专利名称：头孢尼西钠水合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗菌药物一头孢尼西钠水合物及其制备方法和用途。
背景技术：
头孢尼西钠(Cefonicid sodium)是供静脉注射或肌肉注射用的第二代头孢菌素。 头孢尼西钠的抗菌作用与第一代头孢菌素相比，有广谱抗革兰氏阴性杆菌作用，与头孢孟多相比，在抗大肠杆菌、克雷白肺炎杆菌、奇异变形杆菌、柠檬酸杆菌、肠杆菌属作用则更好些，但是在抗吲哚阳性变形杆菌等则稍逊。头孢尼西钠对嗜血流感杆菌和奈氏淋球菌，均有良好作用。但头孢尼西钠对粪链球菌、青霉素耐药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌菌株、 假单抱菌属、沙雷氏菌属和醋酸杆菌等耐药。目前，公开的文献仅报道了头孢尼西钠(C18H16N6Na2O8S3,分子量586. 53，CAS号 61270-78-8)，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的头孢尼西钠水合物及其制备方法和用途。
发明内容
本发明所涉及的是抗菌感染药物头孢尼西钠水合物及其制备方法和用途，其分子式为 CwH16N6Na208S3nH20，η = 0. 48 2. 25 之间的数字，包括 0. 5,0. 75、1、1· 25、1. 5、2 等。本发明获得的头孢尼西钠水合物，令人惊奇的是，其引湿性远低于含有不结晶水的头孢尼西钠，含有结晶水的头孢尼西钠比不含结晶水的更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢尼西钠水合物，如头孢尼西钠0. 5 水合物、头孢尼西钠1水合物、头孢尼西钠2水合物等。本发明的头孢尼西钠水合物能稳定存储。将头孢尼西钠水合物和无水物样品进行引湿性试验取头孢尼西钠无水物和本发明的水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25°C、相对湿度为70%，分别于试验Oh和IOh取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的头孢尼西钠结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。在RH75%、25°C条件下，将头孢尼西钠结晶水合物样品密闭于西林瓶中进行6个月的稳定性试验，头孢尼西钠HPLC法测定的条件C18 (150mmX4. 6mm, 5 μ m)以 0.02!1101/1磷酸二氢铵溶液(用氨试液调节？!1至7.0)-甲醇(84 16)为流动相；检测波长为272nm，柱温为室温，流速lml/min，测定发现含量基本不变和有关物质物无明显增加。 试验结果说明本发明的头孢尼西钠水合物具有良好的存储稳定性。表1.引湿试验结果
权利要求
1.头孢尼西钠水合物，其特征在于分子式为C13H12N5NaOf2· nH20, η = 0. 48 2. 25。
2.根据权利要求1所述的头孢尼西钠水合物，其特征在于为头孢尼西钠0.5水合物。
3.根据权利要求1所述的头孢尼西钠水合物，其特征在于为头孢尼西钠1水合物。
4.根据权利要求1所述的头孢尼西钠水合物，其特征在于为头孢尼西钠2水合物。
5.根据权利要求1所述的头孢尼西钠水合物，其特征在于其制备方法包括方法Α.在反应容器中，加头孢尼西酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、 C2-C6的低分子腈中的一种或几种，搅拌，10°C下滴加C1-C12的低分子胺，搅拌溶解，加活性炭搅拌10-45分钟，过滤，水洗，过滤，10°C下在滤液中加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种或几种与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6 的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种的溶液，搅拌反应 0. 2-3小时，用无机酸或有机酸或其溶液调节pH至6. 0 7. 0，加C1-C6的低分子醇、C2-C8 的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一种或几种，10°C以下放置，使固体充分析出，抽滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次，过滤，所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种溶剂重结晶一次或多次，10°C以下放置，使结晶充分析出，过滤，干燥，得头孢尼西钠结晶水合物；或者方法B.在反应容器中，加头孢尼西酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一种或几种，搅拌，在10°C下在滤液中加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种或几种与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、 C3-C8的低分子酮中的一种或几种的溶液，搅拌反应0. 2-3小时，用无机酸或有机酸或其溶液调节pH至6. 0 7. 0，加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8 的低分子酯、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种，10°C以下放置，使固体充分析出，过滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6 的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次，过滤，所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C8 的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，干燥，得头孢尼西钠水合物。
6.根据权利要求1所述的头孢尼西钠水合物，其特征在于用于制备固体制剂、注射剂、其中注射剂包括注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂，固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂。
7.根据权利要求1所述的头孢尼西钠水合物，其特征在于用于制备头孢尼西钠无水物。
8.根据权利要求1所述的头孢尼西钠水合物，其特征在于用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、子宫附件炎、子宫内感染、子宫旁结缔组织炎、 脑膜炎、淋病等疾病的治疗或预防的药物中的应用。
9.根据权利要求1所述的头孢尼西钠水合物，其特征在于用于制备与内酰胺酶抑制剂克拉维酸或其药用盐、舒巴坦或其药用盐、他唑巴坦或其药用盐中的一种或几种组成的抗菌组合药物，其中，头孢尼西钠水合物与内酰胺酶抑制剂的重量比为 1 0. 05 2。
全文摘要
本发明涉及头孢尼西钠水合物及其制备方法和用途，该头孢尼西钠水合物具有较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、子宫附件炎、子宫内感染、子宫旁结缔组织炎、脑膜炎、淋病等疾病的治疗或预防的药物中的应用。
文档编号A61K9/08GK102212073SQ20101015140
公开日2011年10月12日 申请日期2010年4月8日 优先权日2010年4月8日
发明者刘力, 胡梨芳 申请人:胡梨芳