专利名称：T-细胞介导的疾病的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用某些二酮哌嗪类来治疗T-细胞介导的疾病和抑制T-细胞的激 活。本发明也涉及包含某些二酮哌嗪类的药物组合物并且涉及合成二酮哌嗪类的方法。本 发明还涉及制备蛋白和肽的改良药物组合物的方法以增加或减少组合物中二酮哌嗪类的 含量，并且涉及所得的改良药物组合物。
背景技术：
T-细胞介导的疾病代表了大量的免疫系统疾病。具体地，T-细胞被认为是引发和 保持自身免疫性疾病的细胞。自身免疫性疾病为只在美国就折磨着数百万人的一组80种 严重的慢性疾病。自身免疫性疾病的特征在于免疫系统与内源性(自身)抗原的反应性。 这些对自身抗原的免疫应答被自我_反应的T-细胞的持续或再发激活所维持，并且直接地 或间接地，该自我-反应的T-细胞对自身免疫性疾病中所见的特征组织损伤和破坏负责。 尽管已提出了自身免疫性疾病和其他T-细胞介导的疾病的很多种疗法，仍然存在对于其 他疗法的需要。发明概述1)本发明提供治疗T-细胞介导的疾病的方法。该方法包括对需要其的动物给予 有效量的具有下式的二酮哌嗪或其生理学上可接受的盐
权利要求
具有下式的二酮哌嗪或其生理学上可接受的盐在制备用于治疗T 细胞介导的疾病的药物中的用途其中R1和R2，可以相同或不同，每个为(a)氨基酸的侧链，其中该氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α 氨基异丁酸、2，4 二氨基丁酸、2，3 二氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、对 氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲状腺素、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉胺或鸟氨酸；或(b)R1为 CH2 CH2 CH2 或 CH2 CH(OH) CH2 并且与邻近环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸，R2为 CH2 CH2 CH2 或 CH2 CH(OH) CH2 并且与邻近环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸，或者R1和R2各自独立地为 CH2 CH2 CH2 或 CH2 CH(OH) CH2 并且与邻近环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸。FSA00000132028500011.tif
2.权利要求1的用途，其中R1、R2可以相同或不同，每个为氨基酸的侧链，其中该氨基 酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基异丁酸、2，4_ 二氨基丁酸、2，3-二氨基丁 酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精 氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、对-氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲状腺素、半胱氨 酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉胺或鸟氨酸。
3.权利要求1的用途，其中R1、R2可以相同或不同，每个为氨基酸的侧链，其中该氨基 酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基异丁酸、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丁 酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精 氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、对_氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲状腺素、或鸟氨 酸。
4.权利要求1的用途，其中R1、! 2可以相同或不同，每个为氨基酸的侧链，其中该氨基酸 为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α -氨基异丁酸、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丁酸、 亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸、精氨酸、高精氨 酸、瓜氨酸、对_氨基苯丙氨酸、酪氨酸、甲状腺素、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉 胺或鸟氨酸。
5.权利要求1的用途，其中R1、! 2可以相同或不同，每个为氨基酸的侧链，其中该氨基酸 为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α -氨基异丁酸、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丁酸、 亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸、精氨酸、高精氨 酸、瓜氨酸、对_氨基苯丙氨酸、酪氨酸、甲状腺素或鸟氨酸。
6.权利要求1的用途，其中R1、! 2可以相同或不同，每个为氨基酸的侧链，其中该氨基酸 为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α -氨基异丁酸、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸、精氨酸、高精氨 酸、瓜氨酸或鸟氨酸。
7.权利要求1的用途，其中R1和R2中的至少一个为天冬氨酸的侧链或谷氨酸的侧链。
8.权利要求1的用途，其中R1为天冬氨酸的侧链或谷氨酸的侧链，并且R2为丙氨酸的 侧链或酪氨酸的侧链。
9.权利要求1的用途，其中(a)R1和R2，可以相同或不同，每个为氨基酸的侧链，其中该氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、 缬氨酸、正缬氨酸、α “氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、或正亮氨酸；或(b)R1为氨基酸的侧链，其中该氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁 酸、亮氨酸、异亮氨酸、或正亮氨酸，并且R2为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成 脯氨酸。
10.权利要求1的用途，其中R1为氨基酸的侧链，其中该氨基酸为甘氨酸或丙氨酸，并 且R2为亮氨酸的侧链或为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸。
11.权利要求1的用途，其中R1和R2中的至少一个为甲硫氨酸的侧链或精氨酸的侧链。
12.权利要求1 11中任一项的用途，其中所述动物为人。
13.权利要求1 12中任一项的用途，其中所述T-细胞介导的疾病为移植排斥、移植 物抗宿主病、不需要的迟发型超敏反应、T-细胞介导的肺部疾病或自身免疫疾病。
14.权利要求1 12中任一项的用途，其中所述T-细胞介导的疾病为自身免疫疾病。
15.权利要求1 12中任一项的用途，其中所述T-细胞介导的疾病为T-细胞介导的 肺部疾病。
16.权利要求1 12中任一项的用途，其中所述T-细胞介导的疾病为多发性硬化症、 神经炎、多发性肌炎、牛皮癣、白斑病、舍格伦综合症、类风湿性关节炎、1型糖尿病、自身免 疫胰腺炎、炎性肠疾病、克隆病、溃疡性结肠炎、腹部疾病、肾小球肾炎、硬皮病、结节病、自 身免疫性甲状腺病、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、重症肌无力、艾迪生病、自身免疫眼色素视 网膜炎、寻常性天疱疮、原发性胆汁性肝硬变、恶性贫血、或全身性红斑狼疮。
17.权利要求1 12中任一项的用途，其中所述T-细胞介导的疾病为多发性硬化症。
18.权利要求1 12中任一项的用途，其中所述T-细胞介导的疾病为全身性红斑狼疮。
19.权利要求1 12中任一项的用途，其中所述T-细胞介导的疾病为肺纤维化或特发 性肺纤维化。
20.具有下式的二酮哌嗪或其生理学上可接受的盐在制备用于抑制T-细胞激活的药 物中的用途
21.权利要求20的用途，其中R1、R2可以相同或不同，每个为氨基酸的侧链，其中该氨 基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基异丁酸、2，4_ 二氨基丁酸、2，3-二氨基 丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、 精氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、对_氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲状腺素或鸟氨 酸。
22.权利要求20的用途，其中R1、! 2可以相同或不同，每个为氨基酸的侧链，其中该氨基 酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基异丁酸、2，4_ 二氨基丁酸、2，3-二氨基丁 酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸、精氨酸、高 精氨酸、瓜氨酸、对_氨基苯丙氨酸、酪氨酸、甲状腺素、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、 青霉胺或鸟氨酸。
23.权利要求20的用途，其中R1、R2可以相同或不同，每个为氨基酸的侧链，其中该氨 基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基异丁酸、2，4_ 二氨基丁酸、2，3-二氨基 丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸、精氨酸、 高精氨酸、瓜氨酸、对_氨基苯丙氨酸、酪氨酸、甲状腺素或鸟氨酸。
24.权利要求20的用途，其中R1和R2中的至少一个为天冬氨酸的侧链或谷氨酸的侧链。
25.权利要求20的用途，其中R1为天冬氨酸的侧链或谷氨酸的侧链，并且R2为丙氨酸 的侧链或酪氨酸的侧链。
26.权利要求20的用途，其中(a)R1和R2，可以相同或不同，每个为氨基酸的侧链，其中该氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、 缬氨酸、正缬氨酸、α “氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、或正亮氨酸；或(b)R1为氨基酸的侧链，其中该氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁 酸、亮氨酸、异亮氨酸、或正亮氨酸，并且R2为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成 脯氨酸。
27.权利要求20的用途，其中R1为甘氨酸的侧链或丙氨酸的侧链，并且R2为亮氨酸的 侧链或为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸。
28.权利要求20的用途，其中R1和R2中的至少一个为甲硫氨酸的侧链、或精氨酸的侧链。
29.权利要求20 28中任一项的用途，其中所述动物为人。
30.权利要求20 29中任一项的用途，其中所述药物是用于治疗由活化的T-细胞引 起的、加重的、或牵涉到活化的T-细胞的炎症或炎性疾病。
31.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有下式的二酮哌嗪或其生理学 上可接受的盐作为活性成分
32.权利要求31的组合物，其中R5和R6可以相同或不同，每个为氨基酸的侧链，其中该 氨基酸为丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基异丁酸、亮氨酸、异 亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、 高丝氨酸或苏氨酸。
33.权利要求31的组合物，其中R5和R6可以相同或不同，每个为氨基酸的侧链，其中 该氨基酸为2，4_ 二氨基丁酸、2，3_ 二氨基丁酸、赖氨酸、羟赖氨酸、高精氨酸、瓜氨酸或鸟 氨酸。
34.权利要求31的组合物，其中R5和R6可以相同或不同，每个为氨基酸的侧链，其中 该氨基酸为丝氨酸、高丝氨酸或苏氨酸。
35.权利要求31的组合物，其中R5为氨基酸的侧链，该氨基酸为丙氨酸、缬氨酸、正缬 氨酸、α “氨基异丁酸、亮氨酸、异亮氨酸或正亮氨酸；并且R6为氨基酸的侧链，该氨基酸是丝氨酸、高丝氨酸或苏氨酸。
36.权利要求31的组合物，其中R5和R6可以相同或不同，每个为氨基酸的侧链，其中 该氨基酸为2，4- 二氨基丁酸、2，3- 二氨基丁酸、瓜氨酸或鸟氨酸。
全文摘要
本发明提供使用某些二酮哌嗪类来治疗T-细胞介导的疾病的方法和抑制T-细胞激活的方法。本发明也提供合成二酮哌嗪类的方法和包含某些二酮哌嗪类的药物组合物。本发明还提供通过增加或者减少组合物中二酮哌嗪类的含量来制备蛋白和肽的改良药物组合物的方法和所得的改良药物组合物。
文档编号A61KGK101947306SQ20101019323
公开日2011年1月19日 申请日期2004年5月14日 优先权日2003年5月15日
发明者戴维·巴-奥尔, 拉斐尔·巴-奥尔, 理查德·希蒙科维茨 申请人:Dmi生物科学公司