专利名称：一种制备几乎无苦味利福昔明干混悬剂的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备几乎无苦味利福昔明干混悬剂的方法，属于药物制剂的技术 领域。
背景技术：
利福昔明是广谱肠道抗生素。它是利福霉素SV的半合成衍生物。由意大利Alfa Wassermann研制开发。利福昔明和其他利福霉素类抗生素一样，通过与细菌DNA-依赖RNA 聚合酶的β-亚单位不可逆的结合而抑制细菌RNA的合成，最终抑制细菌蛋白质的合成。由 于其与酶的结合是不可逆的，所以其活性为对敏感菌的杀菌活性。对利福昔明抗菌活性的 研究显示，本品与利福霉素具有同样广泛的抗菌谱，对多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌， 包括需氧菌和厌氧菌的感染具有杀菌作用。与其它全身吸收的抗感染药物不同，利福昔明口服后不被肠道吸收，从而减少了 抗生素耐药性的产生以及药物之间相互作用等其他全身性反应。故本品可作为特异性的肠 道疾病治疗药。利福昔明在临床上用于急慢性肠道感染、腹泻、小肠结肠炎等，并作为高血 氨的辅助治疗药以及手术前后的肠道预防用药，是安全、有效的药物。利福昔明几乎不溶于水，干混悬剂是利福昔明优选的口服剂型，适合于儿童及老 人服用。利福昔明是一种味道很苦的药物，通过一般方法，诸如将药物与填充剂，调味剂等 混合或将药物与填充剂，调味剂混合后制粒等方法制备的利福昔明干混悬剂，冲水后服用， 味道很苦，儿童无法接受而拒绝服用。为此，将利福昔明开发成干混悬剂，解决其服用时的 苦味问题是首先要解决的问题。故在本领域中对于制备具有良好口感的利福昔明干混悬剂 存在需求。本发明通过试验探索，意外得到了一种制备几乎无苦味的利福昔明干混悬剂的方 法，另外重要的一点是该方法工艺简单，成本低，易于生产放大。
发明内容
利福昔明干混悬剂由于利福昔明强烈的苦味，通过干混悬剂一般制备方法很难获 得口感良好，基本无苦味的制剂。本发明人通过各种方法试图掩盖利福昔明的苦味。通过 加入高分子量的阻滞剂，如羟丙甲纤维素，羧甲基纤维素钠，聚维酮、甲基纤维素、黄原胶、 阿拉伯胶、海藻酸钠、卡波姆等，目的为了阻止或延缓冲水后，少量溶解的利福昔明向味蕾 扩散，另外高分子粘合剂有包裹药物及在味蕾形成保护膜作用，而达到降低苦味的目的。通 过该法一定程度上缓解了利福昔明干混悬剂的苦味，但效果有限，服用后仍能感觉到较明 显苦味。研究人员通过将利福昔明与胃溶型树脂混合，溶解包裹，目的是将有苦味的利福 昔明原料预先包裹，消除服用时的苦味，由于是胃溶型树脂，在胃部酸性PH值溶解释放利 福昔明，而在服用时的口腔中近中性的PH值环境中不会溶解，而达到掩盖利福昔明苦味的目的。该法如果包裹完全，可以达到完全掩盖苦味的目的。但试验表明，该法所需有机溶剂量较大，才能实现较好包裹效果。另外，该工艺在放大生产操作中，工艺较复杂，不易产业 化。研究人员通过在干混悬剂处方中加入较大量的甜味剂和香精，诸如将利福昔明和 甜味剂充分混合，并与其它辅料混合制备干混悬剂或通过制粒制备干混悬剂，该方法简单 易操作，但口感不理想，存在较明显的苦味和甜味共存的现象。此外，粉末包衣法，如果包衣效果好，可以完全掩盖苦味，但该法目前在大生产中 还存在一定的技术困难，生产成本较高。本发明的方法是研究人员试验过程中意外发现的，研究人员发现当用适量浓度的 乙醇溶液预先洗涤利福昔明原料，干燥后，苦味大大降低，再与其它调味剂，如蔗糖、阿司帕 坦等混合制备的利福昔明干混悬剂基本无苦味，口感良好。所述乙醇溶液的浓度优选为 20 35 %，更优选为25 % 30 %，最优选为28 %。干燥温度不超过60 V。本发明人通过对上述洗涤后的利福昔明的结构进行了研究，结果表明，与洗涤前 味苦的利福昔明比较，结构未发生改变。表明药物治疗的物质基础未发生变化。本发明人还对上述洗涤后的利福昔明的晶型进行了研究，结果表明，与洗涤前味 苦的利福昔明比较，晶型发生了变化，苦味基本消失的原因可能与其晶型改变有关。晶型的 改变可能会影响药物的溶解性，从而影响药物的体外溶出度。鉴于此，研究人员对洗涤前味 苦及洗涤后几乎无苦味的两种利福昔明干混悬剂的质量进行了对比研究，包括与药物治疗 效果及不良反应有关的两项重要指标溶出度和有关物质。研究结果表明溶出度及有关物质 均无明显差异。此外，本发明人还通过使用其他介质，例如乙酸乙酯，丙酮，甲醇等按上述相同方 法洗涤味苦的利福昔明，但效果不明显。本发明至少提供了以下实施方式1、一种制备几乎无苦味利福昔明干混悬剂的方法，将利福昔明通过20 35% (V/ V)乙醇水溶液，洗涤。2、实施方式1的方法，洗涤后，在不高于60°C条件下干燥。5、实施方式2的方法，进一步包括将干燥后的利福昔明筛至一定粒度，与填充剂 蔗糖，助悬剂羟丙基甲基纤维素，调味剂阿司帕坦和香精混合，制备利福昔明干混悬剂。
具体实施例方式实施例下面通过实施例进一步说明本发明，便于更好理解本发明。然而，本发明的范围不 局限于这些实施例。除非特别说明，所有试剂均可商购获得。制备利福昔明干混悬剂，对其口感，多名人员进行品尝，评分等级如下A，口感好， 基本无苦味；B，口感一般，有一定苦味；C，口感不好，味苦。实施例1 将利福昔明用28%乙醇溶液洗涤，搅拌3分钟后过滤，40°C条件下干燥，粉碎过40 目筛，与蔗糖、羟丙甲纤维素、阿司帕坦、香精混合即得。评分等级A。实施例2
将利福昔明用15%乙醇溶液洗涤，搅拌3分钟后过滤，40°C条件下干燥，粉碎过40 目筛，与蔗糖、羟丙甲纤维素、阿司帕坦、香精混合即得。评分等级B。 实施例3 将利福昔明用40%乙醇溶液洗涤，搅拌3分钟后过滤，40°C条件下干燥，粉碎过40 目筛，与蔗糖、羟丙甲纤维素、阿司帕坦、香精混合即得。评分等级B。实施例4 将利福昔明粉碎过40目筛，与蔗糖、羟丙甲纤维素、阿司帕坦、香精混合即得。评 分等级C。实施例5 将利福昔明用28%乙酸乙酯溶液洗涤，搅拌3分钟后过滤，40°C条件下干燥，粉碎 过40目筛，与蔗糖、羟丙甲纤维素、阿司帕坦、香精混合即得。评分等级C。实施例6 将利福昔明用28%丙酮溶液洗涤，搅拌3分钟后过滤，40°C条件下干燥，粉碎过40 目筛，与蔗糖、羟丙甲纤维素、阿司帕坦、香精混合即得。评分等级C。实施例7 将实施例1和实施例4制备的利福昔明干混悬剂分别进行溶出度试验，考察两者 溶出度的差异。溶出度条件为中国药典2010版药典，浆法，50rpm，溶出介质水500ml，温 度37°C。考察结果如下 溶出度结果无明显差异。从以上结果可以看出，本发明的利福昔明干混悬剂，口感好，基本无苦味，溶出度 较好，完成了本发明目的。正如对于本领域的技术人员显而易见的，可以做出本发明的许多修改和变化而不 背离其精神和范围。本文中所描述的具体实施方案仅以例子的方式给出，并且仅以所附权 利要求连同这些权利要求被授予的等效物的整个范围限制本发明。
权利要求
一种制备几乎无苦味利福昔明干混悬剂的方法，其特征在于将利福昔明通过20～35％(V/V)乙醇水溶液，洗涤。
2.权利要求1的方法，其特征在于将利福昔明通过25% 30%(V/V)乙醇水溶液，洗涤。
3.权利要求2的方法，其特征在于将利福昔明通过28%(V/V)乙醇水溶液洗涤。
4.权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述洗涤后，在不高于60°C条件下干燥。
5.权利要求4的方法，进一步包括将干燥后的利福昔明筛至一定粒度，与填充剂蔗糖， 助悬剂羟丙基甲基纤维素，调味剂阿司帕坦和香精混合，制备利福昔明干混悬剂。
6.权利要求4的制备方法，其中优选在不高于40°C的条件下干燥。
全文摘要
本发明提供了一种制备几乎无苦味利福昔明干混悬剂的方法，所述方法为将利福昔明通过20～35％乙醇溶液，之后在不高于60℃条件下干燥，干燥后筛至一定粒度，再与填充剂乳糖，助悬剂羟丙基甲基纤维素，调味剂阿司帕坦和香精混合，制备利福昔明干混悬剂。
文档编号A61K47/38GK101836959SQ201010177930
公开日2010年9月22日 申请日期2010年5月20日 优先权日2010年5月20日
发明者刘长涛, 王凤英, 王建村, 王英新, 黄珊珊 申请人:山东达因海洋生物制药股份有限公司