专利名称：一种包含阿苯达唑的新剂型及其应用和制备方法
技术领域：
本发明涉及一种包含阿苯达唑的新剂型及其应用和制备方法。
背景技术：
寄生虫病是严重影响人民群众身体健康，影响社会经济发展的公共卫生问题。长 期以来在各级政府的领导下，各地因地制宜地开展重点寄生虫病的综合防治工作，并取得 了显著成效。2004年完成的全国人体重要寄生虫病现状调查表明，土源性线虫感染率比 1990年下降了 63. 65%，感染人数减少了近4亿人。但是由于受社会、经济和自然环境等因 素的制约，目前全国蠕虫感染率为21. 38%，仍有11个省、自治区、直辖市土源性线虫感染 率高达20. 07% 56. 22%，部分省、自治区食源性寄生虫病呈明显上升趋势。我国寄生虫 病防治形势依然十分严峻。为此，2006年国家卫生部提出了《2006-2015年全国重点寄生病 防治规划》，要求在2004年的基础上，土源性线虫感染率在5%以下、5% 20%和20%以上 的省、自治区、直辖市，到2010年底分别下降30%、40%、50%以上；到2015年底分别下降 60%、70%和 80% 以上。目前常用的广谱驱虫药物有复方阿苯达唑片、阿苯达唑片、噻嘧啶。阿苯达唑片， 商品名叫肠虫清，在体内代谢为亚砜类或砜类后，抑制寄生虫对葡萄糖的吸收，导致虫体糖 原耗竭，或抑制延胡索酸还原酶系统，阻碍ATP的产生，使寄生虫无法存活和繁殖。阿苯达 唑具有抗虫谱广，疗效好等特点，但因虫子不会立即死亡，在极度饥饿之下会变得狂燥不 安，易四处乱窜乱钻，引起剧烈疼痛，并易产生口吐蛔虫、胆道蛔虫、胰腺炎等严重不良反 应。噻嘧啶，商品名为抗虫灵，能通过抑制胆碱酯酶，对寄生虫的神经肌产生阻滞作用，能麻 痹虫体使之止动，安全排出体外，不致引起胆道梗阻或肠梗阻。复方阿苯达唑片，商品名塞 特斯，是由阿苯达唑和双羟萘酸噻嘧啶组成的复方制剂，具有阿苯达唑广谱高效杀虫特点， 而双羟萘酸噻嘧啶又能麻痹虫体，不会出现虫子狂燥乱窜乱钻等虫子游走现象，避免了口 吐蛔虫、胆道蛔虫、胰腺炎等严重不良反应的发生。因其良好的安全性和临床疗效，目前该 药已得到国内权威机构和广大消费者的认可，被卫生部、国家疾控中心推荐为群防群治示 范区驱虫药物，为四川、福建、陕西等多个省市疾控中心指定驱虫药物。截止2009年底，复 方阿苯达唑片服用人数已经达到14000万人次，成为国内最常用的一线驱虫药物。为加快 全国寄生虫病防治工作进程，保障广大人民群众身体健康，促进经济与社会协调发展，复方 阿苯达唑值得在广大感染群体，尤其是易感人群儿童中广泛推广。但是，复方阿苯达唑目前只有普通片剂上市。由于阿苯达唑的水溶性极低，且普通 片剂崩解速度慢，药物溶出度较差，在一定程度上限制了其临床效果。另外，普通片剂也不 适宜于吞咽困难的感染人群，尤其是儿童。这严重限制了该药物在儿童群体中的广泛推广 应用。而儿童群体更是寄生虫易感人群，也是国家卫生部要求防治群体的重点。因此，复方 阿苯达唑制剂非常有必要改进其药物制剂，改善其服用方法和口味，让它适合于感染人群 的服用需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种可以克服现有技术中复方阿苯达唑普通 片剂吞服不便、药物顺应性差、崩解慢等缺点，药物顺应性好、服用更方便、崩解快、生物利 用度高、口味佳的新剂型及其应用和制备方法。本发明解决上述问题所采用的技术方案是一种包含阿苯达唑的新剂型，主要以 阿苯达唑、双羟萘酸噻嘧啶的混合物为药用成份，并在药用成份中加入赋形剂、矫味剂制成 颗粒剂，所述药用成份、赋形剂、矫味剂按重量份计分别为药用成份500-800份，赋形剂 40-120份，矫味剂50-100份。所述药用成份中按重量份计阿苯达唑为100-200份、双羟萘酸噻嘧啶为400-600份。所述赋形剂为乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、糊精、倍他环糊精、甘露醇、木糖醇、微 晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。所述粘合剂为枸橼酸、酒石酸、甜蜜素、阿斯帕坦、甜菊素、木糖醇、山梨醇、薄荷 脑、香兰素、香精中的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。一种上述包含阿苯达唑的新剂型的制备方法，包含下述步骤(1)制粒称取处方量的阿苯达唑、双羟萘酸噻嘧啶，加入处方量的赋形剂、矫味 剂过50-100目筛，置于转速为15-20r/min高速混合制粒机中，搅拌25-30分钟，充分混合 分散均勻，启动切碎电机用30-80%乙醇制成湿颗粒；(2)干燥将上述湿颗粒摊放于盘中，置烘箱中干燥，干燥温度为60°C-80°C，时间 为2_3小时；(3)整粒干燥后，通过12-14目筛，使大颗粒磨碎，再通过60目筛，除去细小颗粒 和细粉；(4)包装将上述颗粒密封包装和干燥贮藏，即得复方阿苯达唑颗粒剂。按照上述方法制备的复方阿苯达唑颗粒剂在制备预防和/或治疗巴西圆线虫、蛲 虫、细粒棘球虫及虫卵、鼠细粒棘球蚴寄生虫病的药物中的应用。综上所述，本发明的有益效果是1、本发明拓展了复方阿苯达唑的剂型范围，提供一种复方阿苯达唑颗粒剂，具有 药物分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速；吸收快、生物利用度高，服用方便等优点，可 根据儿童喜好调整药物口感，如苹果味、柠檬味等，尤其适合儿童、特殊病情患者及吞服困 难的患者。而儿童是寄生虫病易感人群，但对药物依从性较差；为提高儿童对药物顺应性， 改善药物口感，和服用方式，设计为颗粒剂是非常有必要的。本发明也使复方阿苯达唑颗粒 剂的口服剂型多样化，同时为临床医师及患者用药提供了更多的选择。2、本发明的复方阿苯达唑颗粒剂的有效成分含量优选阿苯达唑100-200份，双羟 萘酸噻嘧啶400-600份。经研究发现，阿苯达唑与双羟萘酸塞嘧啶在上述比例范围内，其药 物安全性高，杀虫效果也得到显著提高，尤其是对巴西圆线虫、蛲虫、细粒棘球虫及虫卵。与 其它比例范围比较，阿苯达唑100-200份，双羟萘酸噻嘧啶400-600份杀虫药力更为显著， 更为彻底。
图1是本发明复方阿苯达唑颗粒剂的体外溶出曲线。
具体实施例方式下面结合实施例及附图，对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不 限于此。实施例1 本实施例复方阿苯达唑颗粒剂是按以下的配方组成，配方中的重量单位是g，可制 成5000g颗粒剂。制备方法采用以下工艺步骤1.制粒称取600g阿苯达唑、3600g双羟萘酸噻嘧啶，加入乳糖200g、甜菊素 250g、糊精IOOOg过100目筛，置于高速混合制粒机(转速为20r/min)中，搅拌30分钟， 充分混合分散均勻，启动切碎电机用80%乙醇制成湿颗粒；2.干燥将上述湿颗粒摊放于盘中，置烘箱中干燥，干燥温度80°C，时间为2小 时；3.整粒干燥后，通过摇摆式颗粒一号筛(12-14目)，使大颗粒磨碎，再通过四号 筛(60目)，除去细小颗粒和细粉。4.包装将上述颗粒密封包装和干燥贮藏，即得复方阿苯达唑颗粒剂。实施例2 本实施例复方阿苯达唑颗粒剂是按以下的配方组成，配方中的重量单位是g，可制 成6000g颗粒剂；制备方法如下1.制粒称取IlOOg的阿苯达唑、4400g双羟萘酸噻嘧啶，加入葡萄糖500g、微晶 纤维素200g、枸橼酸300g过80目筛，置于高速混合制粒机(转速为15r/min)中，搅拌30 分钟，充分混合分散均勻，启动切碎电机用70%乙醇制成湿颗粒；2.干燥将上述湿颗粒摊放于盘中，置烘箱中干燥，干燥温度为80°C，时间为2小 时；3.整粒干燥后，通过摇摆式颗粒一号筛(12-14目)，使大颗粒磨碎，再通过四号 筛(60目)，除去细小颗粒和细粉。4.包装将上述颗粒密封包装和干燥贮藏，即得复方阿苯达唑颗粒剂。实施例3 本实施例复方阿苯达唑颗粒剂是按以下的配方组成，配方中的重量单位是g，可制 成5000g颗粒剂；制备方法如下1.制粒称取1600g的阿苯达唑、3200g双羟萘酸噻嘧啶，加入糊精800g、淀粉 400g、酒石酸200g、甜密素200g过70目筛，置于高速混合制粒机(转速为20r/min)中，搅 拌25分钟，充分混合分散均勻，启动切碎电机用30%乙醇制成湿颗粒；2.干燥将上述湿颗粒摊放于盘中，置烘箱中干燥，干燥温度为60°C，时间为3小时；3.整粒干燥后，通过摇摆式颗粒一号筛(12-14目)，使大颗粒磨碎，再通过四号 筛(60目)，除去细小颗粒和细粉。4.包装将上述颗粒密封包装和干燥贮藏，即得复方阿苯达唑颗粒剂。验证实验
一.小鼠急性毒性试验(1)将上述实施例1、实施例2、实施例3所制复方阿苯达唑颗粒剂，分别命名为样 品一、样品二、样品三。将样品一、样品二、样品三分别制成混悬液，分别给小鼠灌胃。测定 其小鼠LD5tl剂量(以阿苯达唑计)分别为262mg/kg、275mg/kg、259mg/kg，分别相当于成人 剂量的105倍、110倍、103倍。上述动物解剖后，其肝、肠、心、肾、脾等主要脏器均未发现明 显异常。急性毒性试验结果，以阿苯达唑、双羟萘酸噻嘧啶为有效成分的复方阿苯达唑颗粒 剂用药非常安全，对心、肝、肾主要脏器均无明显毒副作用。二、复方阿苯达唑颗粒剂体外溶出度测定实验实验样品(1)取上述实施例1、实施例2、实施例3所制复方阿苯达唑颗粒剂样 品，分别为样品一、样品二、样品三。(2)复方阿苯达唑片，市购，由成都亨达药业有限公司生产。实验方法以超声脱气处理的0. Imol · L—1的盐酸900ml为释放介质，恒温 37士0. 5°C，转速IOOr .mirT1,分别取复方阿苯达唑颗粒剂样品一、样品二、样品三各500mg， 和复方阿苯达唑片2片置转篮内(η = 6)，从转篮进入介质开始计时，分别于10、20、30、40、 50、60、90、150、210、270、360、420、48011^11，定时取样 5ml，用 0 · 8μπι 的微孔滤膜过滤，同时 补加同温介质5ml，用紫外分光光度法在295nm处测吸光度，求不同时间的累积溶出百分 率。绝对累计溶出百分率=Ai X 900/(444X W0) (444为阿苯达唑的吸收系数E1% lem，WO为 片剂含药量)。实验结果上述实施例所制复方阿苯达唑颗粒剂样品一、样品二、样品三药物溶出 速率非常快，如图1所示，在480min时，绝对累积溶出百分率均能达到86-92%，要明显高于 市售复方阿苯达唑普通片剂；市售复方阿苯达唑普通片剂480min时绝对累积溶出百分率 仅有20%，是颗粒剂的1/4(见图1 复主阿苯达唑颗粒剂体外溶出曲线)。由此可见，将复 方阿苯达唑制备为颗粒剂，能显著改善药物分散状态，缩短药物溶出时间，促进药物吸收， 提高生物利用度；且通过添加不同口味的矫味剂，能改善药物的口感和气味，更能满足临床 和患者的需求。这也充分表明本发明内容是完全可行的。三.复方阿苯达唑颗粒剂对感染鼠细粒棘球蚴的作用研究实验样品阿苯达唑与双羟萘酸噻嘧啶按下表比例混合，制成相同浓度的复方阿 苯达唑混悬液，并依次命名为复方阿苯达唑样品A、B、C、D、E、F、G、H、I，以备用。表1复方阿苯达唑样品组分配比表序号样品名称组分配比阿苯达唑双羟萘酸噻嘧啶1样品AIOOmg1500mg2样品BIOOmgIOOOmg3样品CIOOmg700mg4样品DIOOmg600mg5样品E150mg500mg6样品F200mg400mg
7样品G200mg300mg8样品H300mg300mg9样品I400mg300mg 实验方法240只NIH小鼠于接种细粒棘球蚴后5个月，随机分为10组，设为对照 组、复方阿苯达唑样品A组(简称样品A组)、样品B组、样品C组、样品D组、样品E组、样 品F组、样品G组、样品H组、样品I组，分别用生理盐水10ml/kg/d、复方阿苯达唑样品A、 样品B、样品C、样品D、样品E、样品F、样品G、样品H、样品I，剂量为10ml/kg/d，灌胃连续 14天，并于给药3、7和14天后次日，停药后14、30和90天剖杀动物，每次4只鼠，收集细粒 棘球蚴囊，用10%中性福尔马林固定，作常规石蜡连续切片，经HE染色后置光学显微镜下 观察，在每组的切片中任意选择不同部位的断面50 60个，根据病变的性质，分别求出其 百分率。实验结果复方阿苯达唑样品A-I均能导致小鼠细粒棘球蚴生发层的变性及坏 死。(1)治疗3天后，样品A-I组小鼠体内细粒棘球坳生发层均出现表面粗糙、间质疏 松、空泡样变及生发细胞结构模糊等现象，出现率见表2 给药3天后细粒棘球蚴生发层变 性坏死情况。由表2可看出，样品D、E、F组细粒棘球蚴生发层表面粗糙率、间质疏松率、空 泡疏松率、细胞结构模糊率都明显高于样品A、B、C、G、H、I组；与复方阿苯达唑样品A组比 较，样品D、E、F组细粒棘球蚴生发层表面粗糙率有统计学差异(P < 0. 05)，间质疏松率、空 泡疏松率、细胞结构模糊率有极显著统计学差异(P <0.01)。结果表明，样品D、E、F对鼠 细粒棘球蚴的杀虫效果要明显优于样品A、B、C、G、H、I。表2给药3天后细粒棘球蚴生发层变性坏死情况
7 注与样品 A 比较，*P < 0. 05 ；< 0. 01(2)连续7天后，除上述损害加重及发生率有所升高外，各组还有生发细胞核伊红 深染及生发细胞坏死崩解的变化，其出现率见表3 给药7天后细粒棘球蚴生发细胞核深染 及生发细胞坏死崩解情况。由表3可看出，样品D、E、F组细粒棘球蚴生发细胞核伊红深染 率、细胞坏死崩解率都明显高于样品A、B、C、G、H、I组；与复方阿苯达唑样品A组比较，样品 B、H组细粒棘球蚴生发细胞核伊红深染率有统计学差异(P < 0. 05)，样品H细胞坏死崩率 有统计学差异(P < 0. 05)；样品D、E、F组细粒棘球蚴生发细胞核伊红深染率、细胞坏死崩 解率有极显著统计学差异(P < 0. 01)。结果再次验证了样品D、E、F对鼠细粒棘球蚴的杀 虫效果要明显优于样品A、B、C、G、H、I。表3给药7天后细粒棘球蚴生发细胞核深染及生发细胞坏死崩解情况 注与样品A 比较，*P < 0. 05 ；**P < 0. 01(3)给药14天后，细粒棘球蚴发生细胞核深染及生发细胞坏死崩解出现率则进一 步增加，结果表4 给药14天后细粒棘球蚴生发细胞核深染及生发细胞坏死崩解情况。表4给药14天后细粒棘球蚴生发细胞核深染及生发细胞坏死崩解情况 注与样品A 比较，*P < 0. 05 ；< 0. 01(4)停药后，除坏死组织脱落，仅残留生发层的基底膜外，样品A-I组小鼠细粒棘 球蚴变性的组织均逐渐出现不同程度的恢复，在14天至3个月之间，生发层的变性、坏死恢 复情况见表5 停药14天及90天后细粒棘球坳生发层恢复情况。由表5可看出，样品D、E、F组停药14天及90天后细粒棘球蚴生发层变性率、生发层坏死率都明显高于样品A、B、C、 G、H、I组；与复方阿苯达唑样品A组比较，样品D、E、F组停药14天及90天后细粒棘球蚴 生发层变性率、生发层坏死率有极显著统计学差异(P <0.01)。结果表明，样品D、E、F组 细粒棘球蚴生发层变性坏死严重，恢复率非常低；而样品A、B、C、G、H、I组细粒棘球蚴生发 层变性坏死恢复明显。这充分说明样品D、E、F对细粒棘球蚴的杀虫作用显著，明显优于样 ρπ Aλ B、C、G、H、I0表5停药14天及90天后细粒棘球蚴生发层恢复情况 注与样品A 比较，*Ρ < 0. 05 ；**Ρ < 0. 01本实验结果表明，感染鼠经复方阿苯达唑A-I样品治疗后，其体内细粒棘球蚴生 发层均出现不同程度的变性和坏死，其中以样品D、E、F的作用最为显著；而且停药后14天、 90天样品D、E、F组细粒棘蚴生发层变性坏死恢复极低(P <0.01)。这表明当阿苯达唑与 双羟萘酸噻嘧啶的比例在1/6 1/2时其驱虫作用最强，即以阿苯达唑100 200mg、双羟 萘酸噻嘧啶400 600mg配比时驱虫作用比其他比例更强，尤其是在彻底杀虫能力方面，具 有统计学差异(P > 0. 05)。综上所述，本发明内容即阿苯达唑100 200mg、双羟萘酸噻嘧 啶400 600mg为主药的复方阿苯达唑颗粒剂能显著提高药物杀虫药力，提高临床疗效。四.对寄生虫驱除效果的实验比较本复方阿苯达唑颗粒剂实施例样品一、样品二、样品三驱除大鼠巴西日本圆线虫 (巴西圆线虫)效果分别均达100%，明显高于相同剂量的复方阿苯达唑普通片的98% (P
10<0. 05)。说明本复方阿苯达唑颗粒剂各实施例驱除巴西圆线虫效果优于复方阿苯达唑片。本复方阿苯达唑颗粒剂实施例样品一、二、三治疗钩虫阴转率为复方阿苯达唑片 的1. 34、1. 38、1. 41倍，与复方阿苯达唑片比较具有显著性差异(P < 0. 05)。说明本复方阿 苯达唑颗粒剂各实施例驱除钩虫效果优于复方阿苯达唑片。本复方阿苯达唑颗粒剂实施例样品一、二、三治疗蛔虫阴转率为复方阿苯达唑片 的1. 22、1. 29、1. 19倍，与复方阿苯达唑片比较具有显著性差异(P < 0. 05)。说明本复方阿 苯达唑颗粒剂各实施例驱除蛔虫效果优于复方阿苯达唑片。本复方阿苯达唑颗粒剂实施例样品一、二、三治疗鞭虫阴转率为复方阿苯达唑片 的1. 36、1. 42、1. 39倍，与复方阿苯达唑片比较具有显著性差异(P < 0. 05)。说明本复方阿 苯达唑颗粒剂各实施例驱除鞭虫效果优于复方阿苯达唑片。本复方阿苯达唑颗粒剂实施例样品一、二、三治疗蛲虫阴转率为复方阿苯达唑片 的1.37、1.44、1.43倍，与复方阿苯达唑片比较具有显著性差异(P < 0. 05)。说明本复方阿 苯达唑颗粒剂各实施例驱除蛲虫效果优于复方阿苯达唑片。如上所述，便可较好的实现本发明。
1权利要求
一种包含阿苯达唑的新剂型，其特征在于，主要以阿苯达唑、双羟萘酸噻嘧啶的混合物为药用成份，并在药用成份中加入赋形剂、矫味剂制成颗粒剂，所述药用成份、赋形剂、矫味剂按重量份计分别为药用成份500 800份，赋形剂40 120份，矫味剂50 100份。
2.根据权利要求1所述的包含阿苯达唑的新剂型，其特征在于，所述药用成份中按重 量份计阿苯达唑为100-200份、双羟萘酸噻嘧啶为400-600份。
3.根据权利要求1或2所述的包含阿苯达唑的新剂型，其特征在于，所述赋形剂为乳 糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、糊精、倍他环糊精、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀 粉中的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的包含阿苯达唑的新剂型，其特征在于，所述粘合剂为枸橼 酸、酒石酸、甜蜜素、阿斯帕坦、甜菊素、木糖醇、山梨醇、薄荷脑、香兰素、香精中的一种或上 述多种以任意比例构成的混合物。
5.一种上述包含阿苯达唑的新剂型的制备方法，其特征在于，包含下述步骤(1)制粒称取处方量的阿苯达唑、双羟萘酸噻嘧啶，加入处方量的赋形剂、矫味剂过 50-100目筛，置于转速为15-20r/min高速混合制粒机中，搅拌25-30分钟，充分混合分散均 勻，启动切碎电机用30-80%乙醇制成湿颗粒；(2)干燥将上述湿颗粒摊放于盘中，置烘箱中干燥，干燥温度为60°C-80°C，时间为 2-3小时；(3)整粒干燥后，通过12-14目筛，使大颗粒磨碎，再通过60目筛，除去细小颗粒和细粉；(4)包装将上述颗粒密封包装和干燥贮藏，即得复方阿苯达唑颗粒剂。
6.权利要求5所制备的复方阿苯达唑颗粒剂在制备预防和/或治疗巴西圆线虫、蛲虫、 细粒棘球虫及虫卵、鼠细粒棘球蚴寄生虫病的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种包含阿苯达唑的新剂型及其应用和制备方法。该新剂型主要以阿苯达唑、双羟萘酸噻嘧啶的混合物为药用成份，并在药用成份中加入赋形剂、矫味剂制成颗粒剂，所述药用成份、赋形剂、矫味剂按重量份计分别为药用成份500-800份，赋形剂40-120份，矫味剂50-100份。本发明的颗粒剂具有药物分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速；吸收快、生物利用度高，服用方便等优点，可根据儿童喜好调整药物口感，如苹果味、柠檬味等，尤其适合儿童、特殊病情患者及吞服困难的患者。而儿童是寄生虫病易感人群，但对药物依从性较差；为提高儿童对药物顺应性，改善药物口感，和服用方式，设计为颗粒剂是非常有必要的。本发明也使复方阿苯达唑颗粒剂的口服剂型多样化，同时为临床医师及患者用药提供了更多的选择。
文档编号A61K9/16GK101919856SQ20101016307
公开日2010年12月22日 申请日期2010年5月5日 优先权日2010年5月5日
发明者唐楷 申请人:四川宝盛康药业有限公司