，加热到25t:得水相。将油相和水相在密闭容器 中25t:温度下搅拌混匀，得微乳，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为7. 5，分装，充氮， 12rC灭菌15min，得七氟醚静脉微乳剂。该微乳剂平均粒径为(45. 8± 1. 2)nm，pH为7. 51， 七氟醚含量为0. 50%，其它各项指标符合静脉微乳剂要求。
实施例2、 取七氟醚0. 65g，加入注射用中链甘油三酸酯5. 2g，快速搅拌均匀；将乳化剂聚氧 乙烯蓖麻油(Cremophor ELP) 20. 6g和助乳化剂聚乙二醇-400 (PEG 400) 5. 0g加热搅拌混 匀后降温至35t:，将七氟醚和中链甘油三酸酯加到乳化剂中，得油相；量取注射用水81ml， 加入甘油2.0g、生育酚0.005g，搅拌使溶解，加热到35t:，得水相。将油相和水相在密闭容 器中35t:温度下搅拌混匀，得微乳，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为7. 5，分装，充 氮，12rC灭菌15min，得七氟醚静脉微乳剂。该微乳剂平均粒径为(42. 7±0. 5)nm， pH为 7. 52，七氟醚含量为0. 61%，其它各项指标符合静脉微乳剂要求。
实施例3、 取七氟醚0. 81g，加入注射用油酸乙酯7. 2g，快速搅拌均匀；将乳化剂聚氧乙烯蓖 麻油(Cremophor ELP) 30. 5g和助乳化剂1，2_丙二醇8. 5g加热搅拌混匀后降温至25°C， 将七氟醚和中链甘油三酸酯加到乳化剂中，得油相；量取注射用水65ml，加入甘油2. 0g、 生育酚0.005g，搅拌使溶解，加热到25t:，得水相。将油相和水相在密闭容器中25t:温度 下搅拌混匀，得微乳，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为7. 0，分装，充氮，12rc灭菌 15min，得七氟醚静脉微乳剂。该微乳剂平均粒径为(29.0士1.8)nm， pH为7. 03，七氟醚含 量为0. 71%，其它各项指标符合静脉微乳剂要求。
实施例4、 取七氟醚0. 45g，加入注射用油酸乙酯4. 5g，快速搅拌均匀；将乳化剂聚氧乙烯蓖 麻油(Cremophor ELP) 22. Og和助乳化剂聚乙二醇-400 (PEG-400) 3. 75g加热搅拌混匀后降 温至25t:，将七氟醚和中链甘油三酸酯加到乳化剂中，得油相；量取注射用水75ml，加入甘 油2. Og、生育酚0. 005g，搅拌使溶解，加热到25t:得水相。将油相和水相在密闭容器中25t: 温度下搅拌混匀，得微乳，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为7. 0，分装，充氮，121°C 灭菌15min，得七氟醚静脉微乳剂。该微乳剂平均粒径为(70. 2±2. 4)nm， pH为7. 02，七氟 醚含量为0. 39%，其它各项指标符合静脉微乳剂要求。
实施例5、 取七氟醚1. 12g，加入注射用中链甘油三酸酯8. 9g，快速搅拌均匀；将乳化剂聚氧 乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH) 28. 5g和助乳化剂1， 2-丙二醇8. 25g加热搅拌混匀后降 温至25t:，将七氟醚和中链甘油三酸酯加到乳化剂中，得油相；量取注射用水70ml，加入甘 油2. Og、生育酚0. 005g，搅拌使溶解，加热到25t:得水相。将油相和水相在密闭容器中25°C 温度下搅拌混匀，得微乳，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为7. 5，分装，充氮，121°C 灭菌15min，得七氟醚静脉微乳剂。该微乳剂平均粒径为(19. 3±0. 8)nm， pH为7. 51，七氟醚含量为1. 01%，其它各项指标符合静脉微乳剂要求。
实施例6、 取七氟醚1. 24g，加入注射用油酸乙酯8. 0g，快速搅拌均匀；将乳化剂聚氧乙烯氢 化蓖麻油(Cremophor RH) 35. 0g和助乳化剂聚乙二醇-400 (PEG-400) 12. 5g加热搅拌混匀 后降温至25t:，将七氟醚和中链甘油三酸酯加到乳化剂中，得油相；量取注射用水62ml，加 入甘油2. 0g、生育酚0. 005g，搅拌使溶解，加热到25t:得水相。将油相和水相在密闭容器 中25t:温度下搅拌混匀，得微乳，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为7. 5，分装，充氮， 12rC灭菌15min，得七氟醚静脉微乳剂。该微乳剂平均粒径为(26. 7±1. 9)nm，pH为7. 53， 七氟醚含量为1.09% (w/v)，其它各项指标符合静脉微乳剂要求。
权利要求
一种七氟醚静脉微乳剂，其特征是该微乳剂由七氟醚和制备静脉微乳剂的药用辅料制成，所述的制备静脉微乳剂的药用辅料各组分的重量/体积百分比(w/v)为七氟醚 0.01％-2.00％注射用油 0.0％-40.0％乳化剂 10.0％-35.0％助乳化剂 0.5％-20.0％等渗调节剂 0.01％-10.00％抗氧化剂 0.005％-0.5％其余为pH调节剂和注射用水。
2. 根据权利要求1所述的一种七氟醚静脉微乳剂，其特征是所述的注射用油选自 大豆油、油酸乙酯、花生油、链长Ce-C^之间中等链长的脂肪酸甘油酯如C即tex200(oil)、 C即tex355(oil)、Myvacet(oil)、中链甘油三酸酯中的一种或几种；所述的乳化剂选自注射 用大豆磷脂、蛋黄磷脂、泊洛沙姆188(F68)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor ELP)、聚氧乙烯氢 化蓖麻油(Cremophor RH)、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)中的一种或几种； 所述的助乳化剂选自1， 2-丙二醇、聚乙二醇400 (PEG-400)、山梨醇、甘油、乙醇中的一种或 几种；所述的等渗调节剂选自甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠中的一种或几种；所述 的抗氧化剂选自巯基乙酸、生育酚中的一种或者两种混合；所述的PH调节剂选自氢氧化钠 溶液、盐酸、醋酸及其盐中的一种或几种。
3. 根据权利要求2所述的一种七氟醚静脉微乳剂，其特征是所述的pH调节剂为氢氧 化钠溶液，浓度为0. 001M-5. 0M ;或也可为盐酸溶液，浓度为0. 001M-5. 0M。
4. 根据权利要求2所述的一种七氟醚静脉微乳剂，其特征是将乳化剂和助乳化剂加 热搅拌混匀后降温至25°C _401:后，再快速加入溶解七氟醚的注射用油。
5. 根据权利要求2所述的一种七氟醚静脉微乳剂，其特征是给药途径为静脉注射或 输注。
6. 根据权利要求2所述的一种七氟醚静脉微乳齐U，其特征是液滴粒径为10nm-100nm呈各相同性的澄清、透明的液体，有浅蓝色乳光，具备丁达尔现象，载药量为 0. 01% -2. 00%， pH为4. 5-9. 5。
7. —种制备权利要求1所述的七氟醚静脉微乳剂的方法，其特征是包括以下步骤(1) 将处方量的乳化剂和助乳化剂加热搅拌混匀后降温至20°C -401:后加入溶解七氟 醚的处方量注射用油，快速搅拌混匀，得油相；向处方量的注射用水中加入处方量的等渗调 节剂、抗氧化剂，搅拌均匀，加热到与油相相同的温度，得水相；(2) 在恒温磁力搅拌的条件下，将水相、油相在密闭容器中20°C -40°〇混合，搅拌 10min-60min，得微乳；将微乳冷却至室温后，调pH为4. 5-9. 5 ;(3) 在氮气条件下，熔封于棕色安瓿瓶中，灭菌，消毒，得七氟醚静脉微乳剂，于14t:下 保存。
全文摘要
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，特别是涉及一种七氟醚静脉微乳剂及其制备方法，属医药技术领域。本发明采用七氟醚和注射用油、乳化剂等药用辅料，应用微乳制备技术，制备成七氟醚静脉微乳剂，本发明的七氟醚静脉微乳剂为澄清、透明状液体，有淡蓝色乳光，具备丁达尔现象，载药量为0.01％-2.00％，平均粒径为10nm-100nm，pH为4.5-9.5。七氟醚静脉微乳剂一方面改变给药途径提高七氟醚生物利用度和治疗效果，另一方面静脉微乳剂具有靶向性，可降低药物毒副作用，同时由于微乳剂的包裹使七氟醚挥发性降到最低，减轻七氟醚本身的刺激性，减少病人注射时的疼痛，使病人容易接受，可提高病人用药的顺应性。
文档编号A61K31/08GK101791291SQ201010147359
公开日2010年8月4日 申请日期2010年4月2日 优先权日2010年4月2日
发明者刘毅, 刘玲, 刘莉, 印晓星, 尹翠, 庄雪梅, 张玲, 陈效毅 申请人:徐州医学院